114-第114章 哮酸性拉细胞增多症
嗜酸性粒细胞是粒细胞的一个组成部分，产生于骨髓，含有特殊的嗜酸颗粒，在骨髓中成熟后释人血液循环，大部分进人并停留于组织中。嗜酸性粒细胞在机体内有防御功能，但其增多也可对自身组织造成损伤。外周血中的嗜酸性粒细胞可通过2种方法进行计数，一种方法是观察嗜酸性粒细胞在白细胞分类计数中所占的百分比;另一种是直接计数每立方毫米血液中的嗜酸性粒细胞。后者的结果更为准确、可靠。正常人嗜酸性粒细胞为白细胞总数的0%一7%;直接计数为(0.05-0.45) x 10'/L。若超过上述正常值，称为嗜酸性粒细胞增多症。此时，常常伴有嗜酸性粒细胞产物增加，及其在组织中大量聚集。
目录：
114-1-第一节 嗜酸性粒细胞的细胞生物学（2楼）
114-2-第二节 伴有嗜酸性粒细胞增多的疾病（3楼）
114-3-第三节 特发性高嗜酸性粒细胞综合征（4楼）
114-1-第一节 嗜酸性粒细胞的细胞生物学
一、嗜酸性粒细胞的形态与结构在外周血涂片上，成熟的嗜酸性粒细胞直径为12一17p.m，经瑞氏染色可见胞浆中充满大小一致的桔红色颗粒，使其极易辨认。核多呈杆状或双叶状，核仁少见。
经电子显微镜观察，嗜酸性粒细胞胞浆中存在 3种颗粒:①特异颗粒:呈卵圆形，直径0.3--1.51m。有一个电子密集的晶体样核心，核心外周为电子密度较低的基质。晶体样核心的50%主要由碱性蛋白(major basic protein,MBP)组成。这种蛋白分子量约14kD，富含精氨酸，pH 7.35一7.45时不溶，易与酸性染料(如伊红)相结合。基质中含有嗜酸性阳离子蛋白(eosinophil cationic protein, ECP)、神经毒素及过氧化酶等;②初级颗粒:圆形，较小，直径为0. 1---0 . 5p.m，没有晶体样核心，电子密度一致，出现于嗜酸性粒细胞的发育早期。据报导，它们含有芳香基硫酸醋酶和酸性磷酸酶。初级颗粒中还含有一种分子量为 17kD的特殊蛋白质，具有溶血性磷脂酶的活性，可在体内或体外形成夏科(Charcot-Leyden)晶体。这种蛋白质也存在于嗜酸性粒细胞的胞膜中;③微小颗粒:实际上是光面内质网的一部分，由于卷曲成杯状或环状而类似颗粒，含有水解酶等。正常的嗜酸性粒细胞较中性粒细胞含有较多的脂质体，机体发生炎症反应时其数目更多，功能尚不清楚。
嗜酸性粒细胞的胞膜在形态上与其他类型的白细胞并无区别。但是，细胞表面的免疫球蛋白受体、补体受体以及对各种刺激的反应却颇特殊。嗜酸性粒细胞的外层浆膜面上有IgG, IgE和1妞受体。其IgG受体主要为Fc7II (CD32 )，而不像嗜中性粒细胞那样属于Fc7工和Fc7III。嗜酸性粒细胞的IgE受体为低亲和性，嗜中性粒细胞缺少这种受体，其他白细胞的IgE受体类型也与此不同。IgE受体对嗜酸性粒细胞的功能极为重要。嗜酸性粒细胞的I扔受体易于结合分泌型IgA，由于嗜酸性粒细胞经常出现于呼吸道、肠道粘膜，IgA受体就可以在这些部位释放IgA。当各种免疫球蛋白与其相应受体结合时，都可程度不同地诱发嗜酸性粒细胞脱颗粒作用。
嗜酸性粒细胞表面有多种补体的受体，如C3b,C4b,C5a等受体。当与四肤物质(如Val-Gly-Ser-Glu)或组胺接触，可加强其Cab和C4b受体的表达，而这些多肤物质不能改变嗜中性粒细胞和单核细胞 C3受体表达，这可能就是在某些状态下，如过敏反应时，嗜酸性粒细胞易于受到吸引的原因。
嗜酸性粒细胞的胞膜上还有很多其他受体，较重要的有IL-3受体、IL-5受体、GM-CSF受体、血小板激活受体和白三烯P4受体等，皆与嗜酸性粒细胞的增殖或功能有关。
二、嗜酸性粒细胞增殖与循环
嗜酸性粒细胞产生于骨髓，约占骨髓有核细胞的3%一5%，其增殖、分化主要受3种细胞因子调控:粒一巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素一3(IL-3)和白介素一5(IL-5)o GM-CSF和IL-3也刺激其他类型白细胞发育，而IL-5较专一性地作用于嗜酸性粒细胞，很多与嗜酸性粒细胞相关的疾病存在IL-5过度表达。
嗜酸性粒细胞成熟后先贮存在骨髓，数日后释人血液循环。经过3一18小时，绝大多数穿过血管壁，进人组织，如皮肤、消化道，仅1%停留于循环血液中。嗜酸性粒细胞的生存期较嗜中性粒细胞为长。它们可以直接或通过淋巴循环进人呼吸道或消化道的分泌物中，一般不再返回血液循环。
三、嗜酸性粒细胞的聚集
嗜酸性粒细胞可以与其他白细胞一样，成为炎性渗出物的一部分，但也经常独立于其他的细胞，在肺、肝、胃肠道等器官组织中聚集，形成嗜酸性粒细胞浸润，需要注意的是，某些病理状态下，组织中嗜酸性粒细胞聚集，而外周血中嗜酸性粒细胞数量并不增加。造成这种聚集的机制与嗜酸性粒细胞的趋化性有关。据研究，L一选择素可以动员血管内的嗜酸性粒细胞粘附至血管内皮，通过CD18/CD1la与细胞内粘附分子ICAM-1作用，然后在特殊的细胞因子或化学趋化物的作用下迁徙、聚集。由于没有发现单一化学趋化物专门作用于嗜酸性粒细胞，故目前认为嗜酸性粒细胞聚集通过多种粘附途径和复杂的相互作用而产生。在体外试验，发现很多与此有关的嗜酸性粒细胞趋化因子，如细菌产物、肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒时释放的肤类、适当浓度的组胺、过敏性嗜酸性粒细胞趋化因子、致敏的淋巴细胞等;以及炎性介质，如C5a、血小板激活因子(PAF), IL-3 , IL-5 ,fMLP等。而IgE介导的免疫反应通过触发肥大细胞的脱颗粒作用，间接诱发嗜酸性粒细胞聚集。
四、嗜酸性粒细胞的功能与激活
嗜酸性粒细胞有多种功能。在非疾病状态，嗜酸性粒细胞通常停留在粘膜组织，可能参与正常的粘膜免疫功能。嗜酸性粒细胞的主要功能可能是防御寄生虫对人体的侵袭。寄生虫感染时，在抗寄生虫抗体IgG和IgE与补体Cab的介导下，嗜酸性粒细胞接触虫体，如血吸虫等，直接释放有毒性的颗粒蛋白，起到杀伤作用。此杀伤作用主要针对蠕虫，尤其是幼虫阶段;嗜酸性粒细胞的过氧化酶可促使形成次卤酸(hypohalous acid)和其他氧化产物，对蠕虫有毒性;另外，嗜酸性粒细胞浆膜表面的溶血性磷脂酶也可对蠕虫造成损伤。虽然迄今尚未得到嗜酸性粒细胞在体内杀灭寄生虫的确凿证据，但大量试验结果表明，以抗嗜酸性粒细胞血清去除被寄生虫感染动物的嗜酸性粒细胞，这些动物的死亡率大大升高。
嗜酸性粒细胞吞噬细菌或霉菌后，形成吞噬液泡，经过与胞浆颗粒的膜融合，颗粒内含物释人液泡，这些微生物遂被杀灭。
迄今尚不能确定嗜酸性粒细胞是否有溶解瘤细胞的作用。
在过敏反应中，嗜酸性粒细胞可能是一种效应细胞。在过敏原的刺激下，嗜酸性粒细胞可产生两种脂类介质:白三烯 C4和血小板激活因子。这些介质可引起呼吸道平滑肌的收缩，促进粘液分泌，改变血管通透性，诱发嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润。嗜酸性粒细胞所含有的MBP与过氧化酶，又可刺激嗜碱性粒细胞和肥大细胞释放组胺。但另一方面，有报道嗜酸性粒细胞的组胺酶在pH6.0一8.0时，可使组胺氧化脱氨，并产生一种抑制因子(嗜酸性粒细胞因子，EDI )抑制肥大细胞的脱颗粒作用。也有人发现嗜酸性粒细胞产生的过氧化酶可灭活白三烯以，使得嗜酸性粒细胞易于吞噬肥大细胞排出的颗粒。这些作用在一定程度上减轻了过敏反应。总之，嗜酸性粒细胞在过敏反应中所起的作用相当复杂，包括刺激和抑制两个方面，确切的机制尚不清楚。
嗜酸性粒细胞的其他特殊功能包括:吞噬含有IgE的可溶性免疫复合物、结合灭活的雌激素、参与纤溶反应等。
嗜酸性粒细胞的某些防御功能机制可损害人体细胞。有证据表明，对体细胞最具损伤力的物质是MBP。嗜酸性粒细胞的MBP可改变其他人体细胞的功能与完整，例如MBP释放到细胞外，可破坏气管上皮细胞，导致纤毛与毛刷样细胞分离，增强乙酞胆碱所引起的支气管收缩。部分患者血清MBP水平与器官损伤呈正相关，也提示这种蛋白质对人体细胞的损伤作用。
无论在正常人或患者，嗜酸性粒细胞与淋巴细胞和其他免疫细胞有协同作用。这种协同作用可通过不同方式发生。成熟的嗜酸性粒细胞保留蛋白合成能力，包括合成CD4和HLA-DR。当嗜酸性粒细胞的HLA-DR与CD4淋巴细胞的抗原相结合时，就可以诱发抗原特异的淋巴细胞反应。在组织中，如某些粘膜部位，也有类似的反应发生。淋巴细胞的某些产物，如IL-2和趋化因子可直接作用于嗜酸性粒细胞，这是细胞间的直接相互作用。嗜酸性粒细胞所合成的a转换生长因子可激活内皮细胞或纤维母细胞的功能。
将嗜酸性粒细胞增多症患者的嗜酸性粒细胞与正常的嗜酸性粒细胞进行比较，便可发现它们在形态、生化、功能等方面有很多不同。嗜酸性粒细胞增多症时，嗜酸性粒细胞体积变大，颗粒减少，具有胞浆空泡，含有MBP的颗粒核心消失，比重减小，脂质体增多。这种低密度的嗜酸性粒细胞可表达较多的补体受体和IgG受体。它们的代谢旺盛，存活期长，在蠕虫杀伤试验中较正常的嗜酸性粒细胞表现出更大的毒性。上述表现都提示嗜酸性粒细胞增多症时，嗜酸性粒细胞处于一种激活状态。这种激活的机制目前尚不清楚。在体外，三种刺激嗜酸性粒细胞生成的细胞因子IL-3, IL-5 , GM-CSF都能激活嗜酸性粒细胞。近来，发现嗜中性粒细胞一内皮细胞粘附现象中有一种特异的分子识别系统，称为细胞间粘附分子(ICAMs )，有人推测这一系统可使嗜酸性粒细胞与内皮细胞发生相互作用，激活嗜酸性粒细胞，以致造成组织损伤。
为了解嗜酸性粒细胞的活性，除了计数、细胞化学染色和免疫组化定位阳离子蛋白等，还可用单克隆抗体EG2染色识别激活的嗜酸性粒细胞，以及通过放射免疫的方法测定各种体液中的嗜酸性粒细胞阳离子蛋白。
114-2-第二节 伴有嗜酸性粒细胞增多的疾病
婴儿出生后3个月内，嗜酸性粒细胞计数高于成人的3倍，此为生理性嗜酸性粒细胞增多。遗传性嗜酸性粒细胞增多症偶有报道。
大多数嗜酸性粒细胞增多为反应性。多种致病因素可激活某些T淋巴细胞，增加GM-CSF, IL-3和IL-5等细胞生长因子的生成，加速骨髓中的增殖。因此，很多不同种类的疾病，都可伴有外周血和(或)组织中嗜酸性粒细胞增多。表114一1列举了这些疾病，其中比较常见的是侵袭组织的寄生虫感染和过敏性疾病。
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通常，经过病史的询问及常规检查，不难作出嗜酸性粒细胞增多的病因诊断。但有时则需要对患者进行全面估价，以发现寄生虫、血管炎或肿瘤的诊断依据。逐一详述这些疾病，将超出本书范围，本书仅介绍几种嗜酸性粒细胞浸润重要独立器官的疾病。
一、肺嗜酸性粒细胞增多综合征
正常肺组织中有少量嗜酸性粒细胞。某些肺部病变和累及肺的寄生虫感染时，可见肺组织和血、气道分泌物内嗜酸性粒细胞增多。临床上将胸部 X线检查见到的一过性阴影合并血嗜酸性粒细胞增多称为肺嗜酸性粒细胞增多综合征。其病因主要有寄生虫感染、霉菌感染、变态反应、药物作用等。由蛔虫感染和药物所引起的嗜酸性粒细胞肺炎被称为吕弗勒综合征(Loff ler' s syndrome)。
人蛔虫的幼虫经肝门静脉进人肺循环，并向肺实质移行，引起肺实质浸润和嗜酸性粒细胞增多与聚集，即为吕弗勒综合征。多种药物诱发的过敏性肺反应也可导致此综合征。这些药物包括青霉素、阿司匹林、磺胺、吠喃坦吮、金制剂等。至于它们所诱发的过敏反应属于哪一类型，尚不清楚。
患吕弗勒综合征时，患者通常有低热;咳嗽，如果有痰，痰中常见到嗜酸性粒细胞;肌痛;偶有呼吸困难。体征往往缺如。药物所致者，2/3患者可闻及湿罗音。外周血嗜酸性粒细胞中度增多。X线胸片显示上肺野实质性浸润，为周边性，非节段性，可呈游走性。1一2周后消失。吕弗勒综合征为自限性疾病，多于4周内痊愈。
吕弗勒综合征的诊断依据是肺部X线检查发现有实质浸润，同时血嗜酸性粒细胞增多，在痰中找到嗜酸性粒细胞。但需与下列其他类型的肺嗜酸性粒细胞增多综合征相鉴别:
(1)变态反应性支气管肺霉菌病:本病为一炎症性支气管和肺疾患，主要由曲霉菌诱发I型和ul型变态反应所致。临床上除了有肺部浸润和血中嗜酸性粒细胞增多，多出现哮喘，痰呈墨绿色，胶冻状，可查到霉菌菌丝，X线检查还可发现支气管扩张。血清IgE升高，对曲霉菌的皮肤试验和血清沉淀抗体皆呈阳性。
(2)慢性嗜酸性粒细胞增多性肺炎:多数患者为中年女性，有高热、夜汗、消瘦和进行性呼吸困难。也可发生哮喘和咯痰。典型的胸部X线改变为“影像阴性的肺水肿”。实验室检查除嗜酸性粒细胞增多外，可有贫血、血沉增快。本病发病机制不清。可危及生命。
(3)热带嗜酸性粒细胞增多症:为丝虫感染引起的过敏性疾病，在远东地区流行。有低热、咳嗽、呼吸困难、淋巴结肿大，肺部可有干湿性罗音。血嗜酸性粒细胞明显增高(>3X109/L) , IgE明显升高。淋巴结活检可发现丝虫。
(4)高嗜酸性粒细胞综合征(hypere-osinophilic syndrome, HES):外周血及骨髓中嗜酸性粒细胞明显增多，并可累及各种器官，包括肺。原因不明，详见本章第三节。
吕弗勒综合征一般无需特殊治疗。根据不同病因，经驱虫治疗或停用可引起本病的药物，多于4周内痊愈。
二、嗜酸性粒细胞性胃肠炎
嗜酸性粒细胞性胃肠炎少见，其特征为胃肠道各层组织的嗜酸性粒细胞浸润，常伴有外周血中嗜酸性粒细胞增多。本病的病因未明，可能与食物过敏和其他变应性疾病有关，但多数患者并无此种过敏史。
1.临床表现
本病的胃肠道症状并无特殊。由于嗜酸性粒细胞浸润可发生于胃肠道的局部，也可呈弥漫性，受累程度亦不同，故临床表现变化甚多。起病可呈急性或慢性，多有上腹部痉挛性疼痛，疼痛无规律性，伴恶心、呕吐。若有腹泻、呕血、黑便、体重下降等，表明粘膜受累严重，可发生大量蛋白质丢失而导致低蛋白血症，肌层浸润明显时可出现肠梗阻。浆膜受累者可出现腹水，腹水中含有大量嗜酸性粒细胞。约半数患者有其他过敏性疾病，如过敏性鼻炎、湿疹等。
2.实验室检查
外周血中可有嗜酸性粒细胞增多，急性者则多在正常范围。大便中可找到Charcot-Ley-den晶体。患者可发生缺铁性贫血，在儿童患者中多见。血沉加快，血浆白蛋白下降，IgE升高。胃肠道钡餐造影可见受累部位增厚、狭窄、僵硬，有时呈结节状类似肿瘤。内镜检查可见粘膜充血、水肿、增厚或出血。活组织检查可见嗜酸性粒细胞浸润。
3.诊断与鉴别诊断
本病临床诊断较难，需依靠病理组织学检查方能确诊。凡有原因不明的腹痛、腹泻、呕吐、便血等症状，伴过敏史和(或)外周血嗜酸性粒细胞增多者，均应疑及此病，尽可能取得活组织作病理学检查。若局部嗜酸性粒细胞浸润形成结节、累及粘膜下层和肌层而外周血嗜酸性粒细胞不增多，则称为嗜酸性粒细胞性肉芽肿，为一种特殊类型。需与本病相鉴别的疾病有:胃肠道的寄生虫感染，如钩虫、绦虫、血吸虫等，可引起胃肠道症状和血嗜酸性粒细胞增多，应根据它们的特殊临床表现进行有关的病原体检查。胃肠道肿瘤，包括恶性淋巴瘤，也可出现外周血嗜酸性粒细胞增多，此时病理学检查具有决定性意义。特发性高嗜酸性粒细胞综合征(IHES)，病变累及多个器官，病程短，预后差，将在下节详述。
4.治疗
嗜酸性粒细胞性胃肠炎为自限性疾病，可呈反复发作，但预后良好。如能发现某种食物或药物为本病诱因或可使症状加重，应避免食用或使用。症状严重者，如腹痛剧烈，出现腹水，可给予糖皮质激素，泼尼松每日30一40mg,1-2周后症状控制，减量维持，逐渐停药。若疗效不显，可加用其他免疫抑制剂，如硫哩嗦吟，每日50 -100mg，用药期间应注意骨髓抑制等副反应。
三、嗜酸性粒细胞性心内膜病
本病曾有多种名称，如吕弗勒心内膜炎、缩窄性心内膜炎、非热带性心内膜纤维化、伴有嗜酸性粒细胞增多的心内膜病等。这些名称反映了本病不同发展阶段的特点，而它们共同的基本病变为心室内膜呈纤维性增厚，心室充盈受限，伴有持续性或一过性嗜酸性粒细胞增多，故现在统称为嗜酸性粒细胞性心内膜病。
1.发病机制
嗜酸性粒细胞的增多无论其原因为特发性(如HES)或继发性(如丝虫感染)，都可引起心内膜纤维化。在致病过程中，嗜酸性粒细胞的MBP和嗜酸性阳离子蛋白起着主要作用。尽管嗜酸性粒细胞增多到何种程度，或持续多长时间就会出现心脏病变尚无定论，且并非所有嗜酸性粒细胞增多者都有心脏病变，但嗜酸性粒细胞增多的患者其心脏病变的发生率确有明显升高。
有作者将本病的发展分为4个阶段。初期为心肌急性炎症，有嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞浸润，然后在嗜酸性粒细胞浸润的心内膜表面覆盖“厚层血栓”。第三阶段病变机化，胶原纤维增生，心内膜增厚，血管扩张，心肌亦发生纤维化。最后，增厚的心内膜中出现玻璃样变，心肌细胞间出现纤维样隔膜。右心室很少受累和选择性内皮细胞损害为本病的特征性病理改变。
2.临床裹现
本病多发生于男性，患者男女比例为3:10多数患者年龄在15一50岁。主要临床表现为心力衰竭和血栓栓塞。外周血嗜酸性粒细胞可以增多，亦可正常。心内膜病变的限制性影响、心室腔闭锁、房室瓣功能不全，都可导致心力衰竭。由于病变范围不同，可发生左心衰竭，表现为左心房扩大、肺水肿等;或发生右心衰竭，表现为肝脏肿大、颈静脉充盈等。ECG常显示非特异性的ST-T段改变和束支传导阻滞。部分患者可发生心律失常，如病窦综合征或房室传导阻滞等。X线下心影正常或心房扩大，肺淤血明显。偶见心肌钙化。超声心动图可显示多种非特异性改变，如左心室壁增厚、左心房扩大等，三分之一病例有心包渗出。明显的附壁血栓和心腔闭塞，可见于晚期患者。尽管有这些改变，但由超声心动图所推算的射血功能仍然正常。心导管检查所发现的血液动力学改变类似于心包缩窄，如右心房压力升高并下降迅速、心室舒张早期快速充盈、末期呈下陷后平台波型等。很多病例可见房室瓣功能不全，这是由于附壁血栓累及房室瓣的支持结构。血栓可存在于任何一侧心室，脱落后造成肺或外周动脉栓塞。
3.诊断和治疗
嗜酸性粒细胞增多的年轻患者，出现心力衰竭和限制性心脏病变时，无论有无血栓栓塞，都应考虑是否为嗜酸性粒细胞性心内膜病。经皮心内膜活检则为明确诊断的有效手段，并藉此与缩窄性心包病变相鉴别。其组织学特点前已述及 。
本病明确诊断后的自然病程为 1-4年。呈进行性，可突然死亡。个别报道存活可达15年。如果发现嗜酸性粒细胞增多的原因，则应针对病因给予治疗。如为特发性高嗜酸性粒细胞综合征引起，可给予泼尼松或经基脉，以减少嗜酸性粒细胞数量及其脱颗粒作用，延长生存期。对于心力衰竭，通常应用洋地黄制剂和利尿剂加以控制。附壁血栓及临床上的栓塞表现为抗凝治疗的有力指征，可选用肝素或华法令。血栓去除术和瓣膜置换术都有治疗成功的报道。
114-3-第三节 特发性高嗜酸性粒细胞综合征
特发性高嗜酸性粒细胞综合征(idiopathichypereosinophilic syndrome, IHES)是一组原因不明的、嗜酸性粒细胞持续高度增生并伴有多种器官损害的疾病。最早在1912年Stilman描述了这一综合征，并认为是髓细胞性白血病。此后很多病例以不同名称见于报道。1968年Hardy等将这类疾病命名为高嗜酸性粒细胞综合征，Chusid等于1975年提出诊断标准。目前认为MESS属于骨髓增生性疾患。一、发病机制
IHES时，嗜酸性粒细胞增多的原因尚未确定，有证据表明嗜酸性粒细胞增多与细胞遗传学改变有关。如16号染色体倒位(inv),12号染色体异常等。但并非全部具有上述染色体异常的患者都发生嗜酸性粒细胞增多，事实上目前无法由骨髓或血液中将嗜酸性粒细胞分离出来，独立进行细胞遗传学分析。因此嗜酸性粒细胞克隆性增殖的假说有待证实。
如前所述，嗜酸性粒细胞的增殖受T细胞来源的生长因子调控。有些作者研究了IHES患者的T淋巴细胞株，发现绝大多数为CIA + ,这些细胞在体外可分泌嗜酸性粒细胞集落刺激因子，而正常人的T细胞株很少在体外分泌类似物质。故推测GM-CSF, IL-3和IL-5等细胞因子的增多是 IHES的发病机制之一。
IHES时，多种器官和组织都发生损伤。这种损伤显然不仅仅是嗜酸性粒细胞浸润的“肿块效应”所造成。在某些患者，外周血嗜酸性粒细胞的脱颗粒现象、血清中MBP的水平、胞浆中的液泡形成等，与器官损害的严重程度呈正相关，导致人们推测嗜酸性粒细胞所含有的颗粒物质，尤其是 MBP与嗜酸性阳离子蛋白，可能诱发或加速对心脏、神经组织的细胞毒作用。当然，血清中MBP增高或许仅是嗜酸性粒细胞所释放的其他细胞毒性物质的间接标志。其他的损伤机制陆续被提出，“细胞间粘附分子”便是其中之一，第一节已有述及。
2003年J. Cools等在 16例 IHES患者的DNA或 RNA 中发 现 9例 表达 FIP1L1-PDGFRA融合基因，提示有某些酪氨酸激酶如:ABL,PDGFR(血小板来源生长因子受体)、KIT等的激活，可能是 IHES的发病机制之一。
二、临床表现
患者多为20.50岁的男性。如果明显增高的嗜酸性粒细胞没有造成器官的功能损害，患者可无症状。经常见到的全身症状包括疲乏、无力、肌痛、发热、皮疹、血管性水肿等。
(1)约80%患者心脏、血管受累，其表现与嗜酸性粒细胞心内膜病相同，可有呼吸困难、充血性心力衰竭;可闻及返流性杂音，为房室瓣膜关闭不全所致;心脏扩大、ECG改变、超声心动检查的异常等前已详述。肺部症状亦很常见，包括咳嗽、胸痛、呼吸困难等。X线检查经常见到胸腔积液，为心力衰竭和血栓栓塞所致。约2/3患者有弥漫性间质浸润。上述表现皆无特异性。
(2)由于嗜酸性粒细胞的广泛浸润，肝、脾肿大见于 80%以上的病例，但仅少数患者(15%)出现肝功能异常。心力衰竭是肝脏肿大的另一个原因。
(3)肾脏受损少见，嗜酸性粒细胞主要在肾间质区，而不在肾小球周围。20%患者尿沉渣镜检异常。偶有进展为氮质血症而无充血性心力衰竭的报道。
(4)近1/3患者有神经症状，包括中枢性与外周性，如意识模糊、幻觉、精神失常、共济失调、构音不清等。很多患者进一步发展为轻度偏瘫或周围神经炎。造成神经损伤的原因可能是脑栓塞或弥漫性脑病、外周神经病。嗜酸性粒细胞来源的神经毒素是否可造成神经损伤，在人体尚未获证实。
(5)25%一50%的患者有皮肤病变，常见者为斑疹和尊麻疹。前者多见于躯干和四肢，痰痒。尊麻疹则伴有血管性水肿，见于面部与四肢。
(6)血液学改变除了嗜酸性粒细胞计数明显增高外，嗜酸性粒细胞的形态可有异常，如体积变大、核分叶增多、部分脱颗粒等。外周血涂片中可见到不成熟的髓系细胞。可有轻度贫血，巨血小板偶见，可有血小板数目异常。骨髓涂片很少见到Charcot Leyen晶体，嗜酸性粒细胞平均占髓系细胞的30%.嗜酸性幼粒细胞易见，骨髓活检显示细胞数正常或增多，可见轻度骨髓纤维化，巨核细胞数正常或减少。有的作者认为以下血液学改变提示预后不佳:①外周血白细胞计数>100 x 109/L;②外周血出现原始粒细胞或早幼嗜酸性粒细胞;③血清维生素Biz水平升高;④有细胞遗传学异常;⑤存在骨髓纤维化。
其他器官如鼻窦、淋巴结、胃肠道等皆可受累。约1/3患者血清中存在循环免疫复合物，IwE水平升高。
三、诊断与鉴别诊断
Chusid等于 1975年提出下列 IHES的诊断标准;
(1)外周血嗜酸性粒细胞明显增加(>1.5x1护/L)，并持续6个月以上，或因本病在6个月之内死亡。
(2)出现多系统多脏器损害，无其他原因可以解释。
(3)不能找到可诱发嗜酸性粒细胞增多的常见病因。
符合上述3项条件者，即可诊断为IHES.
对于嗜酸性粒细胞持续增高的患者必须给予详细的检查，这些检查应包括:仔细地询问病史;详细的体格检查;反复进行血细胞计数、尿液分析和大便中寻找寄生虫及虫卵;肝、肾功能测定;感染性疾病和结缔组织病的血清学检查;胸部X线摄影;心电图;肺功能测定;受累器官的影像学检查，如 B超或 CT;骨髓穿刺和活检;染色体分析;测定血清维生素Bit水平与白细胞碱性磷酸酶活性;如果指征明确并有可能，对受累器官进行活检;任何患者都应进行细菌、霉菌和分枝杆菌培养。经过上述全面检查，多数情况下可以找到嗜酸性粒细胞增高的原发病因。对病因仍不明者，则应密切随访。注意器官组织受累的征象，至少应观察3.6个月。若出现多种脏器受累的表现，应考虑为 IHESo显然在完成这一诊断前，必须与各种反应性嗜酸性粒细胞增多症相鉴别。这些疾病如表114-1所示，皆有各自特殊的临床表现，如果存在，应不难识别。
IHES与嗜酸性粒细胞白血病很难区分。有人将二者视为一种疾病，但多数作者仍认为嗜酸性粒细胞白血病属于慢性髓系细胞白血病的变异型。患嗜酸性粒细胞白血病时，器官浸润广泛，心、肺、神经、皮肤等系统都可累及，血液学改变也可与 IHES类似，如:贫血、白细胞和嗜酸性粒细胞计数增高等。根据 WHO(2001)提出的建议，对于外周血嗜酸性粒细胞大于1.5 x 109/L,Phl染色体阴性的病例，当存在嗜酸性粒细胞克隆性增加的依据或骨髓中原始细胞增加(2%一19%之间)，可诊断为嗜酸性粒细胞白血病;如果骨髓中原始细胞正常时应诊断为IHES.
四、治疗及预后
如果没有器官受损的症状和功能障碍，或者仅累及单独一个器官，心血管系统与神经系统尚无异常，这些患者不需治疗，但每隔3一6个月应予随诊。
有明显症状时应给予糖皮质激素。常用者为泼尼松，起始剂量每日lmg/kg体重，清晨一次口服。1.2周后，若症状减轻或嗜酸性粒细胞明显减少，可改为隔日服用。继续好转后，剂量逐步减少，直至能够控制病情的最小剂量，予以维持。
如果糖皮质激素治疗无效，症状迅速加重，或开始治疗3-6个月后病情仍不稳定，都表明需要使用细胞毒药物，即使嗜酸性粒细胞数并未增高。经基脉为首选，每日0.5 - 3.0g，口服。应用经基脉后，需定期监测血细胞数，将白细胞维持于(6一10) x 109/L,避免发生骨髓抑制，一旦出现这种情况，停用后7-10天骨髓抑制才能消除。其他可选用的细胞毒药物有苯丁酸氮芥、长春新碱、足叶乙昔等。使用经基脉的同时，可逐渐撤停糖皮质激素。
近来，生物反应调节剂治疗 IHES取得一定疗效，适用于对皮质激素和细胞毒药物耐药的患者。a干扰素150万一300万u/d，皮下注射;或环抱素A 4mg/(kg.d)。有效后酌情减量。由于发现 IHES时某些酪氨酸激酶激活，已有使用 酪氨 酸激 酶抑 制剂伊 马替尼(Gleevec)治疗本病成功的报道。
洋地黄制剂与利尿药应用于改善心脏功能，在前文“嗜酸性粒细胞心内膜病”中已有提及。外科手术适用于本病得到控制、但仍有心力衰竭与瓣膜功能不全的病例。患者出现血栓的征象时，除上述治疗外，还应给予抗凝治疗。若本病不能控制，将很难防止新的血栓栓塞发生。
IHES患者未经治疗，50%于1年内死亡，3年存活率仅 12%，平均存活期为9个月。80年代以来，使用糖皮质激素类药物、细胞毒药物及外科手术的治疗方案已明显地改善了病情，5年生存率可达到20%一80%.
(沈提 夏志鹤)
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