96-第96章 儿童时期的慢性关节炎
目录：第一节 幼年类风湿关节炎（2楼）
第二节 幼年强直性脊柱炎（3楼）
96-1-第一节 幼年类风湿关节炎
一、概况幼年类风湿关节炎(juvenile rheumatoidarthritis, JRA)是儿童的一种特发性关节滑膜炎，伴周围软组织肿胀和渗出。目前更趋向认为JRA可能是一个多种原因引起的综合征，而不是一个单独的疾病。JRA是儿童时期风湿病中最常见的一种，也是常见的儿童慢性病之一。国外文献报道，JRA累及儿童的数目远远多于系统性红斑狼疮、皮肌炎、急性淋巴性白血病、慢性肾功能衰竭或血友病等。而且JRA也是儿童致残或致盲的原因之一。
该病在不同民族不同气候的世界各地均有发病，所报道的发病率高低不同，约为10-20/10万人。近年来自美国的文献报道20世纪80年代的发病率较60年代有明显下降。我国尚缺乏大范围的发病调查。
迄今为止，在世界范围内并未统一使用幼年类风湿关节炎这一诊断术语，对此病的分类也不尽相同，在北美使用该名词，而在欧洲所称的幼年慢性关节炎(juvenile chronic arthritis,JCA)，与JRA大致是同一疾病。在我国使用幼年类风湿关节炎一词。
2001年，国际风湿病学联盟(InternationalLeague of Association for Rheumatology)在加拿大埃德蒙顿召开的会议上讨论了儿童时期慢性关节炎的诊断和分类。初步建议以幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthtitis, JIA)取代JRA和JCA，在分类上大体与JRA原来的分类相近，但又加上了银屑病性幼年特发性关节炎(psoriatic JIA)、与附着点炎症相关的关节炎(enthesiti related JIA)及未定类的幼年特发性关节炎(undefined JIA)。
二、病因和发病机制
JRA的病因和发病机制仍未完全阐明，但至少已公认免疫遗传的易感性及外部环境某些触发因素是基本的致病原因。免疫调节异常和细胞因子产物被认为在JRA发病过程中起重要作用，其中研究得较深人的是肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF-a)和白介素(In-terleukin, IL-1)，已有研究显示肿瘤坏死因子在关节的炎性和破坏性改变中起了重要作用，阻断肿瘤坏死因子的作用还可以使其他细胞因子水平降低，如 IL-1, IL-6, IL-8。这些研究成果已为 JRA的治疗新途径提供了理论基础。还有研究显示JRA患儿对某些特殊自身抗体如II型抗原存在过度反应现象，并强化T细胞对某些细菌的反应性。
近年发现JRA的发病几率与人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)有关。较为年幼的女孩其临床表现为少关节炎型，且抗核抗体(ANA)阳性者，其HLA常常是 DR5,DRw6,DRw8,DRwl,DQw2，而DR4更多出现于临床表现为多关节炎型，且类风湿因子(RF)阳性的年长患儿。此外，临床观察也发现选择性免疫球蛋白A缺乏、丙种球蛋白缺乏、低丙种球蛋白血症免疫功能缺陷的患儿易发生慢性关节炎。
JRA发病与感染的关联程度也受到关注。有文献提示，甲型流感流行后JRA发病增多，其他如风疹病毒、微小病毒B19或EB病毒等感染也可诱发慢性关节炎。有作者认为持续的风疹病毒感染是JRA患儿关节滑膜炎的致病原因，但并未完全证实病毒或其他抗原存在于滑膜。
三、病理
JRA基本的病理改变在很多方面与成人的类风湿关节炎是相同的，且JRA各亚型之间的病理改变也无区别。
关节病理变化的主要特点是慢性非化脓性滑膜炎，表现为滑膜的绒毛肥大，滑膜内层增生变厚，滑膜下组织充血水肿，且常伴有血管内皮增生，淋巴细胞和浆细胞浸润。进一步则导致血管翳形成，致使关节软骨逐渐被侵蚀以至于被破坏，最终关节腔变窄，关节面相互融合，造成关节畸形甚至强直。受累关节附近骨质疏松，肌肉萎缩。
类风湿皮疹的组织学特点是皮下组织的毛细血管和小静脉周围有圆形细胞浸润，显示轻度血管炎。
胸膜、心包膜和腹膜等浆膜内层表面显示非特异纤维素性炎症。
非特异性滤泡增生致使肝脾肿大，肝脏内于门脉周围可见炎性细胞聚集和库普弗细胞增生 。
四、临床表现
JRA的临床表现多种多样，且病程较长，症状变化亦较大。通常根据起病最初6个月的症状和体征分为3个临床类型，即全身型、多关节炎型和少关节炎型。除关节炎为主要症状外，JRA还有关节外表现，以下分别阐述。
1.临床类型
(1)全身型(systemic onset):约有10%的JRA表现为全身型。本型可在任何年龄发病，而以5-6岁以前为多，曾见有于新生儿后期发病者。发病无明显性别差异，男孩略多。起病多急骤。
此型具标志性特征的表现是高热及与之相伴随的类风湿性皮疹。体温于每日或隔日高达39℃以上，甚至达41℃，持续数小时或更长一些，突然降至正常。体温的高峰可以出现在每日的任何时间，但以傍晚或凌晨较多。发热时伴寒战、肌肉酸痛等明显全身中毒症状，但热退后可能嬉戏如常。
类风湿性皮疹的明显特点是随体温升降而显现或隐退，即高热时皮疹出现，体温降至正常迅速消退，如此反复不已。皮疹多数是分散分布，常为直径2一5mm的红色麻疹样斑丘疹，最常见于躯干及肢体近端皮肤，但它处亦可见，如面部、掌、腋窝等处。有时皮疹也呈多样性，如荨麻疹样(但不痒)，皮疹周围可能绕以苍白环状带，如皮损直径较大时，皮疹中心部位皮肤正常。皮肤受到搔抓、摩擦或热等物理刺激可诱发皮疹出现。
关节炎或关节痛也是本型主要表现之一，绝大多数患儿都有关节症状，大、小关节均可受累，但关节症状的轻重及出现的迟早，个体之间差异很大，重者表现为明显的关节肿、疼、发热、活动受限，或有轻微的局部皮肤发红，虽然很少导致软骨和骨的侵蚀性破坏，但如反复发作数年，也可形成非侵蚀性关节强直，尤以腕关节多见，也可累及掌指关节和颈椎关节。关节炎症状也可能表现较轻或短暂，甚至只有关节疼痛，而无明显的肿胀。关节症状既可与发热同时出现，也可能在发热后数周甚至数月或数年才出现，而造成诊断困难。
全身型可伴有内脏受累的表现，如肝、脾、淋巴结肿大，心包炎或其他浆膜炎。与非类固醇抗炎药治疗无关的、由JRA引起的肝炎是存在的，然而即使有明显的肝肿大，肝功能常只有轻度异常。1/4患儿有脾肿大，且常在发病的第一年最明显。脾肿大也可能很突出，但并不经常伴有血液系统检查的异常。双侧颈部腋下淋巴结的肿大可能是明显的。
全身型患儿经常伴心包炎，但临床症状往往不明显。心包炎可以发生在JRA病程中的任何时间，但很少发生在关节炎之前，一旦有心包炎发生，往往有明显的全身症状加剧。每一次心包炎发作持续1一12周，病情控制不佳者，心包炎可反复发作。超声心动图检查有助于准确地诊断。一般情况下心包炎渗出液仅为少量，不会造成心包填塞，造成缩窄性心包炎很罕见。心肌炎较少，一旦发生可引发心脏扩大和充血性心力衰竭。血管病变仅偶有报道。
其他系统受累罕见。有伴发弥漫性肺间质纤维化的报道。虽有JRA患儿伴神经系统受累的描述，但多数学者认为此类并发症更可能与其他因素相关，如药物中毒、病毒感染、栓塞等。在JRA病程中，肾小球肾炎可能是本病的一部分，但易与非类固醇抗炎药及金制剂的副作用混淆不清。
JRA全身型活动性临床表现持续时间长短不一，短者数周，长者可达数年。发病早期很容易复发，复发则伴有关节炎加重。全身型中大约有半数患儿最终完全康复，特别是只有少数关节受累者预后较好。其余半数的关节炎呈进行性进展，可发展成中一重度残废。只有全身症状，不伴关节炎者病程很少持续5年以上。而关节炎可能持续更久，有报道称约半数患儿在发病 10年后病情仍在活动。
(2)多关节炎型(polyarthritis ):此型特点是慢性多发性对称性关节炎。受累关节达5个或5个以上。约 1/3 JRA表现为多关节炎型，女孩较男孩多见。发病可呈急性，但更常见的是隐袭性。通常大关节易受累如膝、腕、肘、踝，但无论病程的早或晚期，手、足的小关节也可累及。关节炎常常是对称性分布，但也可能是非对称性，或只有一侧关节受累。受累关节表现肿胀、压痛或活动时疼痛、发热而发红不显著，晨僵常很明显。早期关节炎症状往往易激惹，或患儿常常采取一个保护关节的特殊姿势或拒绝走路。膝关节受累时，因滑膜渗出较多，尚可出现浮髌征。髋关节如屡次受累，至晚期可出现股骨头破坏，导致关节强直。
大关节周围的滑膜囊肿是JRA少见的合并症，B超检查有助于其确诊。滑膜囊肿不只是多关节炎的并发症，也可见于全身型，偶而见于少关节炎型。腿鞘炎和肌炎是疾病活动期的表现。健鞘的炎症主要发生在腕关节背侧及踝关节周围。屈肌键鞘的滑膜炎导致手指不能伸展。受累关节周围肌肉萎缩是JRA另一特点。
手指关节受累的表现与成人RA无大区别，可见手指明显的梭形肿胀。腕关节是上肢最易受累的部位，可表现为腕关节半脱位。
脊柱骨突关节的关节炎较常见，多关节炎型约半数患儿发生此症，表现为颈部疼痛，僵硬，并很快丧失伸展和旋转功能，有时会出现斜颈。在患儿有寰枢关节囊脱位和颈椎骨突关节融合的情况下，行全身麻醉要十分慎重，未充分考虑此特殊情况时，不可轻易行气管插管。如果因气管插管或行车意外造成颈部强行伸展，可导致呼吸骤停而碎死。多关节炎型患儿常有非对称性下颌关节炎，因此有咬合受限及小颌畸形，但该关节的强直少见。
皮下组织的类风湿结节不像在成人RA那样多见，而具有此病变的患儿其类风湿因子常呈阳性，这是多关节炎型的典型表现。声带可存在类风湿结节而致声音嘶哑。
多关节炎型依类风湿因子不同可分为两个亚型。①类风湿因子阳性组:约占JRA的10%，以女孩多见，发病较晚，至少是8岁，患儿常呈HLA-DR4阳性，具有对称性小关节炎，常伴类风湿结节，较快出现骨侵蚀以及关节破坏的可能性大，最终约半数出现关节畸形。具上述特点患儿有较大的危险至成人期仍存在明显的关节功能障碍;②类风湿因子阴性组:约占JRA的25%，任何年龄均可发病，关节症状相对轻，预后亦较类风湿阳性组为好。
多关节炎型患儿的全身症状相对轻，不像全身型者那样急骤和持久，而常表现为低热，轻—中度肝、脾、淋巴结肿大，心包炎少见。5%的本型患儿患有眼的慢性色素膜炎。
(3)少关节炎型(oligoarthritis):此型受累关节为4个或4个以下，多为非对称性，大关节易受累，尤其是膝、踝关节。有资料显示，此型的75%患儿有膝关节受累。髋关节炎为晚期表现，罕有在病程早期即出现。不少此型患儿在整个病程中只表现为单关节炎，或炎症只局限在发病之初所累及的少数关节。亦有部分患儿在病程6个月之后渐扩展至多个关节，具有类似于多关节炎型的表现。
对少关节炎型的亚型，学者们仍有不同看法，适于我国情况的是分为Ⅰ、Ⅱ两型。Ⅰ型起病早，多在1—5岁，女孩多见，其抗核抗体常阳性，类风湿因子阴性，不少患儿仅单关节受累，膝关节最多见，偶而侵及小关节，很少累及骶髂关节。尽管病程呈慢性过程，但最终大多数患儿关节功能仍保持完好。相当数量患儿眼部受累，表现为慢性虹膜睫状体炎，早期临床症状轻微，只能在裂隙灯检查下才会发现。可发生不可逆的严重眼疾患，但发生几率不高。通常眼部并发症的发生与关节炎同时或偶尔先于关节炎症状出现，但也可在关节炎发生后数年才出现。此型患儿一般不出现或只出现很轻微全身症状。
Ⅱ型好发年龄在8岁左右，男孩多见。超过半数患儿的HLA-B27呈阳性，而类风湿因子及抗核抗体均为阴性。部分患儿有强直性脊柱炎、类风湿关节炎或银屑病家族史。关节炎为非对称性，下肢大关节易受累，髋关节及骶髂关节亦可受累。常伴有肌腱、筋膜附着点炎症，表现为足跟疼痛。部分患儿眼部受累，但常为急性自限性过程，预后较Ⅰ型者为好。一些患儿经历多年病程后出现典型的骶髂关节和/或腰椎受累而成为强直性脊柱炎，故有学者认为此型实际上是强直性脊柱炎的早期和不完全型，不应将其诊断为JRA.
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2.关节外临床表现
(1)生长停滞:JRA系一慢性病，生长发育紊乱很常见。急性期身高停止增长，性腺与第二性征发育均迟缓。生长发育停滞也可发生在某一局部如下颌，则造成下颌畸形。疾病早期可因炎症刺激使骨化中心和骨髓发育增快，致使病侧肢体较健侧更长，而到了疾病晚期受累骨骼发育停滞，骨骺过早愈合，导致身材矮小。使用生长激素治疗，费用昂贵且效果不好。
(2)骨质减少:慢性关节炎患儿如有骨量减少则容易发生严重的骨质疏松和骨折，所以从骨质减少的程度大致可判定患儿肢体功能的预后。JRA患儿骨骼矿化不足可以遍及全身，但四肢骨骼受累最明显。骨矿化不足的特点是骨龄落后、骨转化迟缓、骨形成减少、骨吸收增加。JRA患儿在青春期其骨量不能正常增长达到骨量的峰位。在疾病急性期要特别注意骨质减少的发展情况，并给予适当的防治。
(3)慢性色素膜炎:这是JRA最具破坏性的并发症之一。在JRA中发病早的少关节炎型，且抗核抗体阳性的女孩易患此症。该病发病常隐袭，初起时症状不明显，所以一旦确诊JRA，一定要做眼科裂隙灯检查，此后还要定期复查，以免延误诊断。2/3病人的色素膜炎是双侧的，如发病时只有一侧催病，另一侧常在一年内受累。最常见的临床表现是在裂隙灯下发现前房液中细胞数增多，角膜背部表面有点状角膜沉淀物。炎症如不能充分控制则形成后部的虹膜粘连，致使瞳孔呈现不规则形及对光反应不灵敏。带状角膜病是晚期的退行性病变。少数慢性色素膜炎患儿即使经充分治疗仍可能出现白内障、继发性青光眼等严重后果。
该合并症的治疗必须在有经验的眼科医师指导下进行。同时使用类固醇类和扩瞳药物滴眼，有时需加泼尼松小量(每天2-4mg)口服。虽然裂隙灯下检查的异常所见在治疗后不久即可消失，但如此时立即停药，则极易复发。甲氨蝶呤口服治疗色素膜炎效果好，即使用其他药物治疗失败者，换用甲氨蝶呤仍有效。
五、实验室检查
本病缺乏特异性实验室检查根据，而有以下变化可供诊断时参考。
1.外周血象
JRA的全身型和多关节炎型于活动期有正细胞低色素性贫血，贫血多呈中度，血色素在70-100g/L左右。急性期白细胞总数增高，全身型尤为突出，白细胞计数达(30--50) x 109/L者并非少见，核左移亦明显。血小板增多与疾病活动平行，计数可高达1,000 x 109/L，且常为疾病恶化的征兆。
2.急性活动期产物
血沉明显增快，C反应蛋白呈阳性，此二指标往往与疾病活动程度密切相关，可作为治疗效果监测指标。
3.免疫球蛋白
各种血清免疫球蛋白于活动期增高，严重者可有高丙种球蛋白血症，病情改善后可望降至正常。血清补体和铁蛋白也往往升高，后者在全身型有时可达1,000ng/Inl。此外血清淀粉样蛋白增加也可作为一个非特异性炎症指标。
4.类风湿因子
总体上本病的类风湿因子阳性率低，且明显低于成人RA, JRA发病之初类风湿因子阳J比率低于4%，只有在发病年龄较大的儿童，临床上有类风湿结节或有关节软骨破坏者其阳性率高。一种特殊的类风湿因子称Hidden 19SIgM类风湿因子，可出现于各型JRA，并与疾病活动密切相关。
5.自身抗体
大约40 % JRA患儿抗核抗体阳性。血清稀释滴度为低一中度(≤1:256)，荧光染色为均质型或颗粒型。发病年龄小，表现为少关节炎型，伴虹膜睫状体炎的女孩抗核抗体阳性率可达65%-85%，而年长男孩表现为全身型者阳性率很低。抗核抗体与关节炎的严重程度及活动性无关联。
6.关节滑膜液检查
滑膜液外观混浊，白细胞计数可达(5-80)x 109/L，以中性粒细胞为主，蛋白含量增高，糖含量降低(此点与成人RA相同)，但补体与成人RA的表现不尽相同，并非所有患儿的滑膜液中补体均降低。细菌培养示无菌生长。应强调此种滑膜液改变，虽是典型的炎性改变，但并非化脓性感染，不应行任何抗感染治疗，尤其切开引流术更是有损无益。在有活动的病例的滑膜液中可见米粒样小体。
7.人类白细胞抗原
近年国内外学者对此多有研究，发现各亚型的JRA患儿与各特定类型的人类白细胞抗原相关(详见表96-1所示)。
8.关节的X线检查
早期患儿的X线检查可见受累关节周围软组织肿胀，骨质疏松和骨膜的新骨形成。骨骺的过早融合导致骨的生长停滞，特别指(趾)骨表现明显。相反，可能因局部炎症刺激而使骨骼生长加快，致使受累骨长度增长更多，此现象可见于指(趾)间关节。骨膜新骨形成而使指(趾)骨变宽，这是JRA的又一特点。长期的关节炎导致关节面破坏和软骨间隙变宽。
高位颈椎骨突关节融合是本病的特征性改变，也可见融合部位的椎体不能正常发育，故较附近的椎体小，或椎体宽与高比值异常，受累处椎间隙变窄。类似的骨突关节病变也可发生在胸椎或腰椎，但临床症状不明显，即使用X线检查也不一定很容易发现。寰枢关节半脱位也可见到，当患儿颈部处屈曲位时摄寰椎侧位像，寰枢关节间隙正常的最高限为4mm，超出此限则可能存在半脱位。
与强直性脊柱炎比较，JRA的骶髂关节炎较为少见而且较轻。
病情严重、长期卧床或长期用糖皮质激素治疗的患儿，因骨质疏松明显常可见病理性骨折，椎体压缩性骨折较常见。
六、诊断及鉴别诊断
本病缺少特异的生化、免疫或组织学异常作为确诊依据，主要根据临床表现作出诊断，而其他疾病引起的慢性关节炎有时与JRA相似，加以JRA本身尤其是早期的表现有时也不典型，所以有时确诊有困难。
我国于1995年在第四届全国儿科免疫学术会议期间，结缔组织病小组就幼年类风湿关节炎的诊断与分型进行了讨论，结合我国实际情况提出如下建议:
1.诊断标准
(1)起病年龄在16岁以下。
(2)有一个或多个关节炎，关节炎定义为:
1)关节肿胀或关节腔积液。
2)具有以下症状中2项或更多表现:①活动受限;②活动时疼痛或关节触痛;③关节局部发热。仅有关节痛或触痛不能诊断为关节炎。
3)关节炎症状至少持续6周以上。
2.各亚型的诊断
根据病程最初6个月内的临床表现及受累关节数分为三型:
(1)全身型:确诊需具备以下 3条:①弛张热持续2周以上;②一过性，随体温升降而出现或隐退的不固定红色皮疹;③单发或多发关节炎，关节炎可能在起病后数周或数月才出现。上述3条中只具2条，尤其是缺乏客观的关节炎者，仅能疑似诊断全身型JRA。如只有弛张热1条表现，在除外其他发热性疾病的情况下，可作为全身型JRA的待诊病例，密切随访到其他2条出现时方可确诊。
(2)多关节炎型:起病初6个月内关节炎累及5个或5个以上关节。本型无弛张高热。又分为类风湿因子阳性及阴性两个亚型(参见表96一1)。
(3)少关节炎型:起病初6个月内关节炎累及1一4个关节，多为大关节受累，本型亦可分为两个亚型(参见表96一1)。
切记!确诊JRA需首先除外其他疾病，尤其是其他结缔组织病引起的关节炎。
JRA病程迁延较久，受累的关节数可能会变化，诊断以病初6个月内受累关节数为准。
3.鉴别诊断
JRA的诊断是在除外了其他疾病引起的关节炎以后才能作出，这就意味着鉴别诊断十分重要。在很多结缔组织病中，尤其是风湿热、系统性红斑狼疮、脊柱关节病等，关节炎是很常见和突出的临床表现，甚至于在病程的某一阶段是唯一的表现，这就容易与JRA混淆。此外也应除外感染性关节炎、血清病、过敏性紫瘫、溃疡性结肠炎、白血病、血友病等。各亚型的鉴别诊断也各有其侧重点，分述如下:
(1)少关节炎型的鉴别诊断:患儿如为单关节受累，且关节局部疼痛，发红很明显，又有高热等突出的全身症状，这往往是金黄色葡萄球菌或淋球菌引起的化脓性关节炎。JRA的少关节炎型虽然也可能是单关节受累，但局部只是肿胀明显，发红及疼痛程度远较化脓性者为轻，且无高热等全身症状。如结核菌素试验为阴性，则可除外结核性关节炎。关节尤其是膝关节创伤所致的关节炎在儿童也是常见的，但创伤所致者很少见持续的关节液渗出及膝关节半脱位，另有明确的创伤病史。肿瘤如色素沉着绒毛结节性滑膜组织增生病，也偶尔表现为单关节病。表现为单关节炎的患儿有时需要做滑膜活体组织检查才能最终确诊。单关节炎患儿如伴有慢性色素膜炎，几乎可以确诊为JRA，当然银屑病和类肉瘤也有此种眼的并发症。
在某些地区如美国东北部及中西部，JRA需与莱姆病仔细鉴别，莱姆病多在夏季发病，且半数患儿有特征性皮疹，该皮疹恰位于蟀叮咬处皮肤，皮损面积较大，直径可达8一50mm，边缘鲜红色微隆起，中心可能出现硬结、水疱或坏死，关节炎常迟至发病后 1-2月才发生，表现为单关节炎或少关节炎，2/3莱姆病患儿有反复发作趋势。特异性抗伯氏疏螺旋体抗体的测定有助诊断，但应注意假阳性结果的干扰。该病青霉素治疗有良好效果。
JRA如累及髋关节要作如下鉴别诊断，如患儿年龄很小，髋关节受累时要考虑败血症或先天性髋关节脱臼，年长儿则需除外无菌性股骨头坏死。股骨骺脱臼(髋内翻)在发病早期与JRA相似，但此病患儿皆为肥胖男性，发病于青年期。髋关节暂时性滑膜炎也需与JRA区别，前者是一原因不明的自限性疾病，其化验室及X线检查均正常。
幼年强直性脊柱炎患儿在发病的前半年常有下肢关节炎和肌键附着点炎，而腰痛与僵硬并不明显，应与JRA区别。其他有助于诊断强直性脊柱炎的临床表现有:多为男性年长儿;;9-12岁发病;有类似疾病的家族史;90%以上的患儿 HLA-B27阳性;而类风湿因子及抗核抗体阴性;另与JRA不同的是颈椎、腕及手部关节很少受累。骶髂关节在X线检查上具特征性病变方可确诊幼年强直性脊柱炎。
局限性肠炎和溃疡性结肠炎也可有四肢关节炎，但此类病有特有的肠道症状。
(2)多关节炎型的鉴别诊断:系统性红斑狼疮的关节炎与JRA的多关节炎型很相似，在更多的系统性红斑狼疮特征性临床表现出现之前，如只有关节症状，从临床上则很难判定。但血清学检查包括抗dsDNA抗体和ENA的检测有助诊断，另外系统性红斑狼疮的关节炎不发生骨关节的侵蚀性病变，也不发生关节畸形。
免疫缺陷性疾病，特别是IgA缺乏、X连锁丙种球蛋白缺乏、补体C2缺陷等均可伴发与JRA相似的关节炎，所以慢性关节炎患儿如存在自身免疫性疾病或感染的特点时，一定要做体液免疫缺陷的相关检查。
(3)全身型的鉴别诊断:JRA全身型患儿虽有很多类似急性感染的临床表现，但如并有类风湿皮疹和典型关节炎，则不难作出JRA的诊断。
在婴儿期，如同时具有发热和关节炎，应考虑新生儿多系统炎性病(neonatal onset multi-system inflammatory disease)，亦称慢性婴儿神经皮肤关节综合征，(chronic infantile neurologiccutaneous and articular syndrome)当然这是个罕见的疾病。
同为持续弛张型发热，容易被水杨酸制剂控制者，多为风湿热引起。具有渗出性心包炎且同时伴心内膜炎(有明确的舒张期杂音)者，一般不支持JRA而倾向于风湿热或细菌性心内膜炎。风湿性关节炎的特点是典型的游走性关节炎，只累及四肢大关节，且不留有关节畸形后遗现象。风湿热每一次发作时间相对短，常少于6周，很少超过3个月者。以上各点均是风湿热与JRA的区别。
某些恶性疾病如成神经细胞瘤、白血病、郎格汉斯组织细胞增生症等也应该列为鉴别诊断。承重时骨痛可能是白血病的症状，且其疼痛程度常超过肿胀的程度。镰状细胞贫血可出现关节周围炎或指(趾)炎，其症状也与关节炎相似。
七、治疗
JRA为一慢性病，治疗相对复杂和困难，而且是长期的。治疗的目的是缓解症状，保持关节活动和肌肉力量;防治或减少关节损害，最大程度地保持其功能状态。这项治疗包括风湿病专科、理疗康复科和骨科在内的综合措施，也需要来自家庭、社区、学校、医疗保险机构、政府部门和社会各方面的支持与配合。医疗系统提供药物、理疗、特殊的医疗体育锻炼、夹板、手术等治疗;来自家庭和社会各方面的支持则为患儿提供治疗慢性疾病的良好环境和足够的经济保障，更为重要的是各方面都应帮助患儿建立良好的自信心，鼓励其尽最大可能地参与适当的学习和过上相对正常的社会生活。需要特别指出的是:病程中只在少数情况下和有限时间内才有必要将患儿限制在家中或医院内。
发达国家在JRA的综合治疗方面做了很多工作，对患儿的康复治疗、特殊的学校教育和职业训练、家庭生活安排等都进行了广泛深人细致的研究，所以在这些地区JRA患儿得到合理治疗，预后也相对良好，有报道称至少75%的患儿病情最终得到长期缓解或控制，较少甚至不留残疾。
还有一项不可缺少的重要工作，就是让患儿和家长了解此病，这是一位临床医生应当做到、能够做到、而且必须作好的一项工作。医生要以极大的耐心并花相当多的时间，反复地向患儿和家长解释以下问题:首先解释JRA是一个什么样的病，特别强调其慢性过程及可能对患儿和其家庭所造成的影响;还要引导其对治疗有一个合理的恰当的期望值。应强调的是这项教育工作要长期反复进行，要与家长和患儿进行充分的交流，只有这样才能取得其信任与长期合作，这是取得成功治疗的关键之一。有的学者建议让家长将患儿在家中治疗所遇到的问题均一一记录，待再就诊时持此记录与医生逐项讨论，以此方式加强医生与患者的互相沟通与理解。
(一)药物治疗的基本方案
全面综合治疗的重要性已如上述，而在JRA的治疗方案中，药物治疗也是重要的一环，且有其不可替代的主线位置。多年来对JRA的发病机制以及药物的作用进行了很多研究，但至今对此还没有透彻的了解，且JRA病程长，病情复杂，所用的药物很多，其副作用亦不少，有的甚至很严重。因此有关药物治疗，往往众说纷纭，对同一药物或疗法，很可能有不同甚至相反的观点和评价，设计一个绝对完美的治疗方案，不只是困难的，有时甚至可能性很小。
根据近年权威的综述文献报道，治疗JRA仍主张用循序渐进的方法，即传统的金字塔方案。基础药物是非类固醇抗炎药(NSAIDs);如NSAIDs不能取得满意疗效或关节炎是破坏性的，则加用二线药物，最常用的是甲氨蝶呤和柳氮磺胺吡啶;当疾病出现致命性表现时，则紧急使用糖皮质激素。此方案对大多数患儿是安全有效的。此外，因多数患儿的预后较成人RA好，药物副作用又普遍存在，所以可以使用较为稳妥的金字塔方案。但此方案的缺点也是明显的，首先，处于金字塔方案底层的药物——NSAIDs的副作用也不小，又已证实处于高层的某些二线药物比原来料想的要安全;其次，在不可逆的关节破坏发生之前，很难预料哪些患儿的病情将进展为重症，而需要早期用高层药物;再次，如果患儿对一个积极的治疗方案有较好的反应，则可能预示以后有良好疗效。因此，对金字塔方案进行一些修改是十分必要的(图96一1)。近年成人RA治疗中一个明显的趋势是早期使用二线药物和联合用药。实际上治疗JRA也已借鉴此经验，除非一些对NSAIDs有良好疗效的轻症患儿，可以单独使用NSAIDs,否则应尽早联合用药。联合用药时，相对合理的选择原则为:在治疗开始时同时用起效快和起效慢的两类药，待病情稳定，将起效快者减量直至停药;联合使用的药物尽可能选择具不同作用机制者，避免合用有类似毒副作用的药物;应在不可逆的关节破坏发生之前及早使用甲氨蝶呤;以关节腔内注射糖皮质激素治疗单关节炎。
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上述观点可以归纳在图96一2，即治疗起始阶段用非类固醇抗炎药，经过一段时间观察，一方面观察疗效，另一方面进一步判定其亚型。如疗效不理想，属多关节炎型或全身型者，酌加甲氨蝶吟，少关节炎型者选用柳氮磺胺吡啶或换另一种NSAID。再观察一段时间，如疗效仍不满意，前者加大甲氨蝶呤用量，或换用其他免疫抑制剂和细胞毒类药物，甚至短期用泼尼松，后者可加用关节内糖皮质激素或其他免疫抑制剂。在初始治疗阶段有两种情况需紧急全身使用糖皮质激素，一是合并有危及生命的系统性疾患如心包炎，二是合并能致盲的虹膜睫状体炎。
目前针对一些治疗困难病例或特定情况可参照文献试用一些新型药物或特殊方案。自体干细胞移植已试用于临床，这可能是一具有突破性进展的新疗法，但现阶段尚不成熟。
JRA的药物治疗是长期的。通常当全部活动期症状被控制后，药物治疗仍要持续较长时间，比如1-2年，避免在疾病短暂的自动缓解时停用抗炎药物，而导致治疗失败或受挫。
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(二)一线药物
非类固醇抗炎药传统上称为一线药物，迄今仍是治疗JRA的主要药物之一。但NSAIDs只能缓解症状，不能阻止病情进展。它包括数组化学结构不同的很多药物，如众所周知的以阿司匹林为代表的水杨酸类，以后又有吲哚类衍生物、丙酸系列等药物相继问世。其中只有部分为儿科常用药，如萘普生、扶他林、布洛芬等。另外萘普生、布洛芬和痛灭定为美国食品药品管理局批准为儿科用药。(见表96一2)
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到20世纪90年代初期，以美国儿科风湿病学研究协作组(Pediatric rheumatology Col-laborative Study Group, PRCSG)为首的众多儿科风湿病专家已对现有的大多数NSAIDs进行了比较研究，结论是所有NSAIDs的抗炎效能大致类似，而毒性有所不同。水杨酸类是最古老的NSAIDs，虽仍被广泛使用，但已很少用于治疗JRA，更不用作首选药。
临床医生选择NSAIDs不是件容易的事，药物疗效往往因人而异，通常情况下很难预料某一药物对某一个体的效能，某种程度上是凭借医生的经验和用药习惯来选择药物。近年萘普生常被选为首选药物。
NSAIDs的止痛作用起效很快，但发生抗炎作用则需较长时间，且所需剂量也大，约为止痛的2倍。对NSAIDs有效者大约半数患儿在用药2周后起效，也有 1/4在用药8一12周才显效，NSAIDs的显效时间平均为4周。尽管通过前瞻性评估已认为各种NSAIDs对JRA的疗效相似，但个体对不伺药物的反应还是存在差异的。JRA患儿使用第一种NSAID即产生良好效果的约为50%-60%，无效者换用另一种也有可能改善症状。通常应避免联合使用两种NSAIDs，因其只能增强毒性而不能增加疗效。
多数患儿尚可耐受 NSAIDs。最常见的副作用是胃肠道反应，如胃痛、厌食。胃溃疡较成人少见，但长期用药的患儿仍需要监测大便潜血。与食物同服可减少药物对胃肠道的刺激，也可同时服用胃肠道保护剂和抑酸剂。NSAIDs还可导致凝血异常、转氨酶升高、蛋白尿、血尿、耳鸣、头痛、情绪不稳定等。长期用药应定期检查血、尿常规及肝肾功能。如需外科手术，尤其是口腔或眼部的手术，必须事先停用NSAIDs。
近年研制的新型非类固醇抗炎药物，虽然也是环氧酶抑制剂，但主要作用于环氧酶 2(COX-2，亦称诱导酶)，此酶的生理作用是促进前列腺素生成，所以若COX-2被抑制，则疼痛及炎性过程可减轻而达到治疗目的。而此新型环氧酶抑制剂对环氧酶 1 (COX-1，亦称结构酶)的作用远较对 COX-2的作用微弱，故对COX-1的生理作用，如对胃粘膜的保护作用、促进血小板凝集、调节肾血流和电解质平衡等影响不明显，因而可减轻甚至避免传统NSAIDs的副作用。目前此类药品已用于临床，如塞来昔布(celecoxib)即是其中之一，据介绍其对COX-2的作用是对COX-1的300倍。
(三)主要二线药物
二线药物，即慢作用抗风湿药(slower-act-ing antirhenmatic drug, SAARDs)或称改变病情药 (disease modifyingantirhenmatic drug,DMARDs)。据文献报道可能有近2/3的JRA患儿对单用NSAIDs疗效不满意，当NSAIDs不能控制症状时就要使用二线药物。与NSAIDs比较，二线药物需更长时间才能生效，副作用也相当普遍。此类药物治疗JRA的机制尚不十分清楚，一般认为可调整机体异常的免疫功能，改变病情进展。近年临床观察提示在患儿尚未出现骨侵蚀和关节破坏时，及早使用本组药物可以制止骨关节破坏性病变的发生，这是与NSAIDs的最大区别。与以往观点比较，目前的趋势是早期使用二线药物。
20世纪80年代中期以来，在JRA治疗领域内最重要的进展是甲氨蝶吟疗效的确认以及临床上的广泛使用。另一个二线药物— 柳氮磺胺吡啶，早在20世纪40年代就曾用于治疗RA，但不久即被搁置，到80年代经过一些临床研究又再次肯定其抗风湿的药效，且有改变病情的作用，但也还需要有足够大的样本以及有安慰剂对照试验来有力地证实其效果。
据美国儿科风湿病学研究协作组的研究提示，属于二线药物的金制剂、氯喹和青霉胺等药的疗效与安慰剂相比无显著差异，且这些药物又有副作用严重和价格昂贵的缺点，近年儿科风湿病专科医生已不再经常使用这些药。
1.甲氨蝶呤(methotrexate, MTX )
属细胞毒性药物(cytoxic drugs), PRCSG进行了一项用 MTX治疗难治性多关节炎型JRA的多中心(多个国家)双盲安慰剂对照临床试验，结果证明MTX比安慰剂有明显的更好的效果，最小的有效剂量是10mg/m2体表面积，每周服1次。有作者认为 MTX对多关节炎型，特别是抗核抗体阳性者疗效最好，70%一80%临床症状有明显改善，但对全身型效果较差。而另一非对照研究提示全身型JRA用药8—39个月后，83%热退、皮疹消失，48%关节炎症状缓解。全身型JRA是治疗的难点之一，既往除糖皮质激素有暂时的效果外，其他药物无效，故此研究的提示值得进一步研究。PRCSG另一项研究是将所有使用二线药物的临床试验的资料进行META分析，结果也提示小剂量MTX比任何其他二线药物都有更好的临床效果。也有作者广泛复习了近年以英文发表的用MTX治疗JRA的文献，结论是所受到的效益明显超出其危险性。目前MTX是多数临床医生优先选择的二线药物，公认其优点是:使用相对小的剂量即可生效;对慢性色素膜炎效果也好;可以口服;没有致癌及引起不育的副作用。
治疗JRA用10mg/㎡.w，早饭前60分钟空腹口服，此脉冲式投药是通用的方法。具有中度至明显的疗效，用药3—4周起效，4—6月效果达高峰，用药数年的患儿仍可很好耐受，且很安全。一非对照临床试验使用大剂量MTX即1—1.2mg/(kg.w)，最大剂量为50mg/w，显示了较好的疗效，且患儿也可以耐受。也有作者在使用1 mg/(kg.w)的大剂量时，采用静脉给药，依病情改善情况调整剂量，待病情稳定后减量且改为口服以维持疗效。
MTX口服吸收不甚稳定，剂量如在20mg/(㎡.w)时吸收情况更难以预测，故对较大剂量的MTX还是胃肠道外给药更可靠，且有减少胃肠道副作用的优点。皮下或肌肉给药的药代动力学情况相似，皮下注射更少引起疼痛。
一般认为大剂量MTX与NSAIDs联合应用会增加MTX的毒性，而小剂量者迄今尚未见不良反应的报道。MTX与柳氮磺胺吡啶均有拮抗叶酸代谢的作用，故也要慎重使用此二药的联合。有以下危险因素存在时应避免使用MTX:如营养不良、病毒性肝炎、肥胖、糖尿病等。
MTX的副作用有口腔溃疡、胃肠功能紊乱和轻度骨髓抑制。成人长期用药有引起慢性肺病变的报道，但儿科尚未见报道。肝损害也是被关注的问题，儿童时期大量饮酒的机会几乎不存在，且较少同时使用其他有肝毒性药物，故可避免肝损害。患儿用药前应拍胸片，查血、尿常规及肝肾功能，并于用药期间定期随访。用叶酸lmg/次与MTX同服可减少副作用，尤其可减少口腔溃疡，亦有建议在服用MTX24小时后给叶酸5mg。
使用MTX的疗程长，在症状达到稳定缓解后，MTX仍应酌情继续服用一个时期，过早停药可导致关节炎复发，重新使用MTX不一定能再收到满意的效果。
2.柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine, SSZ或salicylzaosulfapyridine, SASP )
SASP是由5-氨基水杨酸(5-aminosalicyticacid, 5-ASA)与磺胺吡啶(sulfapyridine, SP)通过偶氮键结合而成，口服后被肠道中的细菌裂解为5ASA和SP. SP是起抗风湿作用的主要成分，在结肠被吸收。SP可使IL-la, IL-1B,IL-6及TNF-a显著减少，这与临床疗效有密切关系。也有作者认为SP有类似MTX的作用。5-ASA在肠道中几乎不被吸收，它可使类风湿关节炎患者肠道中大量梭状芽孢杆菌减少，这是否与该药的抗风湿作用有关还有待进一步证实。
SASP治疗JRA的非对照试验性研究提示其可减轻关节炎症状，使血沉下降，C反应蛋白阴转。至于能否阻止或减轻关节破坏仍有不同意见，但均认为可延缓病情进展。有作者报道，SASP对少关节炎型特别是 HLA-B27阳性者疗效好。SASP对关节外症状的效果如何尚缺乏研究资料证实。目前虽有不少临床医生接受此药，但尚需随机双盲对照试验证实其确切疗效。
用药剂量从10mg/(kg.d)开始，每周增加10mg /(kg.d )，直至(30-50) mg/(kg.d)，最大剂量不超过2g/d，分次口服，最好与食物或牛奶同服。SASP用药数周即可生效，比其他二线药物起效快些。治疗反应良好者如突然停药，病情可出现反弹，重新用药仍然有效。SASP与NSAIDs合用可能会增加疗效，但副作用是否也会增加，各作者意见不一，尚待观察。
SASP副作用多见，但严重者少。一般于用药2-3月时出现。第一类副作用与剂量有关，如胃肠道反应、头痛，偶见溶血。第二类副作用为过敏反应，以皮疹多见。偶有肝损害及骨髓抑制。多数不良反应于停药后很快消失。
(四)其他可供选择的药物这些药物有的是近年问世的，或是用于治疗JRA经验不多，均有待进一步观察研究。有些虽不是新药，但已证实其疗效不确切;有的副作用严重，故其重要位置已被常用药物如MTX取代。但对特殊或难治的患儿，有时也还不失为一个可供选择的药物。
1.环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)和硫唑嘌呤(azathioprine, AZA )
有作者建议在以下情况可使用免疫抑制剂或细胞毒类药物:确有危及生命的严重情况;关节炎呈持续进行性加重，且使用MTX长期(如半年以上)仍无效者。其中最常用的是CTX和AZA，其他也有用6-硫基嘌呤(6-MP)或苯丁酸氮芥(chlorambucil)者。AZA剂量为(1—2.5)mg/(kg.d), CTX为(1一3) mg/(kg.d)。副作用主要是骨髓抑制，远期值得注意的是不育和因基因突变所致恶性疾患的可能。
2.羟氯喹(hydroxychloroguine)
虽然已有多中心临床试验证实此药疗效不比安慰剂更好，但对一些年长患儿仍不失为一个可供选择的辅助治疗药物，起始剂量为5mg/(kg.d)。用药前要做眼科检查，用药期间每6个月复查一次，虽然上述推荐剂量通常不会导致视网膜损害，而一旦怀疑有视网膜病的可能须立即停药，因此药有蓄积作用。
3.雷公藤(tripterygium wilfordir hook F)
是我国研制的一种抗风湿药，类似的药用植物还有昆明山海棠及东北黑蔓。雷公藤的有效单体成分有生物碱、多种萜类，二萜类是主要的活性成分。目前临床广泛使用的制剂是雷公藤多苷。
有作者报道使用雷公藤治疗JRA收到良好效果，平均用药1周热退，关节症状也随之缓解。雷公藤多昔的剂量是1 mg/(kg. d )，分2一3次服，最大剂量不超过60mg/d。当用药收到满意效果时，可渐减量，较长期服用，以达到维持疗效、减少副作用的目的，但疗程究竟要多长，目前尚无定论。
雷公藤常见的副作用有皮疹、色素沉着、食欲不振、腹泻及白细胞、血小板减少等，这些不良反应均可逆。需要重视的是其对生殖系统的影响，雷公藤有抑制卵巢功能的作用，可致闭经。也可使男性精子发育受阻，使精子数量减少，形态异常。这些毒副作用与剂量、疗程明显呈正相关，故临床应用要严格掌握适应证、剂量和疗程。
4.金制剂
金制剂曾经被认为是抗风湿效果很好的药物，特别是治疗成人RA曾风行一时。在儿科，由于MTX被重新认识及广泛应用，在过去十年西方国家金制剂的使用已大大减少。金制剂对全身症状的疗效始终存在很大争论，近年证实口服金制剂治疗JRA无效，只有胃肠道外给药可使JRA的关节症状得到较长时间缓解，但此点也未被随机双盲安慰剂对照试验所证明。因为药物的副作用，尤其是注射部位的疼痛，以及花费很高等因素均容易导致中断治疗。
儿科使用的制剂是硫代苹果酸钠金(goldsodium thiomalate)，开始的试验剂量为第一周5mg,1次肌注，第二周1Omg，如果没有眩晕、呕吐、多汗、颜面潮红等可增至每次(0.5一1) mg/kg，最大50mg/次，每周1次。常用的方案如下:每周1.Omg/kg，用20周;每2周1次用3个月;每3周 1次用 3个月;最后每4周 1次。在减量至每2-3周投药 1次时很多患儿症状又有反复可再加量。金制剂起效很慢，常需数月之久。该药可与NSAIDs或经氯喳或MTX合用。用药前要查血、尿常规，肝肾功能，确认均正常才能开始用药。以后每次投药前均应复查血、尿常规，肝肾功能每6周复查 1次，如白细胞总数低于 4.5 x 109几、中性细胞低于50 、嗜酸性粒细胞增多、出现血尿或蛋白尿，则认为已有金中毒征象，至少应暂时终止用药。如有严重的白细胞减少、大量蛋白尿、表皮剥膜性皮炎，则绝对不能再用金制剂。
5.静脉用丙种球蛋白(intravenous im-muuoglobulin, IVIg )
大剂量IVIg已成功地治疗了成人和小儿的一些自身免疫性疾病，但其生物学上准确的机制尚不清楚。对JRA虽有初步令人鼓舞的结果，但确切疗效还待进一步证实。有一个用IVIg治疗JRA的双盲、多中心安慰剂对照试验初步显示其疗效，研究者使用了盲法撤药设计。所有被收集的患儿首先公开接受 IVIg，每次1.5- 2.0g/kg，最大剂量为100g，初始的2个月内每月给药2次，以后的6个月每月1次。治疗到第4个月时评估疗效，将有效的患儿随机分为两组，治疗组继续每月用药1次，对照组用安慰剂，此阶段的分组用双盲法，分组以后的治疗历时4个月，最终的评估在最后一次用药的一个月之后进行。结果显示:25例患儿中有19例公开接受 IVIg后初步评为有效，并进人盲法撤药实验阶段，其中10例继续接受IVIg,9例接受安慰剂，治疗组全部完成了盲法撤药阶段的治疗并维持较好疗效，9例对照组中只有4例维持了公开疗法阶段的疗效。此法安全，无论公开或盲法阶段均未见明显副作用。研究者认为多数的多关节炎型JRA用IVIg有效;病程短的患儿疗效优于病程长者;如在初始4个月的治疗无效，则多为无效。当然此研究样本量是小的。
6.环孢素A (cyclosporine CSA )
其优点是起效快，无骨髓抑制的副作用。但停药后易复发，对肾脏和神经系统毒性大，且价格昂贵。应用剂量为2-5mg/(kg.d)。
7.霉酚酸酯(mycophenolaled mofetill )
是一个相对较新的免疫抑制剂，可特异性作用于T细胞和B细胞，通过抑制B淋巴细胞增殖，降低粘附因子活性，抑制抗体形成，抑制血管平滑肌增殖。有作者用此药治疗JRA，剂量为0.75—2g/d。
8.来氟米特(lefunomide )
商品名爱若华，这是近年问世的一个新型免疫抑制剂，并开始用于临床。据介绍该药可抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，阻断嘧啶合成途径，影响DNA和RNA的合成，使活化淋巴细胞休眠，而正常细胞可以从旁路途径获得所需嘧啶而保持正常功能;又可抑制酪酸激酶的活性及细胞粘附;抑制抗体的产生和分泌。此外该药的抑制作用是一过性的，可逆的，不会引起细胞凋亡。
此药用于临床后，观察发现其起效快于MTX及SASP，疗效于用药3个月时达高峰。能有效阻止骨关节破坏而减少致残，效果优于MTX和SASP。不良反应较MTX更少，副作用有胃肠反应、皮疹、脱发、转氨酶升高、末梢血白细胞降低等，多不严重且可在用药过程中消失。有报道与MTX合用可望改善疗效。
(五)三线药物
糖皮质激素是治疗JRA的三线药物。20世纪50年代曾将其誉为抗风湿奇药，随着临床使用经验的积累，到了70年代就其疗效与毒副作用有了全面的认识，称之为具有“双刃剑”效果的药。当然迄今为止，对治疗JRA而言，糖皮质激素仍是最有效的抗炎药物，对控制急性症状有无可争议的作用，用于治疗致命的严重合并症如心包炎也仍是首选药，但它与NSAIDs一样，不能阻断类风湿病程的进展，不能防止骨侵蚀或关节破坏，且因其经常发生严重的副作用，所以糖皮质激素不能作为JRA的常规用药。临床医生应对该药有一个全面的认识，只有依照病情选择适当的药物和药物剂量、给药途径及疗程，方能使其发挥最好的作用。
治疗JRA糖皮质激素的适应证和使用方法:①有致命的严重合并症如心包炎或致盲的虹膜睫状体炎等情况，要毫不犹豫地使用大剂量或冲击疗法。②全身型或多关节炎型的患儿临床症状严重，且用NSAIDs无效时，宜摸索一个有效的最小剂量。有些JRA患儿对激素治疗很敏感，即使用很小剂量如0.lmg/(kg.d)也有效，在此情况下绝不要用大量。另外可与NSAIDs或二线药物合用，随着 NSAIDs或二线药物起效，病情好转，逐渐减量直至停用糖皮质激素，此称为糖皮质激素的“治疗桥”作用。此外，如使用糖皮质激素并不能收到满意效果，也要及时停药，不宜久用。③对少关节炎型适于关节内局部用药。有研究称局部用药可使70%单关节炎患者的症状缓解期超过6个月，50%的超过12个月。又有报道称，用磁共振检查证实，关节内用药可长期明显抑制炎症现象及血管翳的形成，对关节内软骨亦无毒性作用。
泼尼松(prednisone)的大剂量口服为(1—2) mg/(kg.d)，小剂量为镇0. 5mg/(kg.d );静脉冲击治疗使用甲基泼尼松龙(methylpred-nisolone)每次(20—30) mg/kg，最大不超过1g/次，可用 1-3次，每日1次或隔日1次。关节内注射用氟经泼尼松龙(triamcinolone )，依关节大小不同可给(5-40)mg/次，注人关节腔内。关节腔内用药次数不宜过多，例如，在某一关节内于半年期限约用2-3次，即使疗效不满意也不宜频繁使用。
糖皮质激素的副作用及处理:①类肾上腺皮质功能亢进征，表现为向心性肥胖、满月面、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、糖尿等。几乎每个长期用药的患儿均有不同程度上述症状，多数用药2周即出现，通常停药后渐消失。②诱发和加重感染，这是儿科临床医生很重视的问题，并发感染后常导致原发病症状加重，使治疗更加困难，处理不当甚至可能因并发感染而致死。激素剂量较小时(如泼尼松<1Omg/d )发生感染机会较小。另一需要强调的是禁忌长期同时合并使用抗生素来预防感染，因为这样做不仅不能达到预防感染的目的，往往还造成更为棘手的菌群紊乱和二重感染。③下丘脑—垂体—肾上腺轴的功能受到抑制是每个使用糖皮质激素治疗剂量的患儿必有的现象。糖皮质激素对生长激素的干扰，也是一个儿科医师应重视的问题，有作者报道泼尼松剂量< 0.5mg/(kg.d)时，此副作用不太突出。因为长期使用糖皮质激素，致使自身分泌激素能力下降，所以停药时一定要有逐渐减量的过程，避免骤然停药所造成的撤药综合征。④因糖皮质激素抑制钙在胃肠道的吸收，且抑制成骨作用，又通过刺激甲状旁腺分泌，加强破骨作用，故长期用糖皮质激素时应常规使用维生素D和钙剂。偶有因用糖皮质激素而发生骨坏死的。⑤因糖皮质激素增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，又抑制胃粘液分泌和前列腺素生成，削弱了胃粘膜抵抗能力，故可诱发或加重消化性溃疡。必要时用抑酸剂和胃粘膜保护剂等对症治疗。溃疡病患者慎用糖皮质激素。⑥其他副作用有精神行为异常，另外白内障、青光眼、肌病等少见。如上所述糖皮质激素的副作用是多方面的，长期用药时有些副作用是严重的，甚至可致残致死，故在疾病的不同阶段应该仔细权衡疾病本身和药物毒副作用给患儿造成的危害究竟孰轻孰重，以便正确用药。
(六)药物治疗展望
JRA药物治疗的前景着眼于两个方面，一个是老药的重新组合，另一个更为重要的是开发具有全新作用机制的新药和新疗法。
当对老药如MTX, SASP或CTX积累了一些基础知识和临床应用经验时，就有可能对其进行更合理的重新组合，并更新投药方案，有作者做如下尝试:给18例有全身系统性症状的JRA患儿使用甲基泼尼松龙和MTX, CTX冲击治疗，先用甲基泼尼松龙每次30mg/kg，每日1次，连续3天，第3天同时给CTXO.4g/㎡体表面积，第一次冲击治疗结束后给口服MTX10mg/㎡体表面积，每周1次。每3个月重复治疗1次，共用12个月。结果显示所有患儿全身及关节症状均有迅速和重大改善。但这只是一个小样本非对照观察，尚需进一步研究。
具有特殊功能的新药物包括免疫反应调节剂(immune response modifiers)和基因治疗(genetherpy)是一个全新的研究领域，多数还处于实验研究阶段，即使某些适用于临床，对其疗效与安全性还有争论。此类药物具有作用环节选择性高且毒副作用小的优点，预期不久的将来会有重大突破性进展。重组可溶性肿瘤坏死因子受体融合蛋白(soluble tumor necrosis fac-tor receptor fusion protein)在近期一个多中心研究中显示了对JRA多关节炎型的较好效果。TNF-a单克隆抗体(infliximab)的研究也有较详细的报道。据称TNF对类风湿关节炎患儿骨、关节的炎症过程及破坏性改变起着重要的促进作用，已有临床资料证实TNF-a单克隆抗体具有阻止骨关节破坏性病变进展的明显效果。此外阻断TNF-a可使其他细胞因子如IL-1,IL-6, IL-8的水平降低。此药半衰期长达9天，可每2周用药1次，皮下注射，使用方便，副作用很小，易为患者接受，也可与MTX同时使用。自体干细胞移植(autologous stem celltransplantation)这一全新治疗，已试用于少数重症患儿，目的是使患儿获得免疫重建，从而控制病情。方法是先进行强化治疗，用大剂量CTX加粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)做动员剂，使贮存于骨髓的造血干细胞进人外周血，提高干细胞采集率，对采集的干细胞在体外进行净化，去除T及 B淋巴细胞，对留下的干细胞进行培养，再回输到体内，回输前用CTX、抗胸腺球蛋白、甲基泼尼松龙等进行预处理，然后输人自体干细胞，达到免疫重建。其他新的治疗还有IL-1受体拮抗剂、具有抗炎作用的备选基因密码等。
(七)其他方面的治疗
(1)防止生长发育落后:应监测发育指标，定期测量身高体重。有文献报道为数不少的长期患病的JRA患儿身高低于第3百分位，主要见于全身型和多关节炎型，尤其是使用糖皮质激素者。因长期患病食欲低下，体力活动少及使用药物等原因，患儿常有慢性蛋白质和热量缺乏所造成的营养不良，应指导进行适当的营养补充。
(2)医疗体育锻炼、夹板使用和理疗:除了急性期需暂时卧床休息外，通常认为JRA患儿禁忌长期卧床，应鼓励并指导其对受累关节进行被动和主动活动，以及从事能耐受的体育锻炼，这对增加肌力，加大关节活动范围和改善功能非常有用。锻炼的原则是循序渐进和持之以恒。骑车和游泳是很有用的，这两项运动通常不增加受累关节的承重负担，只有少数运动不相宜，如竞技性很强的球类或体操等。
强调尽量保持正确的体位姿势。累及颈椎者穿“软脖领”可阻止颈曲屈畸形的进展，坚持受累关节长期规律运动，如髋关节的旋前伸展。
为减轻膝、踝、肘、腕、指等关节挛缩，需各种类型的模具和夹板，如支撑夹板可减少腕挛缩。有时夹板与被动活动交替进行。
如有两下肢长短不一，应用鞋垫或提高鞋跟的方法，尽量使两腿同样长。
以上治疗应与积极的理疗相配合，如水疗、光疗等。晨起热水浴能有效地缓解疼痛和晨僵。在患儿起床前1小时使用电热毯，是一个简单有效的理疗方法。
很明显，上述疗法需骨科、理疗康复科、儿科等各专科医生共同研究，制定合理、细致以及患儿能接受的治疗方案，才能收到预期效果。
(3)外科手术:滑膜切除的适应证与疗效尚有争论，宜谨慎考虑。开放的关节切开术通常情况下是不做的。一些矫正严重畸形的重建手术如全关节置换均应待骨关节发育完全时，约18岁以后，才能进行。
(4)眼科合并症处理:重要的是早期诊断，才能早期治疗，并收到良好效果。(详见临床表现部分)。
八、预后
国内有关远期预后的资料尚缺欠，国外不同地区、不同作者所报道的资料，其数据亦有较大差别。以下一些数据只是某些国外作者的报道，仅供参考而已。有作者称10年的随访见到30%的JRA有关节功能障碍;发病后10一15年30%-55%仍有活动的滑膜炎存在。北美地区JRA死亡率近年已降至10%以下，死亡原因是感染和在应激状态下糖皮质激素使用不当。眼合并症的预后也有明显改善，美国的调查显示，发病9.4年后85%患儿视力正常，其余有不同程度视力障碍。
96-2-第二节 幼年强直性脊柱炎
幼年脊柱关节病(juvenile-onset spondy-loarthropathies, JSpA)系指16岁以前发病的一组与HLA-1327相关的累及中轴关节和外周关节的炎性关节疾病。临床上常表现为一种疾病连续性的两个亚型:第一型是分类未定的脊柱关节病，以炎性发现为特征，如关节炎、肌键端炎等;第二型由特征性改变所构成，如结构改变(影像学检查可证实的骸骼关节炎、脊柱炎、附骨炎等)、关节外表现(银屑病、炎性肠病、色素膜炎等)或实验室改变(血清学或微生物学的证据)，通过这些改变分别作出幼年发生的(<16岁)强直性脊柱炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、炎性肠病相关性关节炎、赖特综合征的诊断。本组疾病既有共性又各有其特点，有时与幼年类风湿关节炎难以鉴别。儿童风湿病普查研究表明，临床上JSpA在儿童关节炎中占有相当的比例，而且随认识的加深并有增高之势。其发病率在美国儿童中为2/10万。在JSpA中幼年强直性脊柱炎(JAS)所占比例极少，而分类未定的脊柱关节病占的比例很大，其中大多数最终可能发展为AS，从未定型过渡到疾病型的间隔期从数月到10年。
JSpA未定型早期特征性表现有:①以下肢为主的外周关节炎:关节肿胀、压痛、活动受限、关节腔积液量大，多为单关节或少关节非对称分布，受累关节以膝、躁、Mr趾、趾间关节及跄横关节为多，病情进展可累及髓及上肢关节;②肌健端炎:肌键附着点局部疼痛、肿胀、压痛、或微红和微热，发病早期多在足底筋膜、跟骨、第 5拓骨基部、第 1和第5环骨头附着点，以及跟键跟骨附着点，以后发展至多处，呈对称或非对称分布;③血清阴性肌腔端病和关节病综合征(seronegative enthesopathy and arthropathy syn-drome, SEAS):指一组 16岁以前起病的儿童肌键端病并发少关节炎，ANA和RF均为阴性。其又分为HLA-1327阳性和HLA-1327阴i胜，前者常进展为AS，后者则极少见。以下重点谈及幼年强直性脊柱炎，其他的儿童脊柱关节疾患诊断与成人相同，不再赘述。
一、临床表现
JAS与成人AS有诸多相似之处，但还是有些自己的临床特点。JAS仍以男性为多，虽有报道最小的发病年龄为 3岁，但绝大多数在8岁以后发病，高峰在 12--15岁。临床上多以外周关节炎为首发症状，表现为下肢的髓、膝、躁关节的肿胀、疼痛及活动受限，亦可以足跟疼痛起病。骸骼关节及腰椎病变可于起病时发生，但多数于起病后数月至数年才出现，典型症状为下腰部及骸部疼痛，活动受限。严重者病变可波及胸椎和颈椎，使整个脊柱呈强直状态。全身症状有低热、乏力、食欲低下、消瘦和发育障碍等，可伴有反复发作自限性急性虹膜睫状体炎。少数患儿发病前有腹泻或尿道炎病史，少数有AS、腰背痛、银屑病等家族史。体格检查时发现受累的局部压痛、关节肿胀、活动受限和弯腰困难等。
二、实验室检查
急性活动性病例常见轻度贫血、血小板增多、血沉及 C一反应蛋白升高、高丙种球蛋白血症等非特异性炎症指标阳性。绝大多数RF,ANA阴性，HLA-1327阳性。
X线改变:根据美国纽约诊断标准(1966年),骼骼关节的X线改变是诊断本病的必备条件，其将骸骼关节炎的X线征分为5级(见表96-3)。随着CT检查的普及，国内外的多项研究表明，CT在显示骼骼关节的细小改变，特别是对早期病例有比X线相对高的敏感性。
三、诊断与鉴别诊断
儿童强直性脊柱炎早期临床表现常符合儿童类风湿关节炎的诊断标准，因此早期很难与后者相鉴别。但以下几点有助于本病的早期诊断:①男性;②儿童后期发病;③反复发作的少关节型关节炎，以下肢大关节为主;④同样疾病的家族史阳性;O HLA-B27阳性;⑥影像学检查支持骸骼关节炎;⑦合并反复发作性虹膜睫状体炎。此外，还应注意与脊髓肿瘤、腰椎感染、椎间盘病变及脊柱骨软骨病等引起的腰痛，以及幼年变形骨软骨炎、先天性髓关节脱位等引起的骸关节及大腿疼痛相鉴别。
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四、治疗
治疗JAS的目的在于缓解疼痛、保持良好的姿势及关节功能和延缓病变进展。疾病活动期需睡木板床，同时进行关节功能锻炼。疾病静止期应鼓励患儿参加力所能及的体育活动。药物治疗主要有以下两类:
1.非类固醇抗炎药(NSAIDs )
对NSAIDs反应良好是强直性脊柱炎区别于其他腰腿疾患的特点之一。NSAIDs有消炎、止痛、减轻僵硬和肌肉痉挛的作用。叫噪美辛(消炎痛)对JAS独特的抗炎和止痛效果，及一般患者良好的耐受性，至今国外仍推荐它为该病的首选药物。剂量为1.2mg/(kg " d)，分3次，饭后服用。如出现恶心、上腹部疼痛等胃肠道副作用，可改用奈普生等其他 NSAIDs.
2.改变病情药(DMARDs )
其中柳氮磺胺毗陡(SASP)是最有效的控制JAS症状的药物。儿童剂量为30一50mg/(kg "d)，每日分3次服，从小剂量开始，逐渐增加至足量。用药期间多饮水，注意检查血象及肝功能。对 SASP疗效不佳者，可换用或加用甲氨蝶吟(MTX)、雷公藤等其他DMARDs.
3.糖皮质激素
糖皮质激素不能影响JAS的病程，故不作常规使用。其使用指征是:①对NSAIDs过敏，或NSAIDs不能控制症状者，可代之以小剂量激素;②用以治疗急性虹膜炎、肺受累等需要用激素治疗的关节外损害;③对严重的外周关节炎，可采用激素关节腔内注射。
(朱传撅 宋红梅 魏眠)
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