90-第90章 复发性多软骨炎
目录：第一节 概 述(2楼)
第二节 病因和发病机制 （3楼）
第三节 临床表现（4楼）
第四节 并存疾病 （5楼）
第五节 实验室检查（6楼）
第六节 诊断及鉴别诊断（7楼）
第七节 预后和治疗（8楼）
90-1-第一节 概 述
复发性多软骨炎是一少见的累及全身多系统的疾病，具有反复发作和缓解的进展性炎性破坏性病变，累及软骨和其他全身结缔组织，包括耳、鼻、眼、关节、呼吸道和心血管系统等。1923年laksch-Wartenhorst首次描述本病的临床表现，并命名为多发性软骨病(Polychon-dropathia) ,1960年Pearson分析了12例患者，命名为复发性多软骨炎(Relapsing polychondri-tis, RP)。其病因和发病机制目前仍不清，但越来越多的证据表明本病有自身免疫的机制参与。至90年代国外已报告600余例，我国也有多篇文献报告，约100余例，特别是近5年报道的病例占2/3。北京协和医院自1982年来确诊的RP已有24例。90-2-第二节 病因和发病机制
病因至今不明，可能与外伤、感染、过敏、酗酒、服用盐酸脐屈嚓等有关，也有人认为与中胚层合成障碍或蛋白水解酶异常有关，但通过对临床特点、实验室检查和病理的多年研究，越来越多资料提示它是一种免疫介导的疾病，包括体液免疫和细胞免疫。(1)25%--30%的病例合并有其他自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、结节性多动脉炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、贝赫切特病、赖特综合征、韦格纳肉芽肿、强直性脊柱炎、血管炎等。
(2)病理显示病变组织有单个核细胞浸润，特别是CD4+的淋巴细胞和浆细胞。
(3)血清学检查可发现II型胶原的抗体，少数病例还发现IX和XI胶原的抗体。部分病例抗核抗体、类风湿因子或循环免疫复合物阳性。
(4)用II型胶原免疫啮齿类动物，可以观察到耳廓软骨和多关节软骨的炎性改变。
(5)还观察到患者对软骨抗原的细胞介导的特异性免疫增强。
(6)通过直接免疫荧光检查，观察到在受累的软骨有免疫球蛋白和补体的沉积。
(7) RP与 HLA-DR4相关，与 I型 HLA无关。
(8) Buker等最近报道一种称为Matrilin-1的抗原可能参与了RP的发病机制，其为一种软骨基质蛋白，为成人气管、耳和鼻软骨所特有。
(9)糖皮质激素或免疫抑制剂治疗有效。
综上所述，RP是机体产生了主要针对II型胶原的自身免疫反应，造成软骨破坏。此外软骨糖蛋白、弹性蛋白及其他胶原也可诱发自身免疫反应。软骨糖蛋白抗原广泛存在于巩膜、虹膜睫状体、气管、视神经、内皮细胞、主动脉血管中层结缔组织、心脏瓣膜、心肌纤维膜、肾小球基底膜、滑膜等，以证明软骨糖蛋白抗体可诱发软骨变性、滑膜炎和软骨膜炎。软骨糖蛋白还可抑制软骨细胞糖蛋白的合成，其在RP中的意义还需进一步明确。
RP无特异性的病理改变，其病理组织学特点是软骨溶解伴软骨膜炎。初期软骨和软骨膜交界处可见各种急性和慢性炎性细胞浸润，包括单个核细胞、多核细胞、纤维母细胞、血管内皮细胞等，随后软骨基质内酸性粘多糖减少或消失，软骨基质变疏松，软骨细胞破坏。疾病进一步发展，软骨基质坏死、溶解、液化，并出现肉芽组织。最后残余的软骨组织消失，肉芽组织纤维化，疤痕形成收缩，组织塌陷变形。
90-3-第三节 临床表现
本病好发于白种人，但世界各地均有本病的报告，发病率约为 3.5/百.万人。自新生儿至90岁老人任何年龄均可发病，多数发病年龄为40---60岁，无性别及家族性发病的倾向。临床过程多种多样，多数病例在确诊时，已有多系统累及。也可突然发作、病情突然加重，或呈暴发性发作伴呼吸衰竭。软骨分布于全身各种组织和器官，通常软骨炎的表现是多部位的，临床表现因受累及的部位而各不相同，也因合并的结缔组织病或血管炎而不同。主要临床表现见表90一1。90-1.jpg
一、耳廓软骨炎
耳廓软骨炎是最常见的症状，在39%的病例为首发症状，85%病程中受累及。起病较突然，常见为对称性，单侧少见。急性发作期表现为外耳耳廓红、肿、热、痛、有红斑结节。病变可局限，也可弥漫。病变的严重程度不同，持续几天至几周，然后可自行缓解。由于炎症的反复发作可导致软骨的破坏、外耳廓松弛、塌陷、畸形和局部色素沉着，称为菜花耳(彩图90一1)。病变局限于软骨部分而不侵犯耳垂。
二、听觉或/及前庭功能受累 病变侵犯外听道或咽鼓管，导致狭窄或闭塞，使听力受到损害;病变累及中耳和内耳，可表现为听觉或/及前庭功能损伤;合并的血管炎累及内听动脉分支时，也可出现听觉异常和前庭功能损伤。这些症状的发生可以是急性或隐匿性的。听力测验为 35dB神经性或混合性听力损伤，并常伴有旋转性头晕、共济失调、恶心及呕吐。
三、鼻软骨炎
发生率为63%一82 ，常见为突然发病，表现为疼痛和红肿，数天后缓解。如反复发作可引起鼻软骨局限性塌陷，形成鞍鼻畸形(图90一2)。甚至有的病人在发病1-2天内鼻梁可突然下陷。病人常伴有鼻塞、鼻分泌物及鼻硬结等。
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四、眼炎性病变
发生率达55%。主要表现为眼的附件炎症，可单侧性，也可为对称性。最常见为结膜炎、角膜炎、虹膜睫状体炎、巩膜炎和色素膜炎。上述症状的严重程度与其他处炎症常相平行。视网膜病变也常有发生，如网膜微小动脉瘤、出血和渗出、网膜静脉闭塞、动脉栓塞、视网膜剥离、视神经炎及缺血性视神经炎等。
五、关节病变
发生率70 ，可为一过性单发不对称的大关节病变，也可为持续的多发性对称性小关节病变。最常累及的关节为掌指关节、近端指间关节和膝关节，其次为跺关节、腕关节、肘关节。也可累及胸骨旁的关节，如肋软骨、胸骨柄及胸锁关节等。骸骼关节及耻骨联合在RP中也可累及。关节炎常为突然发作、非破坏性及非畸形性，出现局部的疼痛和压痛，可伴肿胀，病变发作数天至数周后自行缓解或抗炎治疗后好转。关节的累及与疾病的活动无关。RP病人也可伴有破坏性关节病变疾病，如成人银屑病关节炎、幼年类风湿关节炎、赖特综合征、干燥综合征、强直性脊柱炎等。
六、喉、气管及支气管树软骨病变
发生率为50%一71%,26%为首发症状，其中女性多见。而多数患者主诉慢性咳嗽、咯痰，继之气短，往往被诊断为慢性支气管炎，历时6个月至数十年，最终出现呼吸困难、反复呼吸道感染和喘憋，有时会出现气管前和甲状腺软骨压痛、声嘶哑或失声症。气道阻塞在早期是炎性水肿;后期出现气道软骨环破坏，易于塌陷，造成气道的弹性狭窄;晚期纤维化和疤痕收缩，造成气道的固定性狭窄;由于气道纤毛上皮的损伤，对分泌物的清除下降，也可造成阻塞和感染;另外，声带麻痹也可造成吸气性呼吸困难。
七、心血管病变
发生率为30%，包括主动脉瘤、心包炎、大血管栓塞、小血管或大血管炎症和心脏瓣膜损害，并可引起死亡。一般男性病人主动脉受累常见，表现为主动脉环及降主动脉进行性扩张，有些病例可出现升主动脉瘤，胸、腹、主动脉及锁骨下动脉发生动脉瘤。
八、皮肤
约25%-35%累及皮肤，其中10%为首发症状。皮损为非特异性的，包括口腔阿弗他溃疡、紫瘫、网状红斑结节、皮肤溃疡、角化、溢脓、色素沉着、指(趾)甲生长迟缓、脱发及脂膜炎等。活检病理常呈白细胞破碎性血管炎。皮损的发生率与年龄、性别等无关，合并骨髓异常增生症者皮损发生率为90%.
九、神经系统
少数病人有累及，如表现为II ,VI,w,珊颅神经麻痹、小脑性共济失调、癫痛、器质性脑病和痴呆等，少数报道有颅内动脉瘤形成。
十、肾脏
受累及不多见，约8%，最常见的病理组织类型为轻度系膜增生型和局灶节段新月体型肾小球肾炎，其他还有肾小球硬化、IgA肾病、间质性肾小管肾炎等。我院有1例出现间断性肉眼血尿8个月，并伴有蛋白尿和肌醉清除率下降。多数作者认为有肾脏病变者往往同时合并有其他系统性血管炎疾病。
十一、其他
贫血和体重下降是最常见的全身症状，在急性发作期常伴有发热。也可出现肌肉疼痛及肝功能损伤等。
90-4-第四节 并存疾病
血管炎是最常见的与RP共存的疾病，包括孤立的皮肤白细胞破碎性血管炎和累及多器官的系统性血管炎(表90一2)o RP可累及各种大小的血管，最常见的为大动脉受累，表现为主动脉的扩张或动脉瘤形成;也存在有显微镜下多动脉炎，这样才可解释RP的皮肤改变、肾脏表现、巩膜炎、听力和前庭功能异常等。RP可与明确的血管炎共存，包括韦格纳肉芽肿、贝赫切特病、结节性多动脉炎等。RP与多种形式的结缔组织疾病共存，且多数结缔组织疾病先于RP发作前的数月至数年，其中最多见为系统性红斑狼疮。目前推测RP是结缔组织疾病的一部分，在基因学上认为RP是结缔组织病的一个分支。我院RP病例有合并类风湿关节炎及干燥综合征。
RP与血液系统疾病合并存在，主要为骨髓异常增生症，其中多数为男性，半数合并染色体畸形。急慢性髓性白血病及再生障碍性贫血均已有报告。有报告个别RP合并有霍奇金病。
RP与甲状腺疾病的相关性达 4%。如合并突眼性甲状腺肿、非中毒性甲状腺肿、慢性淋巴细胞性甲状腺炎(Hashimoto病)、甲状腺功能低下等。
也有文献报告 RP与溃疡性结肠炎、原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎并存。
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90-5-第五节 实验室检查
RP实验室检查无特异性表现，主要表现为正细胞正色素性贫血、白细胞明显增高、血小板升高、嗜酸性粒细胞增高、血沉增快、低白蛋白血症、高丙种球蛋白血症和低补体血症等。其中血沉增快最常见，且与疾病的活动性有关。贫血程度为轻至中度，血清铁和血清铁饱和度降低，但骨髓铁的储量一般为正常。血清学检查:类风湿因子及抗核抗体阳性。梅毒血清学反应假阳性。血循环免疫复合物也常阳性。间接荧光免疫法显示抗软骨抗体及抗天然胶原II型抗体在活动期一般均阳性，用激素治疗后可转阴性。因此，抗天然胶原II型抗体阳性对RP的诊断可能有帮助。尿酸性粘多糖阳性，在疾病发作期可大于正常值4.21倍，其可提示软骨破坏的程度。
X线检查:胸片显示有肺不张及肺炎。气管支气管体层摄影可见气管、支气管普遍性狭窄，尤其两臂后伸挺胸侧位相可显示气管局限塌陷。同时也能显示主动脉弓进行性扩大，升和降主动脉、耳廓、鼻、气管和喉有钙化。周围关节的X线显示关节旁的骨密度降低，偶有关节腔逐渐狭窄，但没有侵蚀性破坏。脊柱一般正常，少数报告有严重的脊柱后凸、关节腔狭窄、腰椎和椎间盘有侵蚀及融合改变。耻骨和髓骼关节有部分闭塞及不规则的侵蚀。
CT可发现气管和支气管树的狭窄程度及范围，可发现气管和支气管壁的增厚钙化、管腔狭窄变形及肿大的纵隔淋巴结。
呼气末CT扫描可观察气道的塌陷程度。高分辨CT可显示亚段支气管和肺小叶的炎症。气道的三维重建可提示更多的信息。 心脏超声检查可发现升主动脉瘤或降主动脉瘤、心包炎、心肌收缩受损、二尖瓣或三尖瓣反流、心房血栓等。心电图可出现 I度或完全房室传导阻滞。
纤维支气管镜检查可直接观察受累的气道，可以显示气管支气管树的炎症、变形、塌陷等，进一步明确诊断和观察疾病的进程。粘膜可见红斑、水肿，肉芽肿样改变或苍老萎缩。软骨环破坏者可见呼气时相应气道塌陷。可以镜下取活检，有助于明确诊断，但出血较多，且在评价气道阻塞程度中的作用不如肺功能，并可能诱发气道塌陷而窒息死亡。
肺功能通过测定吸气和呼气流量曲线显示呼气及吸气均有阻塞。分析流速一容积曲线，可得到50%肺活量时的最大呼气流速和最大吸气流速，这样可以区别固定性狭窄和可变的狭窄在呼吸困难中所占的比例，及判断狭窄的位置。
活组织检查可提供进一步的诊断证据，但如果临床症状典型，活组织检查并不是必须的。活检的部位可以是鼻软骨、气道软骨、耳廓软骨等，但活检后可能激发复发性多软骨炎的发作，造成新的畸形。故应特别注意，取耳廓软骨应从耳后人手。
90-6-第六节 诊断及鉴别诊断
鉴于本病少见，临床表现复杂又无特殊的实验室检查，因此诊断较困难，通过上述临床和实验室资料应考虑到 RP的诊断。1976年McAdam提出RP的诊断标准:①双耳复发性软骨炎;②非侵蚀性多关节炎;③鼻软骨炎;④眼炎症:结膜炎、角膜炎、巩膜炎、外巩膜炎及葡萄膜炎等;⑤累及喉和/或气管软骨的呼吸道软骨炎;⑥耳蜗和/或前庭受损，表现为感觉神经性耳聋、耳鸣和/或眩晕。具有上述标准3条和3条以上者，并得到病变软骨的活检证实，即可确诊;如果临床上的诊断十分明显，也可无需软骨的组织学证实。Damiani和Levine认为要达到早期诊断，应扩大McAdam的诊断标准，只要有下述中的一条即可诊断:①满足3条 McAdam征或更多者;②1条McAdam征，加上病理证实，如作耳、鼻、呼吸道软骨活检;③病变累及2个或2个以上的解剖部位，对激素或氨苯矾治疗有效。我们认为凡有下列情况之一者应疑有本病:①一侧或两侧外耳软骨炎，并伴外耳畸形;②鼻软骨炎或有原因不明的鞍鼻畸形;③反复发作性巩膜炎;④不明原因气管及支气管广泛狭窄，软骨环显示不清，或有局限性管壁塌陷。再结合实验室检查，如尿酸性粘多糖含量增加及抗胶原I型抗体存在，将有助于诊断。
在疾病早期，应与许多有临床相似表现的疾病进行鉴别:
(1)耳廓病变常为RP的首发症状，要与其他孤立的耳廓炎症鉴别，首先包括耳廓的急慢性感染，其次为外伤、冻伤、化学物的刺激、昆虫咬伤、日晒等。还应与软骨皮炎鉴别，该病耳轮周有小结节，病变也累及软骨的边缘，其起病是由于血管功能失调所致，病变可反复发作，与RP极相似。耳廓囊性软骨化与RP也相似，其在软骨的中心区有空洞性病损，但临床上呈无痛性，可伴有肿胀，常发生于耳廓上半部，局部有浆液性渗出。
(2)听力和前庭功能障碍为首发症状的RP要与脑基底动脉病变和脑卒中鉴别，尤其是突然发作的病例。合并角膜炎时要与Cogan's综合征鉴别，后者多见于年轻或成人，偶见老人发病，常为突然开始于单侧或双侧的视物模糊、眼痛、流泪、睑痉挛、耳鸣、眩晕、恶心、呕吐、双侧进行性的耳聋、结膜充血及出血、角膜有斑状颗粒性浸润等。病变反复或交替侵犯双眼，但它一般没有软骨炎。
(3)以鼻软骨炎为首发症状的RP需与鼻慢性感染、韦格纳肉芽肿、先天性梅毒、致死性中线肉芽肿、淋巴瘤、结核等引起的肉芽肿鉴别，多次活检及病原菌的培养可有助鉴别。且RP主要为软骨的炎症，不侵犯软组织。
(4)眼炎:因本病眼征表现繁多，应注意病因的鉴别。如坏死性巩膜炎、角膜炎、关节炎、中耳炎伴听力及前庭功能损害的联合临床表现，在韦格纳肉芽肿及多动脉炎中也可发生。当RP同时累及眼、关节和心瓣膜、心肌时，应与类风湿关节炎、贝赫切特病、结节病及血清阴,ft脊柱关节病鉴别。
(5)气管支气管弥漫性狭窄变形应与感染性肉芽肿病、硬结病、气管的外压性狭窄、结节病、肿瘤、慢性阻塞性肺疾病的剑鞘样支气管病、淀粉样变、先天性气管和支气管软化症等疾病鉴别，一般上述疾病经活组织检查可明确诊断(图90一6,7,8,9)。
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(6)主动脉炎和主动脉病的病变应与梅毒、马方综合征、Ehlers-Danlos综合征、动脉粥样硬化鉴别。
(7)肋软骨炎病变需与良性胸廓综合征鉴别，后者如特发性、外伤性肋软骨炎、Tietze' s综合征、肋胸软骨炎、剑突软骨综合征等，上述这些疾病均无系统性临床表现，以资与RP鉴别。
(8)RP关节病变多种多样，以多个外周小关节受累的要与类风湿关节炎鉴别;以单个大关节受累的要与关节细菌感染、反应性关节炎等鉴别;以一过性游走性关节疼痛为主要表现的有时会被认为是伪病。RP临床上可与结缔组织病合并存在，使诊断更加复杂。
90-7-第七节 预后和治疗
RP的病人的预后较难判断。据对 112例RP的分析，死亡率为 37 ，明确诊断后，中位生存期为 11年。5,10年存活分别为74%及55 。引起死亡的主要原因是肺部感染、呼吸道梗阻、系统性血管炎和心血管并发症。预后差的指标有:诊断时的病人年龄大、贫血、喉气管累及、鞍鼻畸形、呼吸道症状、显微镜下血尿等，伴有血管炎和对口服激素反应不好的患者预后更差。RP病人如能早期诊断，及时治疗，有可能延长病人的存活期，取得较好的疗效。治疗的选择主要与症状的严重程度和受累器官的范围有关，但并无大家统一的治疗方案。传统的治疗包括阿司匹林或其他非类固醇抗炎药、氨苯矾和激素。
(1)病情较轻的病人可以选用阿司匹林或其他非类固醇抗炎药和氨苯矾。Barrancoc首先用氨苯矾治疗RP并收到较好的疗效。认为氨苯矾在体内可抑制补体的激活和淋巴细胞转化，也能抑制溶菌酶参与的软骨退化性变。氨苯飒平均剂量为 75mg/d，剂量范围25一200mg/d，开始从小剂量试用，以后逐渐加量，因有蓄积作用，服药6日需停药1日，持续约6个月。氨苯枫主要副作用为嗜睡、溶血性贫血、药物性肝炎、恶心及白细胞下降等。
(2)中重度的患者要选择糖皮质激素和免疫抑制剂。糖皮质激素不能改变 RP的自然疾病过程，但可抑制病变的急性发作，减少复发的频率及严重程度。开始用泼尼松30一60mg/d,在重度急性发作的病例中，如喉、气管及支气管、眼、内耳被累及时，泼尼松的剂量可达80一200mg/d。待临床症状好转后，可逐渐减量为5-20mg/d，维持用药时间3周至6年，平均4个月，少数需长期持续用药。在激素及氨苯矾治疗无效时，或病情严重的病例，包括巩膜炎、气管支气管软骨炎、肾小球肾炎或心脏瓣膜受累时，应加用免疫抑制剂，如甲氨蝶吟、环磷酞胺、硫}l嗓吟及琉嚎吟等。另有报告对上述治疗均失败的病例，经用环抱素A (cyclosporin )可得到缓解。
(3)其他治疗
1)手术:对具有严重的会厌或会厌下梗阻而导致重度呼吸困难的病人，应立即行气管切开造痰术，甚至需辅予合适的通气，以取得进一步药物治疗的机会。一般不选用气管插管，因可引起气道的突然闭塞死亡，如不可避免，要选择较细的插管。对于软骨炎所致的局限性气管狭窄可行外科手术切除，但对预后无明显改善。心瓣膜病变或因瓣膜功能不全引起的难治性心衰时，可选用瓣膜修补术或瓣膜置换术。主动脉瘤也可手术切除。
2)金属支架:对多处或较广泛的气管或支气管狭窄，可以在纤支镜下或X线引导下置入金属支架，可以显著地缓解呼吸困难。自膨胀式金属支架有一定的优点，包括容易放置、X线下可见、动态扩张、支气管开口被支架覆盖也可通气、在机械通气时也可放置、支气管上皮数周后会覆盖支架而保留粘膜纤毛功能、极少移位、不影响气管插管等。其主要的并发症是咳嗽、咯血、粘液栓、气胸、肉芽肿形成、溃疡等。
3)其他:对弥漫性小气道受累者，有报道经鼻持续气道内正压(CPAP)可以缓解症状，要逐步调整呼气末正压水平，有报道为10cm从Oo对RP合并血管炎、结缔组织病、血液病等时，以治疗其合并症为主。
( 王孟昭 )
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