115-第115章 非类固醇杭炎药
非类固醇抗炎药(nonsteroidal anti-inflam-matory drugs, NSAID)是指一大类不同化学结构的具有抗炎、镇痛、解热等功能的非类固醇药物，其主要的作用机制是抑制炎症部位的环氧酶活性，减少炎性因子前列腺素的合成，从而减轻或控制炎症反应 引起 的症状 和体征。NSAID在临床上应用十分广泛，处方量很大，而且又可在药房中作为非处方药出售，全世界的销售金额每年超过60亿美元，在我国的销售及使用亦非常普遍。由于众多人群的长期服用，必然要关注药物的安全性及长期使用的疗效。NSAID对其靶器官、靶部位呈现治疗作用的同时，也干预了体内正常的酶，表现为不良反应;亦可能影响其他药物代谢的酶系，而发生药物相互作用。因此使用该类药物时，应注意到NSAID对体内活性大分子作用的选择性及是否干预其他药物的代谢，使临床用药更加合理，最大程度发挥药物的疗效，同时最大限度地减少药物的不良反应及毒副作用。虽然NSAID可用于各种病因引起的肌肉、关节疼痛，发热及关节炎的抗炎治疗，但不能消除致炎的根本原因，因此不能控制疾病的活动及进展，不能改变疾病的基本过程，是为缓解症状的对症治疗。尽管如此，在风湿性疾病的全面治疗中，NSAID仍占有相当重要的地位。目录：
第一节 NSAID的发展史 （2楼）
第二节 NSAID的化学结构及药理学（3楼）
第三节 NSAID的作用机制（4楼）
第四节 NSAID的临床应用（5楼）
第五节 NSAID的选择及使用原则（6楼）
115-1-第一节 NSAID的发展史
古代希腊、罗马的医生已开始用柳树的枝、皮浸出液治疗炎症、疼痛、痛风等病症。18世纪开始从柳树皮中提取水杨酸，后来化学合成了水杨酸及其衍生物。作为风湿病治疗学的重大事件，1899年德国拜尔药厂合成了乙酞水杨酸(阿司匹林，aspirin)，以其有效的解热、镇痛作用成为NSAID的原型和20世纪50年代以前治疗风湿性疾病的主要药物，并沿用至今，但其胃肠道毒性反应十分突出。1949年出现的毗哇酮类药物保泰松(phenylbutazone)，作为有效的抗炎、解热药物普遍应用了20余年，后因其骨髓抑制、肝肾损害及体液储留等严重毒副作用逐渐被弃用或慎用。1964年上市的叫噪乙酸类药物oM 美辛(消炎痛，indomethacin )具有更强大的抗炎、止痛和退热作用，一度广泛用于临床，至今仍不失为治疗强直性脊柱炎及其他血清阴性脊柱关节病的首选药物及解热药。但它的胃肠道、神经系统及肝肾不良反应限制了其应用。由于上述“老药”在发挥显著的抗炎、止痛、解热等疗效的同时，存在着突出的不良反应，后来诸多医药学家、化学家及药品生产企业为研制更安全、更有效的NSAID进行着长期不懈的努力。近30年来是NSAID发展最快的年代，新型药物不断开发上市，品种不下数十种。新药的进步主要表现在两个方面:一是对药品的化学结构进行改造和创新，相继推出不同化学结构、不同半衰期的NSAID，如丙酸类药物布洛芬、蔡普生，昔康类药物如毗罗昔康(炎痛喜康)、美洛昔康，苯乙酸类药物如双氯芬酸，蔡基烷酮类药物如蔡丁美酮，磺酞苯胺类药物如尼美舒利等。爱康之家特别是20世纪 90年代，两种环氧酶同工酶的发现，更促进了NSAID的新进展，昔布类药物如塞来昔布、罗非昔布等相继问世。NSAID研究上的另一进步是在制药工艺上加以改进，多种新剂型层出不穷，如栓剂、外用剂型、前体药物、肠衣片、肠溶剂型、缓释剂型、复合剂型、注射剂型等，均减少了NSAID对胃肠道的直接刺激所致的不良反应，增加了患者的耐受性和依从性。但是迄今为止，所有的NSAID无一例外均可能出现胃肠道等毒副作用，而相比“老药”，不良反应的发生率及严重程度已有明显下降，药物的安全性得到相对提高。
115-2-第二节 NSAID的化学结构及药理学
一、化学结构及分类NSAID包括不同化学结构的多种类型的药物，共同具有抗炎、镇痛及解热的活性。大多数NSAID的化学结构中含有有机酸，一些常见的NSAID的化学结构见图115一1。
NSAID药物种类繁多，常用药品可按化学结构分类如下(图115一2).
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(1)水杨酸类:阿司匹林(aspirin)、二氟尼柳(dif lunisal )、水杨酸钠(sodium salicylate)。
(2)丙酸类:布洛芬(ibuprofen) ,蔡普生(naproxen)、芬布芬(fenbufen) ,酮洛芬(keto-profen )、洛索洛芬 (loxoprofen ) ,嗯 丙 嚓(oxaprozin)。
(3)苯乙酸类:双氯芬酸(diclofenac )、醋氯芬酸(aceclof enac )。
(4)p引噪乙酸类:。引噪美辛(indometacin) ,舒林酸(sulindac)、阿西美辛(acemetacin )、依托度酸(etodolac)。
(5)毗咯乙酸类:托美丁(tolmetin)。
(6)毗哇酮类:保泰松(phenylbutazone),经基保泰松(oxyphenbutazone)。
(7)昔康类:毗罗昔康(piroxicam )、美洛昔康(meloxicam)、伊索昔康(isoxicam) ,氯诺昔康(lornoxicam)。
(8)昔布类:塞来昔布(celecoxib) ,罗非昔布(rof ecoxib )。
(9)其他:尼美舒利(nimesulide) ,蔡丁美酮(nabumetone )。
二、药代动力学
药代动力学即药物在体内原形转运及代谢变化的过程，基本的过程是吸收、分布、代谢和排泄，不仅与细胞膜的结构、局部的血流量、与血浆蛋白的结合程度、体液的酸碱程度、在体内代谢的场所等机体本身的情况有关，还与给药的方式、药物的理化性质等因素有关。NSAID给药后，患者的治疗反应往往有较大的差异，可能与不同的化学结构、血浆清除半衰期(t1/2)及对COX-2 /COX-1抑制作用不同有关。有些NSAID有光学对映体，如丙酸类的布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬均有有活性的(S)对映体及无活性的(R)对映体。大多数NSAID是有机酸，酸解离常数(pKa)小，有利于在炎性组织中pH值低的环境中达到高浓度。还有一些非有机酸的NSAID亦有明显的抗炎作用。
大多数NSAID的药物口服吸收良好，胃内食物并不明显影响生物利用度。药物在肝内代谢经历一相的氧化(还原)代谢及二相的葡萄糖醛酸结合代谢。在细胞色素的大家族中大多数NSAID主要由CYP3A及CYP2C所代谢。肝代谢后，代谢物由胆汁排人肠道，又经肠肝循环再吸收。对胃肠道的刺激强度与参与肠肝循环的程度相关，同时存在肠肝循环的药物半衰期延长。NSAID与血浆蛋白的结合率都很高，主要与白蛋白结合。经肾排泄是最重要的消除方式，也有部分代谢产物经肠道排泄。
药物按tt二给药，经5一10个t1/后血浆中药物达到稳态浓度。NSAID tt/2长短不一，一般说，pKa小的药物ti//亦短。tl /长的药物有充分时间使药物在血浆与患处的滑膜液中达到平衡。由于滑膜液中蛋白浓度低于血浆蛋白浓度，虽然滑膜液中总药量低于血浆，但药物的稳态浓度在滑膜液中与血浆相等。NSAID在患处停留的时间与血浆tl/呈相关性，但由于关节滑膜液中蛋白含量低，药物消失的时间长于血浆t，二，因此给药间隔时间可长于tl/2。此外，药效持久性尚取决于药物与膜上环氧酶(cyclo-oxygenase, COX)结合的解离速率等诸多因素(表115一1)。
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三、药效学
药效学是指药物对机体的作用，包括治疗作用与不良反应。大多数的NSAID的药物疗效大致相等。从临床应用的不良反应来看，不同的NSAID不良反应的严重程度和出现频率有所不同。目前的新药研制、开发重点就是减少不良反应的发生，增加病人的耐受，使之适合于长期用药。观察药物的药理效应可以用半数有效量(ED50)来表示，如几种NSAID对动物实验大鼠炎症模型的佐剂性关节炎、角叉菜胶致足躁急性炎症、角叉菜胶引起的痛觉过敏及急性胃粘膜损害的毒性作用的比较(表115 -2)。
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酮咯酸(ketorolac)对胃肠道及肾的不良反应明显，使用受到限制。若以毒性指数反映用药安全，oil 美辛、托美丁(tolmetin )及甲氯芬那酸(meclofenamic acid)的毒性大，而水杨酸酷（alsalate )、阿司匹林及布洛芬的毒性小。目前新上市的昔布类药物毒副作用更小，用药的安全性增大。表115一3为几种NSAID的药效与致溃疡性的比较。双氯芬酸及舒林酸引起肝功异常较多见，对肝病患者应慎用。非诺洛芬(fenoprofen)使用较少，是由于其可诱发间质性肾炎，尽管其是偶发的。对肾功能不全的患者使用非乙酞化的水杨酸则较安全。
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115-3-第三节 NSAID的作用机制
非类固醇抗炎药(NSAID)是一组杂类药物，其共同的作用机制是通过抑制环氧酶的活性，阻断花生四烯酸的代谢产物— 前列腺素的产生而发挥其抗炎、镇痛及解热效能的。NSAID是否抑制脂氧酶途径，目前尚无定论。此外，也存在一些与花生四烯酸代谢无关的抗炎机制。一、炎症与炎性介质
炎症是在各种致炎因素作用下，炎症介质形成及释放所引起的组织病理变化。炎症介质有多种，按其产生来源可分为血浆源性炎症介质和组织源性炎症介质，而组织源性炎症介质来源于炎症细胞、肥大细胞和血小板等，包括组胺、前列腺素、溶酶体成分和淋巴因子等，其中前列腺素为最重要的致炎因子。前列腺素在炎症中的作用有:舒张小血管和增高微血管通透性，促成局部红肿;吸引中性粒细胞到达炎症部位;引起致痛作用;出现发热反应。
前列腺素(prostaglandin, PG)是脂溶性分子家族，具有多种强大的生物活性，是能影响各器官系统细胞功能的五碳环脂肪酸。前列腺素的母体化合物前列烷酸，为含有一个环戊烷的20一碳链，由不同数目和部位的双键及轻基决定着各种前列腺素的生理活性，在环戊烷的环上可被多种重要的化学基团取代而形成不同的前列腺素。体内细胞不储存前列腺素，在致炎因素作用下，体内大多数细胞都能合成前列腺素。有三方面的证据说明前列腺素是炎症介质:①炎症病变局部前列腺素浓度很高，炎性渗出液中前列腺素含量增高的时间过程与炎症的发展过程相符;②外给前列腺素，其浓度相当于炎症组织中的浓度，可产生典型的发炎症状，包括发热、红斑、毛细血管通透性增高和血管扩张等，并加剧缓激肤和组胺引起的疼痛和水肿;③NSAID的抗炎作用与它们抑制花生四烯酸代谢的能力密切相关。其中与炎症关系密切的为前列腺素E(PGE)，其次是前列腺素I(PGI)和前列腺素D(PGD)。
在关节炎中另一常见的炎性介质是白三烯，可见于类风湿关节炎的关节液中，在痛风渗出液中具有更高浓度的白三烯。白三烯可增强血管的通透性，对白细胞具有强的趋化作用，使炎症部位水肿，同时还刺激多种细胞因子的生成或加强其作用。
二、花生四烯酸的代谢
虽然早在1933年在精液中已发现前列腺素，但直到1964年才确定花生四烯酸的化学结构。花生四烯酸(arachidonic acid, AA)是一个含有20个碳原子的不饱和脂肪酸，绝大多数结合在细胞膜的磷脂中，细胞内外游离的花生四烯酸浓度都很低。当细胞膜接受某种刺激(如致炎因素)时，膜上磷脂酶A2和磷脂酶C系统被激活，催化水解磷脂，膜磷脂裂解形成的花生四烯酸被释放。循环内花生四烯酸及其代谢产物多与白蛋白或其他蛋白质疏水性结合，释放出的花生四烯酸经环氧酶和脂氧酶两条途径氧化成前列腺素(PG)、血栓素戊 及白三烯等不同的代谢产物。当环氧酶被抑制时，脂氧酶代谢通路可能增强(图115一3)。
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1.环氧酶的产物
在环氧酶(cyclo-oxygenase, COX)的催化下，花生四烯酸形成前列腺素场(PGG2 )，再经过过氧化反应转化成前列腺素H2 (PGH2 )，同时释放出活性强、不稳定的毒性氧自由基。内过氧化物的半衰期仅 5分钟，可促使血小板聚集等。PGH:在相应专一酶作用下，转化为稳定的 PGE2 , PGF2a、前列环素(prostacyclin,PGI2)及血栓素戊(thromoboxane戊，TXA2),从而产生生理作用及参与炎症反应。TXA在血小板中合成及释放，半衰期仅30秒。有专一抑制剂可抑制TXA 的生成，或阻断它的受体，TXA迅速水解成稳定的血栓素场(TXB2) o前列环素在动脉壁中合成，对抗TXA 而扩张血管，抑制血小板聚集(图115一4)。
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2.月旨氧酶的产物
5一脂氧酶(5-lipoxygenase)的分布局限于中J性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞 一巨噬细胞、嗜碱性粒细胞及组织中的肥大细胞等炎性细胞。有Cat+及ATP存在条件下，可被炎性因子激活，使花生四烯酸形成 5-氢过氧花生四烯酸 (5-hydroperoxyeicosatetraenoic acid, 5-HPETE)，再转化为经花生四烯酸及不稳定的环氧白三烯与(epoxide leukotriene札，LTA4) o中性粒细胞中5一脂氧酶生成LT扣，后者是中性粒细胞趋化剂，使更多中性粒细胞聚向。并与环氧酶产物TXA2的作用相协同，增加血管内皮细胞的粘附性及中性粒细胞的聚向。在嗜酸性粒细胞中5一脂氧酶生成 LTq，再生成LTD4 o LTD;再形成过敏反应慢反应物质(slowly reacting substance of anaphylaxis, SR-SA)，可使血管平滑肌及非血管平滑肌强烈收缩。
脂氧酶另有12一及15一脂氧酶亚型，生成5-HPETE，使中性粒细胞生成脂氧素A及 B(lipoxin A and B)，抑制天然杀伤T细胞的细胞毒作用等(图115一5)。
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三、环氧酶及同工酶的研究
1.环氧酶及同工酶理论的建立
历史上NSAID长期用于临床治疗，但其作用机制并不明了。在 1971年发现阿司匹林在无细胞的匀浆液中抑制前列腺素(PG)的合成，其主要作用部位是环氧酶(COX),叫噪美辛亦抑制血小板释放PG，从而引起对阿司匹林样药物的广泛研究，并最终认识到NSAID是COX的强阻断剂。1982年英国的John R. Vane因为对COX的系列研究被授予诺贝尔奖。
广泛的研究显示，花生四烯酸由COX催化生成PG，并不显示专一性，而在不同组织中呈现复杂性。NSAID对体内不同组织中PG生成的抑制作用不同，如对乙酞氨基酚(扑热息痛，paracetamol, acetaminophen)只专一性抑制脑内PG生成，此作用与它的退热作用相关。组织专一性的存在，反映在不同组织中PG生成系统并不一致，使药物临床药效亦有差异。种种迹象提示可能存在COX亚型或NSAID作用可由几种机制介导。20世纪90年代初发现环氧酶有两种异构体，即环氧酶-1( cyclooxyge-nase-1, COX-1)和环氧酶-2 (cyclooxygenase-2,COX-2 )。两种同工酶之间最重要的区别是它们的组织表达和调节类型。
COX-1基因的表达为“管家基因(house-keeping gene)"，对炎性因子的诱导性差。COX-2基因的表达具有明显而广泛的诱导性。NF-IL-6白介素6的核因子)的序列可诱导大鼠COX-2, CRE (CAMP反应因子)可诱导人及小鼠的COX-2，在炎症中形成的促炎症细胞因子或促肿瘤因子，均可刺激细胞诱导COX-2的表达上调。这两种同工酶在转录及转录后水平的调控有很大差异，COX-1仅是小幅度调控，而COX-2的调控幅度很大。因此 COX-1称为结构酶(constitutive enzyme)，基本表达在所有组织，用于合成维持机体正常生理过程和生理功能所需的前列腺素;COX-2为诱导酶(in-ducible enzyme)，基础条件下在大多数组织中不能检出，由内毒素、促炎症细胞因子及组织修复的刺激因子等所诱导产生，这种诱导可被糖皮质激素完全阻断。COX-2主要表达在巨噬细胞、纤维母细胞、软骨细胞、上皮细胞和内皮细胞中，主要合成参与炎症反应的前列腺素(图115一6)。现在普遍认为 NSAID通过抑制COX-2,减少了作为炎症介质的前列腺素的合成，发挥临床治疗作用;而其抑制COX-1，减少了维持胃肠和肾等器官生理功能的前列腺素的合成，则出现药物不良反应。大量资料显示，NSAID能达到抑制 COX-2的浓度时，COX-1通常也会受到抑制，这可能就是各种药物的疗效和不良反应往往并存的原因。
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2. NSAID对COX同工酶的选择性
COX两种亚型的发现可以解释各种不同的NSAID对炎症组织及非炎症组织中PG生成的抑制作用的差异。NSAID对COX两种同工酶活性部位的作用基本相似，仅存在细微差别。目前，采用多种方法来测定某 NSAID对COX两种同工酶的抑制能力。例如分别在产生COX-2或COX-1的组织标本中，测定抑制50 %PGE:的某药浓度(( IC5o )，计算二者的比值。I几o COX-2 /IC5o COX-1比值越小，表示对COX-2选择性抑制作用越强，即该药在发挥抗炎疗效的同时副作用越小(表115一4)。然而体外试验与临床应用结果并非完全相符，而且各家所用的测试系统不同，得出的结论亦有所差异 。
按照对COX两种同工酶不同的抑制作用，NSAID可大致分为:
(1) COX-1特异性抑制的药物，如小剂量阿司匹林。
(2) COX非特异性抑制的药物，如叫噪美辛、毗罗昔康、蔡普生、布洛芬、双氯芬酸等。
(3) COX-2选择性抑制的药物，如美洛昔康、蔡丁美酮、尼美舒利、依托度酸等。
(4) COX-2特异性抑制的药物，如罗非昔布、塞来昔布。
3.环氧酶两种同工酶的结构
环氧酶的同工酶具有双重功能的含铁蛋白(haemoproteins )，可催化花生四烯酸，形成PGGZ;将PGG:经过过氧化反应形成PGHZ o这两个反应的催化部位是分开的。若 COX的催化活性丧失，过氧化酶的活性不会受抑制。
两种同工酶的氨基酸序列长度很接近，均为72kD的蛋白质。COX-1为 599(人)-602(小鼠);而COX-2为604(人)-603(小鼠)。对某一种 COX同工酶在种属间的氨基酸序列的同一性达81%-98 ，而两种同工酶之间的同一性序列仅为 59% -62%。主要的差别位于氨基酸序列的两端。COX-1在一N姚 端的17个氨基酸在 COX-2不存在。而 COX-2的一COOH端另有 18个氨基酸插人。
两种同工酶对底物的亲和力(Km)及最大速率(Vmax)相近。COX-1的底物要求严格，活性部位的立体构型刚性明显，只限于花生四烯酸(C20:4)。 而COX-2对底物的要求不严格，活性部位的构型有揉曲性，此催化的底物包含较广，可代谢C18及C20:3的三烯脂肪酸。 COX-1在细胞膜表面由两个折叠的功能区连接而成，在空间上形成一个长的疏水通道，使花生四烯酸可由此进人而与活性部位的膜结构相接触。该部分有几个氨基酸与活性催化部位起关联作用。精氨酸与谷氨酸组成一盐桥，酪氨酸在此疏水通道中部与精氨酸组成一个狭窄的中间部分，通道中有丝氨酸。此处为阿司匹林使COX-1乙酞化的部位。此酶的过氧化反应的催化部位有酪氨酸，可形成过氧化物的酪氨酸基(tyrosyl)。花生四烯酸形成弯曲构型，拨基部与精氨酸的肌基相互作用而连接，分子中的C13在通道的酪氨酸部位。NSAID对COX-1的阻断作用，主要是将花生四烯酸运离酶活性中心(通道)的上部。
COX-1的晶体图像被强抑制剂阿司匹林衍生物阻断的过程，包括3个步骤:第一，COX-1活性部位通道的醋键断裂;第二，阿司匹林先与精氨酸结合，而后再转与丝氨酸形成乙酞化反应;第三，在两个转动结构中存在有乙酞一丝氨酸侧链，使COX-1的构型改变。但是COX-1被阻断的机制可能更为复杂。在oil噪美辛的作用下，未看到COX-1晶形图象的上述改变。COX-1被阻断而失活，可能有多靶点的活性部位与药物作用。
活性部位中的精氨酸很重要，与花生四烯酸生物转化及有梭酸的NSAID抑制作用所必需的活性部位相关。Try355参与COX-1对2-节基丙酸衍生物的主体特异性的酶活性。
近年来对人的COX-2的X一线晶型分析显示，其活性部位的氨基酸序列与COX-1十分相似，对花生四烯酸的催化活性很相近，故而对不同的NSAID对COX-1及COX-2的选择性抑制作用难以提出明确的解释。另一方面，COX-2的构型有更多的扭曲，使具有更大的可塑性，可与多种底物相结合。
阿司匹林对 COX-1及COX-2的不同作用的解释为:阿司匹林对Ser530的乙酞化反应，可完全抑制 COX-1。而对 COX-2只是使Ser516乙酞化反应，使之不能生成PG姚 而产生15-R-HETE。阿司匹林对COX-1产生较小的乙酞化构型，而对COX-2有很明显的构型改变，使生物转化异常，使花生四烯酸形成15-R-HETE。可能在COX-1及COX-2的活性部位中有微小的结构差别，COX-2对构型改变的要求更小些。
4.环氧酶同工酶理论的新进展
COX-1及COX-2的组织分布有差异也有重叠。脑内的分布在人脑内COX-1及COX-2的分布量相仿，而在大鼠及小鼠的脑内主要分布是COX-2。胃内的分布在人胃中两者的分布相仿，而在大鼠及小鼠中以COX-1分布为主。肾内分布COX-2局限于致密斑，提示它参与水、盐、血容量及血压稳定的调控。大鼠肾表面粘液细胞中分布COX-2，在粘液颈细胞(mu-cous neck cells)为COX-1分布。可以认为，COX-1及COX-2在组织中的分布都有生理作用。二者的表达归纳于表115一5.
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在亚细胞结构中，COX-1主要在内质网。COX-2的活性不仅位于内质网，亦表现在核包膜。在核包膜中的活性比内质网中强2倍，这两种COX分布在空间上的差异，提示 COX-2所产生的PG，可能与细胞分化及复制有关。
两种COX所代谢的花生四烯酸来自不同的细胞内贮库。COX-1所介导的代谢通路中的花生四烯酸来自可溶性磷脂膜戊(PLAZ)的降解膜脂质。而COX-2介导另一条较迟发的通路，由胞浆中PLAZ所生成的花生四烯酸及由模拟细胞因子的刺激所产生。很可能有一条跨细胞的PG生物合成通路，涉及可溶性PLA2的循环，作为细胞COX-1的花生四烯酸的生成通路。
应该说明的是，COX-1与COX-2的区别并非绝对的，目前认为在正常基础状态下，COX-1及COX-2均有表达，COX-2的表达亦起着组织结构的作用。COX-2亦在肾、卵巢及羊膜中分布，说明COX-2在这些组织中的表达是生理性的，与炎症无关。这里提示 NSAID在阻断COX-2后亦可能会产生不良反应。而 COX-1亦可由诱导而增强表达，在炎性物质脂多糖的诱导下，单核细胞及巨噬细胞中COX-1的表达亦增强约2一3倍，但远少于COX-2表达增大的幅度(达20倍之多)。另一方面，敲除COX-1的纯合子小鼠生长良好，无胃粘膜病变的发现;呜}噪美辛引起该小鼠模型胃溃疡比野生型小鼠的胃溃疡面积更小，发生频率更少，对PG合成抑制而形成胃粘膜损伤产生质疑。敲除COX-1小鼠，对花生四烯酸引起的耳部炎性肿胀减轻，血小板聚集减弱，而对 phorbol佛波醋，PKC激活剂)的刺激反应无改变。而敲除COX-2基因的小鼠的生存期缩短，虽无胃肠道病变，但表现为肾功能异常，并进行性恶化等，行为等表现与老年鼠相仿。另一方面，对花生四烯酸及phorbol的致炎反应均正常。COX-2在多种器官的发育过程中起重要作用。
综上所述，尽管环氧酶同工酶理论的建立具有重大意义，但COX-1作为结构酶在维持生理作用的同时，也具有诱导酶样的作用，参与、加重炎症反应;而诱导酶COX-2在胃肠道、肾等组织中亦有生理性表达，起着一定的保护作用及病变修复功能。因此，两种同工酶在功能上交叉、重叠、互补，在炎症过程和生理保护方面共同发挥作用，二者的作用机制的差异只是相对的，不可截然分开。此外，NSAID还有与花生四烯酸代谢无关的其他抗炎机制，如减少氧自由基的产生、抑制细胞溶酶体酶的释放、抑制激活的巨噬细胞生成NO等。
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115-4-第四节 NSAID的临床应用
一、适应证1.抗风湿作用
长期以来，NSAID广泛应用于风湿性疾病的对症治疗，如痛风性关节炎、急性风湿热、赖特综合征、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎等多种急、慢性关节炎，以及多种软组织风湿病等，可有效地缓解骨关节及软组织的疼痛、触痛、晨僵、肿胀、积液等炎症表现，但不能根治炎症，不能防止组织损伤、关节的破坏和失能。NSAID对炎性介质介导的扩血管、血管通透性增加、炎性细胞趋化、疼痛的治疗作用，归纳于表115一6。
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NSAID治疗类风湿关节炎可能的相关机制是通过抑制COX活性，直接或间接地抑制炎性介质及炎性细胞。在炎症的微环境 中，NSAID抑制其中的炎症状态，而尽量保持微环境的稳定。NSAID可抑制激活的白细胞、血小板及肥大细胞，从而抑制前列腺素及白三烯的生成，抑制补体衍生的产物。NSAID使氧化磷酸化偶联，以血浆蛋白置换内源性抗炎肤，抑制溶酶体酶的释放，对抗激肤的活性，减少超氧自由基。对NSAID的治疗作用，不能以单个机制来解释。有人估测花生四烯酸所形成的炎症反应只占类风湿关节炎的25%-30%，反映类风湿关节炎的病理机制中有多种炎性介质参与归纳于表115一7。
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2.镇痛作用
前列腺素可产生致痛作用，在皮下注射PGE，局部可产生疼痛。低浓度的PGE主要是增加痛觉感受器对疼痛的敏感性，即降低痛闭;高浓度的PGE可直接刺激痛觉感受器而引起疼痛。NSAID可以抑制前列腺素的合成，故有镇痛作用。临床上NSAID可作为癌性疼痛三阶梯治疗中的第一阶梯治疗药物，也可以用于拔牙、肛门手术等小手术后的镇痛，以及痛经、偏头痛等疼痛的治疗。
引起癌痛的原因有三种:肿瘤所致的疼痛(包括直接由癌症引起的疼痛和与癌症相关的疼痛)、肿瘤治疗所致的疼痛、与肿瘤治疗无关的疼痛。疼痛程度又分为三级，一级即为轻度疼痛，指虽有疼痛但可忍受并能正常生活，睡眠不受干扰。WHO三阶梯镇痛疗法将以阿司匹林为代表的NSAID作为一级镇痛药物，用于治疗癌性疼痛。用法:阿司匹林250 -J I 1000mg I每 4一6小时一次。也 可以换用其他 的NSAID，如叫噪美辛、布洛芬、氯诺昔康等，可以用口服、栓剂或注射剂。在一项为期48周的随访研究中发现，氯诺昔康对转移性骨肿瘤所引起的疼痛，疗效优于蔡普生，均高于安慰剂。
对于急性疼痛 NSAID也有较好的疗效。一般认为，机体在受到伤害性刺激时会产生一些致痛物质，如钾离子、氢离子、组织胺、5-经色胺,P物质、缓激肤和前列腺素等，它们作用于游离的神经末梢，产生神经冲动。沿着有髓鞘的A8纤维和C类纤维分别经新脊丘束传到大脑中央后回的感觉区和经旧脊丘束和旁中央上行系统传到脑的边缘系统、大脑皮质第二感觉区，产生快痛和慢痛。NSAID具有一定的镇痛作用，但对各种创伤性剧痛及内脏绞痛无效。作用部位主要在外周，抑制体内前列腺素的合成，无成瘾性。可用于牙痛、运动性损伤(如:扭伤、挫伤、拉伤)等引起的疼痛，也可用于痛经的治疗中。有一项临床资料显示，在2157例各种骨科常见病中，对于急性肌肉、韧带扭伤，创伤性滑膜炎等软组织损伤所引起的疼痛，服用双氯芬酸缓释剂后症状有不同程度缓解者几乎近100 ，损伤相对轻者，用药后疗效相对较高;在治疗过程中疼痛减轻程度与组织肿胀的减轻程度成平行关系。在一项双盲、随机的对术后牙痛病人的实验中显示，口服罗非昔布50mg平均1.5小时疼痛减轻，布洛芬400mg平均1.2小时牙痛减轻，明显短于安慰剂组(平均4.5小时);在另一项对200例牙痛病人进行的单盲研究中比较了单剂100mg或400mg的塞来昔布和阿司匹林650mg及安慰剂的疗效，从用药45分钟到8小时，所有药物疗效相当，并且都优于安慰剂组。在对原发性痛经的病人，罗非昔布首剂50mg后，给予25mg/d维持量，全部病人均有效，蔡普生同样有效，并且明显优于安慰剂组。
3.退热作用
发热是由于各种原因导致体温调节功能异常，使机体产热过程超过散热过程，并保持产热与散热在高水平上的平衡，以致体温升高。大多数发热是由致热原所致，根据致热原的来源不同可分为传染性及非传染性发热，由各种病原微生物侵人机体引起的发热为传染性发热，由生物病原体以外的各种致热原引起的发热是非传染性发热，包括无菌性炎症、恶性肿瘤、超敏反应等。近年来证明体温调节中枢调定点的上移是通过某些生物活性物质，如前列腺素、单胺、环化腺昔酸等为中介来实现的。在脑内存在的前列腺素有PGE,,PGEZ , PGFi。和PGFZq ,与发热有关的是PGE,和PGEZ，两者具有较强的致热作用。前列腺素的致热作用是使PO/AH体温调节中枢的调定点上移。NSAID通过抑制前列腺素的合成，使体温调定点恢复正常，从而产生退热作用，因此，非类固醇抗炎药可以使过高的体温下降，而对正常体温影响甚微。如阿司匹林0.3- 0.6g，每日3次或必要时服用;叫噪美辛可用于一些不易控制的长期发热及癌性发热。
4.抗血小板聚集作用
血栓素凡(TXA2)在体内能加速血小板的聚集形成血栓，NSAID可抑制环氧酶，使环氧酶催化产生的TXA2减少，从而抑制血小板聚集，防止血栓的形成。临床上使用小剂量的阿司匹林(如阿司匹林80mg，每日1次)，用于有动脉血栓形成危险的心脑血管疾病患者，可减少脑卒中和心肌梗死的发生率及死亡率。
5.抑制恶性肿瘤
早期的流行病学研究显示，长期服用NSAID的患者，患直肠/结肠癌的发病率明显减少，对 12,668例患者观察12.4年，服用阿司匹林的人群中12种癌症的发病率明显下降，如结肠癌，乳癌，肺癌，胃肠癌及食道癌。在动物实验中，舒林酸、美洛昔康等NSAID可抑制肿瘤细胞的生长(表115一8)。
115-8.jpg
研究显示，内皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、纤维母细胞生长因子一2(FGF-2 )、其他细胞因子TNF-a, IL-a, IL-IR及肿瘤促进因子V-SRC, V-Ha-ras, HER-21neu,Wut等与恶性肿瘤的发生有关。机体在对上述物质的反应中，均使COX-2表达增强。用免疫组织化学的方法，在许多肿瘤中可见COX-2亚型专一性抗血清的染色，如肝癌、胆管癌、子宫内膜癌、基底细胞癌、肾癌等。此外，COX-2的表达与紫外线诱发皮肤癌有关;COX-2表达的上调与结肠癌形成呈相关性。COX-2诱导VEGF等，促使肿瘤增生的专一性血管形成，诱导iNOS, IL-6, IL-8等，抑制肿瘤细胞凋亡。COX-2衍生的代谢物经多环节的机制介导，促使肿瘤形成，（爱康之家）如参与、影响恶化前期的瘤体增殖、转化，维持瘤细胞的存活、生长、扩散、转移等。另有研究发现:肿瘤局部的PG浓度特别重要，如乳腺癌的生成对PG十分敏感。PGF-2促使芳化酶(aromatase)的转录，芳化酶(即细胞色素P450家族中CYP19 )与COX-2在所有人类乳癌中共同表达呈显著的线性相关性(p<0.0001)。
以上这些研究提示NSAID，特别是COX-2特异性抑制剂可能具有抑制恶性肿瘤的作用，临床上可用于肿瘤的预防及辅助治疗。
6.对Alzheimer病的作用
老年性痴呆是一种发生于老年期的慢性进行性智能减退的神经变性疾病，其中最常见的是Alzheimer病。病因至今未明，其主要的病理改变有神经纤维缠结、神经元变性、脑内神经细胞大量丧失，并可见以件淀粉样蛋白(R-amy-loid protein, R-AP)为核心，周围有退变胶质细胞和神经纤维构成的斑块(老年斑)。进一步研究显示，R-AI〕及其前体物可造成局部炎症反应，引起细胞因子的释放，导致局部神经元损害;同时诱导神经元 COX-2表达，及促使神经元凋亡，从而使脑的认知能力明显下降。
从流行病学的研究发现，长期服用NSAID的老年人中Alzheimer病的发病率可降低50 % o NSAID使老年人群对抗神经元损害，延缓本病的病程并推迟其发病，这是NSAID对上述多个靶点的阻断作用的结果;也有人推测与环氧酶参与 Alzheimer的发病有关。另一方面，由于NSAID抑制血小板聚集，减少脑动脉内血栓形成，改善老年人脑内血液供应，也使NSAID对该病有一定的预防和治疗作用。
二、不良反应及对策
服用NSAID的患者副作用的发生率较高，有人认为长期服用NSAID的不良反应甚至超过慢作用药物。尽管不同化学结构的NSAID发生副作用的频率、严重性有所不同，但其不良反应的性质相近。随着新型NSAID的推出，其副作用较传统的NSAID已有了相当的改善。
1.胃肠道副作用
NSAID引起的胃肠道不良反应居各种副作用之首。一项统计表明:美国每年有7亿人次使用NSAID，有 10万人次因NSAID相关的并发症而住院，其中16,500人因此而死亡;英国每年有2.5亿人次使用NSAID，有12,000人次因 NSAID相关的并发症而住院，并有2,600人死亡;加拿大每年有 1亿人次使用NSAID，有3,900人次因NSAID相关的并发症而住院，3“人因此而死亡;我国目前没有确切的统计资料，但在日常的临床工作中，发现由NSAID引起的胃肠道等副作用也不在少数。
NSAID对上消化道影响的临床表现，轻者出现恶心、呕吐、上腹部不适、饱胀、暖气、食欲减退等消化不良症状，重者可引起急性胃粘膜病变，诱发和加重胃、十二指肠溃疡，导致出血和穿孔。这些症状与胃镜检查所见无一致性，相当一部分患者胃镜下有明显的胃、十二指肠粘膜损伤，但患者可无明显症状，如有些患者并无溃疡病的临床症状，因消化道出血做胃镜检查时才发现溃疡病。因此，单凭临床症状不能预测NSAID对胃肠粘膜损伤的轻重程度。此外，NSAID诱发消化道溃疡并发穿孔的危险性比一般的溃疡病要大得多。有人统计消化性溃疡的发生率为服药人群的15%-20%，其中约30%的患者可致明显的出血和穿孔。同时，NSAID也可使空肠、回肠、结肠粘膜受损，或加重炎性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的症状，临床表现为腹痛、腹泻、黑便、便血、穿孔等。不良反应的发生与药物种类、用药剂量、用药持续时间等因素有关。事实上长期服用NSAID的患者，或多或少存在胃肠道粘膜损伤，可少量持续出血，严重者可导致贫血。
NSAID致胃肠道不良反应的机制，主要有以下几方面:
(1)NSAID抑制COX-1，使胃肠道生理性前列腺素减少，其抑制胃酸分泌及粘膜保护作用减弱。这是胃肠道副作用产生的主要机制，但不是惟一的。
(2)NSAID抑制血栓素TXAZ生成，从而抑制血小板粘附、聚集，加重出血倾向。
(3)其他因子如白三烯、氧自由基、NO的致炎作用。当COX被抑制时，5一脂氧酶的代谢途径活跃，白三烯生成增多。在 PG降低的粘膜中，白三烯等使粘膜保护作用更趋于恶化，更易于受到损伤。在动物实验中已证实，抑制 5-脂氧化通路可保护胃粘膜，但在人体中有待进一步的证实。
(4)NSAID对胃肠粘膜表面的直接刺激作用。NSAID分子中大都具有有机酸结构，弱酸性的NSAID在胃酸环境中可降低粘膜表层的疏水性，使屏障作用削弱;氧化磷酸化解祸联，使粘膜的通透性增加，酸性胃液易于逆向弥散;使离子型药物截获在粘膜细胞内，使之受损。
为了克服胃肠道的副作用，减少不良反应的发生，目前主要采取以下一些措施:
(1)改变药物给药途径，避免口服。主要是各种乳胶剂、霜剂和水剂的外用及栓剂、针剂的使用。如双氯芬酸乳胶剂、依托芬那醋霜剂、布洛芬液体药膜等。临床双盲对照实验(对照组为安慰剂)显示:经皮应用叫噪美辛胶质软膏、酮洛芬胶质软膏，对关节和软组织的疼痛有缓解作用，且不良反应较少;Blumberger和Tepe的观察显示 3,584例病人在炎性风湿性疾病中，局部使用依托芬那醋霜剂后，比口服NSAID的副作用减少40%一50%，因此令人不快的不良反应的危险性相对减少。
(2)应用药物前体。药物前体以非活性形式进人胃肠道，经过体内的代谢转化为活性物质，可以减轻对胃肠道的刺激，减少副反应的发生率。如洛索洛芬(loxoprof en) ,蔡丁美酮(nabumetone)等。
(3)各种肠溶剂型的使用。药物在胃内不被溶解吸收，而在小肠内释放，从而减少对胃粘膜的直接刺激，减少副反应的发生率。如阿司匹林肠溶片、双氯芬酸肠溶片及肠衣片等。
(4)+靶治疗”。用直径为0.2pm的脂质微粒作为NSAID的载体，可直接作用于炎性细胞，增强NSAID的抗炎活性，从而减少NSAID的用量，减轻副作用的产生。临床证明，当叫噪美辛或双氯芬酸被掺人脂质微粒后，其抗炎活性是单纯药物的3一6倍。
(5)加用保护胃粘膜的药物。将保护胃粘膜的药物加人NSAID，进而起到降低副作用的目的。临床常用的奥湿克(arthrotec)就是双氯芬酸钠50mg与米索前列醇200pg混合片剂。临床研究表明服用奥湿克比服用双氯芬酸的溃疡发生率明显减少。值得注意的是H:受体拮抗剂(西咪替丁和雷尼替丁)只有预防NSAID引起的十二指肠损害作用，而对NSAID引起的胃损害无效。
(6) COX-2抑制剂的应用。NSAID副作用的产生与其抑制了COX-1的水平有关，治疗作用则是其对COX-2抑制的结果。目前新型药物均对 COX-2的抑制具有选择性和特异性，如罗非昔布(rofecoxib )、塞来昔布(celecoxib )、美洛昔康(meloxicam )、尼美舒利(nimesulide)等，这些药物对胃肠道的副作用明显减少。昔布类药物可试用于老年、存在胃肠道病史、围手术期或正在使用抗凝血药等危险因素的患者，不过价格较贵。但假如为预防胃肠道出血，患者在用其他NSAID的同时使用奥美拉哇、米索前列醇(misoprostol)等药物，其费用也相应增加。这样看来，昔布类药物的应用在经济上亦可接受。
2.肾毒性
关于NSAID对肾脏影响的研究远不如对胃肠道的研究活跃。NSAID造成肾脏不良反应的主要临床表现有蛋白尿、管型尿、红白细胞尿等尿液检查的异常，也可出现水肿、头晕、高血压等症状，严重者可引起急性间质性肾炎，甚至肾乳头坏死，出现急性肾功能不全。 其肾脏不良反应的发生机制是:
(1) NSAID及(或)其代谢产物对肾脏的直接刺激作用;
(2) NSAID对前列腺素合成的抑制作用。肾髓质合成PGE2，它可调节髓质中血流，PG对肾血管的血流量调控起着重要的作用。在尿液生成功能方面，PGE:亦在集尿管中生成，它调控着抗利尿激素对水的通透作用。在肾小球中，PGE:及PGI:亦生成，对肾小球的血流量及滤过率的调控均起着重要的作用。PGE:及PGI:的舒血管作用，增加及维持肾血流量及水分的排出，调控肾素的分泌及控制氯离子的排出。NSAID抑制前列腺素的合成，使肾脏灌注和肾小球滤过率下降，可出现从轻微的水钠醋留、高血钾到肾功能受损。这一机制主要发生于存在危险因素的患者，如高龄、动脉硬化、同时服用利尿剂、肾功能下降或肾脏低灌注的情况，如低钠、低血压、肝硬化腹水、肾病综合征、充血性心衰等。这些患者的肾血流量更多地依赖前列腺素的扩血管作用，NSAID抑制其PG的代偿性增多，可引起肾血流急剧下调，降低肾小球滤过率。
NSAID影响肾脏的排钾功能，可引起高钾血症，多见于糖尿病、轻中度肾功能不全、服用R受体阻滞剂及血管紧张素转化酶抑制剂(A-CEI )，以及使用保钾利尿剂等患者。对没有危险因素存在的患者，NSAID的肾脏副作用很少。
以上NSAID的肾脏不良反应，亦可能出现于昔布类药物。因此，对于存在上述危险因素的患者应慎用或禁用 NSAID。由于舒林酸较少影响肾血流及滤过功能，而且其在代谢过程中是以无生物活性的代谢产物由肾脏排出的，故可降低肾毒性的发生率。而一旦出现了药物副作用，应立即停用，必要时可以血液透析或血滤。
3.过敏反应
药物的过敏反应是由于患者接触过起着抗原或过敏原作用的药物而发生的反应性改变，这些反应与使用药物的剂量无关。
主要临床表现为光过敏(由光毒性而引起)、皮肤痰痒、各种形态的皮疹如红斑、丘疹、尊麻疹或血管神经性水肿，严重者可出现史蒂文斯一约翰逊(Stevens-Johnson)综合征、剥脱性皮炎及过敏性休克。患有血管运动性鼻炎、鼻息肉、支气管哮喘三联征者，服用NSAID后易诱发急性支气管哮喘，这可能与抑制能扩张支气管平滑肌的PG有关;亦可能是由于阻断了COX通路而迫使花生四烯酸的代谢通向5-脂氧酶途径，从而形成LTq、LTD4，造成支气管痉挛。
阿司匹林的过敏反应发生率约0.2%，对阿司匹林过敏的患者，也可能对其他NSAID过敏。由于塞来昔布是一种含有磺胺成分的化合物，因此，对有磺胺过敏史的病人应慎用。
过敏反应并非完全不可预知，通过详细的询问病史及既往药物应用史，可以避免部分过敏反应的发生。另外，医生应对所使用的药物熟悉而且对其潜在的反应有所了解。产生过敏反应时，一般是停用，并告知病人避免以后再次使用。同时可以使用抗过敏药物，如抗组胺药物和激素治疗。
4.中枢神经的反应
NSAID的中枢神经反应的主要临床表现是头疼、头晕、耳鸣、视听减退、困倦、意识模糊、精神错乱等，偶可见抽搐和无菌性脑膜炎。其中叫噪美辛出现中枢神经系统症状者高达10%-25%。呼吸中枢的敏感性随阿司匹林引起的二氧化碳分压和pH值的增加而改变，当血清中阿司匹林浓度增高时出现呼吸抑制。
对中枢神经系统的影响常常是短暂的，减量应用后可消失;影响严重者应该立即停用。特别应该指出的是，病人开始使用NSAID治疗时或中枢神经系统出现症状时应避免驾车或从事危险的职业和活动。
5.血液系统的副作用
长期应用NSAID还可以出现红细胞、白细胞、血小板的减少，及时发现和停药后可恢复。某些NSAID(如保泰松)会引起再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症及血小板缺乏症，虽然少见，一旦发生则严重，应立即停药。美国食品和药品管理局(FDA)估计每百万患者服药后约有16例死于此种不良反应，正是由于这个原因，保泰松已从美国市场撤销。
NSAID抑制环氧酶的合成，进而抑制血栓素A2的生成，从而抑制血小板聚集，降低血小板粘附力，阻止血栓形成，故用药后出血时间延长，维生素K可以防治。所以对有出血倾向及围手术期的患者应慎用。
另一方面，由于昔布类药物基本不抑制COX-1，故不影响TXAZ，无防止血小板粘附聚集的作用，是否会增加血栓形成、心血管不良事件的危险性，目前存在争议，有待于更长时间、更广泛的临床验证。有人提出使用昔布类药物时，可视伴发疾病加用抗血小板药物。
6.肝损害
大部分药物经过肝脏代谢，可引起肝损害。一般表现为转氨酶升高、轻度黄疽、食欲差、食量减少等。大剂量的保泰松可致严重的肝损害，产生黄疽、转氨酶升高、肝细胞坏死，并可继发肝硬变而致死。在服用阿司匹林的类风湿关节炎患者中，大约 5.4%出现肝功能一项以上异常，其他NSAID造成肝损害的发生率大约2.9%。出现副作用时应立即停用，并积极保肝对症治疗。
7.对软骨的影响
在抗关节炎治疗期间，软骨细胞会暴露给相对高浓度的NSAID，长期应用可能引起或加重关节损伤，机制尚不清楚。有人通过实验室及体内研究发现，某些NSAID如阿司匹林、叫噪美辛、布洛芬通过促进基质金属蛋白酶(ma-trix metalloproteinases, MMP)的合成和激活等机制，促使蛋白多糖分解和胶原破坏，加速软骨退化。治疗骨关节炎时应选择对关节软骨代谢无不良影响的药物，如蔡丁美酮、依托度酸、美洛昔康等。
三、药物间的相互作用
一般而言，两种或两种以上NSAID合并应用不能提高疗效，可能是由于NSAID竞争性地与血浆白蛋白结合，游离出的药物被代谢清除，从而相互降低血浆药物浓度。合用时副作用却明显增加，有人观察到阿司匹林与甲氯芬那酸合用时胃肠道出血为单用时的3倍。
NSAID与其他药物之间的相互影响比较复杂。因大部分NSAID都与血浆白蛋白紧密结合，可以将其他药物从白蛋白的结合位点上置换下来，使其游离型浓度升高，也可影响其他药物的肝脏代谢和肾脏排泄。阿司匹林和其他NSAID可增加口服抗凝药、磺脉类降糖药、苯妥英、地高辛、磺胺和甲氨蝶吟的作用和毒性。某些NSAID可加剧华法林、双香豆素等口服抗凝药物的低凝血酶原血症，延长凝血酶原时间，增强了抗凝血作用，甚至引起出血倾向。在NSAID中对华法林影响较小的是双氯芬酸、氟比洛芬、布洛芬、酮咯酸、托美丁和蔡普生。
NSAID可加强磺脉类降糖药的降血糖作用，甚至引起低血糖。容易与口服降糖药相互作用的NSAID有双氯芬酸、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、叫噪美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、托美丁、二氟尼柳、蔡普生和舒林酸。昔布类药物可增强抗精神病药物利司培酮(risperidone)的疗效。有些NSAID可减弱峡塞米(速尿)的利尿排钠作用，但大部分情况下不影响唾嗦类的利尿作用。叫噪美辛和氨苯蝶陡合用可产生可逆性急性肾衰竭和高钾血症。NSAID还可以降低R受体阻滞剂和ACEI的降压效果，但昔布类药物对赖诺普利(lisinopril)的降压作用无影响。
四、代表药物举例
1.阿司匹林(aspirin)
具有明确的解热、镇痛作用，也可用于风湿性疾病的治疗。至今大剂量阿司匹林仍为治疗风湿热的首选药，并能缓解各种急、慢性关节炎及腰背痛、扭伤、肌肉劳损引起的症状。大剂量使用可以阻止血尿酸的重吸收，使尿酸的清除率增高;小剂量使肾小管分泌尿酸减少，尿酸的清除率下降，长期使用可引起高尿酸血症。口服后吸收迅速，在酸性环境下促进吸收，服药后2-3小时血浆浓度达峰值，血浆蛋白结合率50%-90%，在肝内代谢。半衰期0.25小时，约10%由尿中原型排出。用法:儿童体重25kg以下者，每日100mg/kg体重;25kg以上者，每日2.4-3.6g，分次服用;成人一般口服每日3一6g，分次服用。
2. 031噪美辛(indomethacin )
其抗炎镇痛作用比阿司匹林强，能很好地缓解由于炎症引起的疼痛，但副作用也较大。口服后吸收迅速、良好，血浆蛋白结合率90%,在肝内部分代谢。半衰期4.5小时，16%由尿中原型排出。用法:开始每次25mg，每日3次，饭时或饭后立即服用，如未见副作用，可逐渐增至每日100.150mg，分3-v4次服用。对强直性脊柱炎的患者，叫噪美辛已成为首选的抗炎止痛药。此外，oil噪美辛还有栓剂及缓释胶囊，可按相应的药品说明书给药。
3.蔡普生(naproxen)
为具有抗炎、解热、镇痛作用的非选择性COX-2抑制剂，临床疗效广泛，用于类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、肌键炎、急性痛风等，也可用于月经痛。口服吸收迅速而完全，一次给药后2-4小时血浆浓度达峰值，在血中99%以上与血浆蛋白结合，半衰期 13-14小时，由葡萄糖醛酸结合而代谢，代谢产物95由尿中排出，少于 1%的原型药物经尿排出。用法:每次0.2---0.3g，每日2--3次。
4.布洛芬(ibuprofen)
动物实验证明，其抗炎、镇痛、解热作用比阿司匹林强，临床报道用于风湿性关节炎及类风湿关节炎时，其消炎、镇痛作用与阿司匹林相似，剂量增大时抗炎作用突出。在治疗痛风时，减轻关节的疼痛肿胀，但不降低体内尿酸的含量。口服后吸收完全，达峰浓度时间 1-2小时，血浆蛋白结合率 99 ，在肝内广泛代谢。半衰期 1-2小时，尿中几乎无原型药物排出。用法:每次0.2---0.8g，每日3--4次。含有此成分的药物有口服、外用(水剂)及缓释剂型等多个药厂生产的品种。
芬必得(fenbid)为布洛芬的缓释胶囊，在全国7城市的临床观察显示，其对风湿性关节炎、类风湿关节炎、骨关节炎、腰腿痛、颈肩痛、肩周炎及其他骨科常见疾病的治疗，总有效率为92 ，对于治疗关节滑膜炎症、骨骼肌肉系统及软组织的疼痛效果满意。随着疼痛症状的缓解，肿胀情况大都消失或改善。用法:每次300一600mg，每日2次。
5.双级芬酸(diclofenac )
其镇痛、抗炎及解热作用较强，广泛用于各种急、慢性关节炎和软组织疼痛。口服后吸收迅速，达峰浓度时间1--2小时。血浆蛋白结合率99.7%，在肝内代谢，有首过效应。尿中的原型药物排出不足1%。用法:每次25mg，每日3次。目前含有此成分药物有许多，包括钠盐、钾盐、缓释剂型、外用药物(乳胶剂、凝胶剂、栓剂)、注射剂等。可参考各个药厂的使用说明书进行应用。
6.舒林酸(sulindac)
是plli噪乙酸衍化而来的非类固醇抗炎药，其特点是对肾内前列腺素的合成抑制较少，不影响肾脏血流灌注，因此对有肾脏损害的病人及老年人来说，相对是比较安全的。至少88%的口服剂量被吸收，原型药物达峰浓度时间1-2小时，硫化代谢产物和矾代谢产物为2一4小时。血浆蛋白结合率93%-98%，在肝内代谢，存在肠肝循环。半衰期8小时，硫化代谢产物的半衰期约为 16小时，尿中7%原型药物排出，大部分在肾中主要转化为矾类代谢产物而失去活性由尿排出。用法:每次200mg，每日2次。
7.蔡丁美酮(nabumetone )
是活性代谢产物 6一甲氧基一2-蔡乙酸(6-MNA)的前体药物，其主要特点是:作为非酸性的前体药，不影响胃肠道粘膜;其经肝脏首过效应代谢为 6-MNA不会再进人肝肠循环，几乎全部从尿中排泄，避免了药物与胃肠道粘膜的二次接触，因而胃肠道的毒性反应相对减少。口服后测定活性代谢产物6-MNA，其平均生物利用度为35%，吸收率随进食牛奶和食物而增加。约3天达稳态血浆浓度，血浆蛋白结合率大于99%。在肝内代谢。半衰期 21-27小时。用法:每日0.5.1g，可以分成两次或一次服用。
8.洛索洛芬(loxoprofen)
为前体药，经口服吸收迅速，在肝酶的作用下转化为活性代谢产物trans-oh体(SRS配体)而发挥作用。特点是起效快，抗炎、止痛、解热作用均衡，安全性较好。血中洛索洛芬(未变化体)达峰浓度时间约30分钟，tran。一。h体约为50分钟，半衰期均为1小时15分钟，用药8小时内从尿中排泄用药量的50%。用法:慢性炎性疼痛每次60mg，每日3次;急性疼痛一次60一120mg，顿服。
9.依托度酸(etodolac )
是具备一个四氢基毗喃母环的新型结构的药物，为选择性 COX-2抑制剂，其抗炎、镇痛效果较强，胃肠道的副作用发生率较低。有资料显示，依托度酸缓释片400mg/d的副作用发生率与安慰剂接近。口服后吸收良好，1.2小时达到峰值水平，血浆蛋白结合率大于99 ，主要在肝代谢。半衰期7.3小时，尿中仅1%原型药物排出。用法:400 ---1000mg，每日1次。
10.抓诺昔康(lornoxicam )
特点是镇痛作用较强，可用于手术后、癌性等各种疼痛，且有注射剂型。在一项研究术后24小时内，通过病人自控镇痛来比较静脉注射氯诺昔康和静脉注射吗啡的试验中发现，氯诺昔康能与吗啡发挥相同的止痛效果，产生的不良反应比吗啡少(21.7%比38.0%)，且大多数为轻至中度的不良反应。其独特的镇痛机制包括对能激活疼痛调节途径的神经活性物质(如5-经色胺和儿茶酚胺)或对能减轻上行性疼痛兴奋性传导的神经活性物质(如犬尿酸)有刺激作用。在类风湿关节炎的治疗中，氯诺昔康4mg每日3次或 8mg每 日2次与蔡普生500mg每日2次或双氯芬酸50mg每日3次的疗效相当。该药口服吸收迅速完全，口服和肌内注射后生物利用度达100%，口服到达峰浓度时间1.5-4小时，血浆蛋白结合率99 ，在肝内广泛代谢。半衰期短，约4小时，尿中以代谢产物形式完全排泄，几乎无原型药物。用法:每次8mg，每日2次。可以口服或肌内注射。
11.美洛昔康(meloxicam )
是一种烯醇酸类衍生物，为选择性的COX-2抑制剂，在动物模型中是一种高效的抗炎药物，在临床资料(MELISSA)中显示美洛昔康7.5mg，与双氯芬酸缓释剂100mg,毗罗昔康20mg，在抗炎和缓释疼痛方面有相同的效果，并有较好的安全性。口服或肛门给药都能很好吸收，口服后吸收稍慢，3--5天进人稳态，血浆蛋白结合率大于99 ，在肝内代谢。半衰期20小时，尿中几乎无原型药物排出，小于5%原型由粪便排出。用法:每日7.5mg-15mg，分12次服用。
12.塞来昔布(celecoxib)
为特异性的COX-2抑制剂，在抗炎止痛方面其效果与双氯芬酸相同，均优于安慰剂。在大规模、随机、双盲对照的为期24周的多中心研究中，比较了塞来昔布50 - 400mg每日2次，和安慰剂以及对等剂量NSAID 蔡普生500mg每日2次和缓释双氯芬酸75mg每日2次)的疗效，认为该药对骨关节炎、类风湿关节炎的抗炎止痛效果同双氯芬酸、蔡普生相似，优于安慰剂。空腹口服后吸收良好，达到血浆峰浓度时间2-3小时，血浆蛋白结合率97%，在肝内广泛代谢。半衰期 11.2小时，少于1%的药物由尿原型排出。用法:100一200mg，每日2次。但对磺胺类药物过敏的患者慎用。
13.罗非昔布(rofecoxib)
为特异性COX-2抑制剂，在一项对骨关节炎病人的研究中，罗非昔布25mg/d，在缓解行走痛方面，6周疗效高于安慰剂组及布洛芬2400mg/d;在缓解夜间痛和晨僵方面，疗效与布洛芬相当而高于安慰剂组。在治疗慢性腰背痛方面罗非昔布25mg/d和50mg/d观察4周，疗效均明显优于安慰剂组。在拔牙后一次服用罗非昔布50mg，其镇痛效果与茶普生550mg或布洛芬400mg相似。骨科手术后连服5天较服用对照药者需用的其他镇痛药剂量明显减少。口服生物利用度约93 ，达峰时间 2一3小时，血浆蛋白结合率87%，主要在肝内代谢。半衰期约 17小时，少于 1%以原型由尿中排出。用法:每日25 - 50mg，每日1次。
115-5-第五节 NSAID的选择及使用原则
一、合理选用药物由于NSAID种类繁多，新药不断推出，一方面使临床医生有了较大的选择余地，另一方面也要求我们熟悉掌握NSAID的共性及每个药物品种的特性，以便合理选用。
1.依照NSAID的作用特点选择
NSAID普遍具有抗炎、止痛、解热等功效，但每个品种可能有所偏重。如阿司匹林、叫噪美辛退热功力更强，甚至作为退热药应用;叫噪美辛具有独特的抗炎、止痛作用，常用于治疗血清阴性脊柱关节病及痛风等疾病。
2.某些药物疗效与剂A相关
某些NSAID小、中剂量即有退热、止痛作用。作为抗炎药应用时，常需大剂量，如阿司匹林的成人抗炎剂量为4一6g/d，布洛芬的抗炎剂量大于1.8g/d;对于抗炎剂量与止痛剂量接近的新药患者更易接受。
3.用药时间对药效的影响
NSAID的解热、止痛作用在用药后较短时间即可生效，而其抗炎作用则需两周左右才能完全建立，因此需要相当的用药时间来评价抗炎疗效。
4.不重.用药
一般不主张同时使用两种或两种以上的NSAID，它们竞争性与血浆白蛋白结合，游离出的药物代谢排出，因此相互影响血药浓度，疗效不能加强，而副作用增加。
5.全程观察药物反应
NSAID的胃肠道等副作用常与用药剂量、用药时间正相关，因此用药之初无不适，不等于是完全安全的，应在用药全程进行观察。
6.注意效益与费用的比值
尽量选用疗效及安全性好的NSAID，避免使用毒副作用大的药品，如保泰松等。在疗效、安全性相当的前提下，应选用价格低廉、服用方便的药品。
二、个体化用药原则
临床医生面对的是病情各异的患者，且他们对各个 NSAID的反应、治疗效果、最大耐受剂量、毒副作用存在较大的个体差异，可以说当前没有任何一种NSAID对任何患者都是最好的，因此我们必须结合每个患者的具体情况选用NSAID.
1.根据年龄用药
老年、小儿患者应减量使用NSAID。老年人胃肠道、肝肾功能相对较弱，对药品的耐受能力降低，用药应减量。另外妊娠及哺乳期妇女应列为相对禁忌，以避免NSAID可能对胎儿、新生儿产生不利影响。
2.根据病种选药
因为不同的病种，对药物的要求及用药的持续时间不同，可以适当根据病种选药。如强直性脊柱炎首选Oil噪美辛;风湿热首选阿司匹林;活动期类风湿关节炎患者需长期用药，可使用美洛昔康、蔡丁美酮、依托度酸、双氯芬酸等疗效较好、相对安全的药品;骨关节炎不宜长期使用叫噪美辛、阿司匹林等干扰关节软骨基质合成的NSAID。
3.适时换药
每个NSAID品种并非对每种疾病、每个患者均有效，当患者正规服用一种NSAID用2一3周确实无效时，可更换另一药品，但不应短期内频频换药。对于以前曾经应用有效的药品，可再次使用。
4.注意伴发疾病
患者伴发活动性溃疡病、溃疡性结肠炎、近期胃肠道出血、肾功能不全、血细胞减少、出血倾向等，为使用NSAID的禁忌证;肝功能不正常、围手术期的患者亦应慎用;直肠肛门疾患的患者不宜使用栓剂;局部皮肤损伤的患者不宜使用外用药。
5.注意药物的相互作用
患者同时服用其他药物时应注意与NSAID的相互作用，如 NSAID可增加抗凝药物作用引起出血;可降低R受体阻滞剂等抗高血压的效能;对抗某些利尿剂的作用;加强磺脉类降糖药物的降血糖作用，甚至引起低血糖;与激素合用增加胃肠道不良反应的危险;与洋地黄制剂合用时，应注意防止洋地黄中毒。
6.替惕药物过敏
本类药物之间可出现交叉过敏，当患者对其中一种药品发生过敏时，应慎用或禁用其他的NSAID.
（ 戴德哉 黄彦弘 伍沪生 ）
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