70-第70章 韦格纳肉茅肿
韦格纳肉芽肿(Wegener's granulomatosis,WG)是一种坏死性肉芽肿性血管炎，属自身免疫病。病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉，其病理以血管壁的炎症为特征，主要侵犯上、下呼吸道和肾脏，韦格纳肉芽肿通常以鼻粘膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症为开始，继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。临床常表现为鼻和副鼻窦炎、肺病变和进行性肾功能衰竭。还可累及关节、眼、耳和皮肤，亦可侵及心脏及神经系统等。目录：
第一节 历史及流行病学
第二节 病因与发病机制
第三节 病理改变
第四节 临床表现
第五节 实验室检查
第六节 诊断及鉴别诊断
第七节 治 疗
第八节 预后以及活动评分
70-1-第一节 历史及流行病学
20世纪50年代以前人们对韦格纳肉芽肿所知甚少，1931年柏林大学的医学生HeinzKlinger首次报道两例因血管壁的炎症累及全身导致败血症而死亡的患者。1936年和1939年Friederich Wegener医生分别描述了3例以累及上下呼吸道的坏死性肉芽肿为突出症状症候群的患者。1954年Godman和 Churg医生又报道了7例类似患者并详细报道了这种疾病的临床及病理。从而使得人们对这一综合征有了初步的认识，此病也因Friederich Wegener医生而得名。1973年，美国国立卫生院 (NIH)的Fauci和Wolff报道了18例韦格纳肉芽肿患者用激素加环磷酞胺治疗后得到缓解，标志着人们对韦格纳肉芽肿的治疗进人新时期。1990年美国风湿病学会 (ACR)制定了韦格纳肉芽肿的诊断标准。典型的韦格纳肉芽肿三联征是指累及上呼吸道、肺及肾的病变，无肾脏受累者被称为局限性韦格纳肉芽肿。该病男性略多于女性，可见于从儿童到老年人的任何年龄段，但通常以中年人多发，85%的患者大于15岁，40-50岁是本病的发病高峰，患者的平均年龄是41岁。最近报道的年龄范围在 5-91岁之间。各种人种均可发生韦格纳肉芽肿，根据美国Gary S. Hoffman的研究，WG的发病率为每30,000-50,000人中有一人发病，其中97%的患者是白种人，2%为黑人，1%为其他种族。韦格纳肉芽肿在我国的发病情况目前尚无统计资料。70-2-第二节 病因与发病机制
一、病因韦格纳肉芽肿的病因至今未明，尽管该病类似炎性过程，但无独立的致病因素。目前认为，WG的病因包括遗传易感性和环境因素。有文献报道，WG可能和HLA-B50,B55 , HLA-DR1以及HLA-DQw7有关，具体关系仍有待进一步研究。有研究认为WG可能和病毒感染以及细菌感染有关，如EB病毒、巨细胞病毒(CMV)以及金黄色葡萄球菌，但多数病例的支气管肺泡灌洗液、开胸肺活检标本并未发现细菌、真菌、支原体以及呼吸道病毒。
1.遗传因素
(1)家族聚集:WG的发生具有一定的家族聚集倾向，但对家族聚集个体的HLA分析，并无比较统一的发现。因此尚不能明确家族聚集是由遗传因素引起，抑或是共同的生活环境因素所致。
(2) MHC基因:有研究发现一些 MHC基因与WG存在一定关系，目前主要的研究结果有如下发现:HLA-B50和B55，以及DRl, DR2 ,DR4,DR8,DR9和DQw7在WG中表达增加;相反，部分 MHC基因的表达可以减少，包括HLA-DR3,DR6,DR13以及DRB1 " 13等。
(3)非MHC基因:除MHC基因外，研究还发现部分非MHC基因的表达与WG的发病有一定联系，主要包括抗胰蛋白酶(a,-AT)基因的表达、FcyR基因的多型性、TAP基因表达异常、相关细胞因子基因的多型性。al-AT缺失或功能低下，与蛋白酶 3 (PR3 )的结合能力下降，致使游离的PR3增加、PR3的功能相对亢进，刺激机体产生大量的PR3-ANCA。另一方面，al-AT缺失或功能低下，不能有效地抑制抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cyto-plasmic antibody, ANCA)与多形核细胞(poly-morphonuclear leukocyte, PMN)表面的PR3结合，使ANCA诱导的细胞活化明显增加。
FcyR I la (CD32 )的多型性主要表现为胞浆外区第27位氨基酸 (amino acid, AA)的变异〔谷氨酸 (Q)与色氨酸 (W)]和第131位AA的变异〔精氨酸 (R)与组氨酸 (H) ] 0 131位上AA的不同可显著影响其与IgG2的结合，R131与IgG2亲和力差，而H131与IgG2亲和力强，与 IgG3的亲和性也较强。FcYRIIIa(CD16a)在158位有撷氨酸 (V)/苯丙氨酸(F)的变异;FcyRIIIb (CD16b)有 NAl /NA2两种亚型，二者与IgG的结合能力相似，但功能上存在差异，NAl型比NA2型更易诱导FcyR介导的吞噬反应、呼吸暴发以及脱颗粒反应。细胞因子基因多型性的表达包括:TGF-几的表达以GG型常见，IL-10的表达以AA型为主，尚未发现 IL-2, IL-5, TNF-a的多型性与WG发病之间的相关性。
最近Moins-Teisserenc等报道了一组抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA)阴性、免疫抑制剂疗效差的WG病例，发现这些患者的TAP基因表达减少或缺失，导致HLA-I分子表达明显减少，并将这一类特殊的血管炎命名为TAP缺乏综合征。
以上研究显示，众多遗传因素和WG的发病有关，但大样本的统计分析却未能发现WG与任何遗传因素有肯定关系。多基因(MHC,非MHC)的相互作用，可能是WG发病的基础，具体病因仍有待于进一步研究证实。
2.环境因素
环境因素包括感染因素和吸人或接触有害的化学物质。感染主要包括病毒、细菌。
(1)病毒:常见的病毒感染为慢性EBV、细小病毒 B19 (parvoviral B19),疤疹病毒，如CMV感染。血管炎患者的血清中能检测出针对B19的IgG和Igm型抗体;同时还发现病变处的血管内皮细胞用RT-PCR法能检测出B19的RNA;更有意义的是B19感染的内皮细胞能检测出TNF-a的mRNA，而 TNF-a参与血管炎的发病，给予抗TNF-。治疗 (etanercept，商品名Enbrel')能明显的改善病情。
(2)细菌感染:主要为金黄色葡萄球菌感染，研究发现60%-70%的WG患者鼻腔慢性携带金黄色葡萄球菌;金黄色葡萄球菌阳性的WG患者的复发率是阴性患者的8倍，抗金黄色葡萄球菌治疗可明显减少WG的复发，这些都提示金黄色葡萄球菌在WG的发病机制中起作用。金黄色葡萄球菌可能的致病机制包括分子模拟、金黄色葡萄球菌或其降解产物参与免疫复合物(Immune complex, IC)的形成，IC介导血管损伤、细菌DNA中的CpG序列的免疫刺激作用以及超抗原(SAg)作用。
细菌DNA中的CpG是一种良好的免疫佐剂，可促进树突状细胞的成熟并表达MHC- II、CD40,CD86等分子，促进树突状细胞分泌 IL-12，诱导Thl型细胞占主导的免疫应答。最近的研究表明CpG还可以直接与其特异性受体(TLR-9)结合而激活免疫系统 (TLR-9主要表达于B细胞、浆细胞样树突状细胞)。
WG患者中表达的金黄色葡萄球菌SAg基因种类及程度与对照者之间无差别，但有SAg的患者的复发率为87 ，无SAg的复发率为38 ，两者存在明显差异。
(3)化学物质:1995年Nuyts等报道WG的发生与吸人含硅物质有关 (RR = 5), Gre-gorini等报道p-ANCA相关的急进性肾小球肾炎的发生与接触硅物质有关 (RR二14), 2001年Hogan等发现ANCA相关的血管炎患者接触含硅物质的比例明显高于正常对照者(占46 ，比对照组增加约4倍)。大部分患者的硅物质接触史发生在疾病出现之前，83%的患者有大于2年的接触史。长期接触硅的人群包括硅采矿和采石工作(金属和非金属性矿物)、建筑业(隧道、公路和楼房)、其他相关的制造业，如研磨剂、粘合剂、混泥土、制陶业、化妆品、肥皂和洗涤剂、牙科模具、电子电器、玻璃，绝缘材料、珠宝、橡皮以及纺织品(棉、绒毛)。
WG的不同表现类型(例如是否出现肺部病变)与是否接触硅物质无明显相关性，ANCA的类型(c-ANCA与p-ANCA)与是否吸人含硅物质无相关性。吸人的剂量，以及不同硅物质的种类差异与疾病发生的关系尚不清楚。
硅接触导致WG发生的可能机制为:硅颗粒是T,B淋巴细胞的激活剂，引发自身免疫反应和自身抗体的产生如ANA, ANCA以及RF,硅颗粒可激活单核细胞和巨噬细胞，释放 IL-1,IL-12, TNF-a,氧自由基以及溶酶体酶，如PR3, MPO等，从而引起血管内皮细胞的损伤。
二、发病机制
WG发病机制包括ANCA的作用、T细胞的作用、内皮细胞 (endothelial cell, EC)及抗内皮细胞抗体(AECA)的作用，提示体液免疫和细胞免疫都参与WG的发病。
1.抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA)
目前认为抗中性粒细胞胞浆抗体(AN-CA)，尤其是抗蛋白酶3 (Proteinase-3, PR3 )抗体可能参与了韦格纳肉芽肿的发生，提示WG的发生与体液免疫有关。ANCA按其荧光类型可分为c-ANCA和p-ANCA, p-ANCA为核周型，其主要靶抗原为髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO), c-ANCA为胞浆型，靶抗原为PR3，对活动性韦格纳肉芽肿的诊断有较高敏感性及特异性，其滴度与疾病的活动性相关。
c-ANCA (PR3-ANCA)对WG具有很高的特异性。有关 ANCA的致病机制目前较为普遍认可的是 “ANCA-FcyR理论”，即在前炎性细胞因子如肿瘤坏死因子 (TNF-a), IL-8和IL-1的作用下，血管内皮细胞表达大量的粘附分子 ICAM-1和 ELAM-1，多形核 白细胞(PMN)表达相应的配体，如淋巴细胞功能相关抗原一1 (Lymphocyte function-associated anti-gen-1, LFA-1)等，使PMN粘附于血管内皮。同时PMN内的PR-3从胞质内的嗜苯胺蓝颗粒转移到细胞表面并与ANCA结合，ANCA的F。段与PMN表面的Fc7RIIa结合而发生交联，通过受体介导的信号传导系统进一步激活PMN，引起血管内皮的损伤。
中性粒细胞与肿瘤坏死因子一a ( tumornecrosis factor-a, TNF-a)接触后，蛋白酶3与髓过氧化物表现于细胞表面，与ANCA作用后中性粒细胞脱粒破裂。中性粒细胞吸附于内皮细胞时，导致内皮细胞受损诱发血管炎。另一方面，TNF-a等细胞因子能激活内皮细胞(EC),活化的EC也可表达PR-3, ANCA可以通过PR-3直接结合到EC上，经抗体依赖的细胞毒作用(antibody-dependent cellular cytotoxicity,ADCC)途径溶解内皮细胞。但目前这一理论尚不能完全解释为何WG的损伤有器官的特异性，如呼吸道和肾脏最易受累。另外，并非所有WG患者ANCA均阳性。ANCA与血管炎的相关性见图70一1。
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2.抗内皮细胞抗体 (AECA)
抗内皮细胞抗体(anti-endothelial cell anti-body, AECA)在WG的发病机制中也起一定的作用，AECA滴度的消长与疾病的活动性相关，并可藉此将疾病本身的活动(AECA滴度升高)与并发的感染、肾功能不全或药物的副作用AECA滴度不升高)等情况相区别。AECA的病理机制可能主要是通过免疫介导机制导致血管炎症，而不是直接针对内皮细胞的毒性作用。AECA还可以上调粘附分子E一选择素、细胞间细胞粘附分子一1(ICAM-1)、血管细胞粘附分子-1(VCAM-1))的表达，诱导细胞因子和趋化因子的表达，使白细胞聚集和粘附于血管内皮，引发局部的血管炎症。详见血管炎综合征总论章节。
3.T细胞和细胞因子
除体液免疫外，T细胞也参与 WG的发病，分析发现 WG患者的T细胞处于活化状态，呈多克隆特性，表达CD28的T细胞数量增加。
(1)T细胞表型及生物学功能的特异性:与正常对照组比较，WG外周 T细胞的增生明显，主要为带有独特TCR V。和R基因的淋巴T细胞扩增，这可能与细菌、病毒等微生物蛋白作为超抗原的刺激有关。在病变部位有CD4 +T细胞的浸润，与正常的CD4细胞不同，表达CD25,CD28,CD45RO和HLA-DR分子明显增加，提示这是一类被活化的记忆 T细胞。但它们的共同刺激分子 CD28表达明显减少而CD86分子的表达增加。体外研究发现WG的CD4 + /CD28-T细胞，还具有抗原递呈细胞(APC)样作用，有递呈抗原的功能，同时他们对PR3等自身抗原的刺激呈明显的增生反应。
(2) Thl/Th2型细胞因子的转换:从WG组织及呼吸道肺泡灌洗液中克隆的T细胞主要表达和分泌Thl型细胞因子(IFN-y , IL-2).但比较分析发现，对于局限性WG，无论从病变部位克隆的T细胞还是从外周血克隆的T细胞IFN-y的表达，均明显多于有多系统受累的广泛型WG，而广泛型 WG表达 IL-4相对更多。据此，有人提出WG的病理过程可能是一个“Thl /Th2的二相转换”过程:开始为Thl型反应为主的肉芽肿的形成阶段，随后Thl型细胞因子诱导和刺激中性粒细胞和单核细胞的活化及表达抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)抗原，使得ANCA发挥作用，T细胞的极化过程转变为以Th2型为主的体液免疫反应，造成广泛的血管炎症病变。
(3) Th3和Trl(Type-I T regulatory)细胞的免疫调节异常:最近的研究表明除 Thl和Th2以外，Th3和Trl细胞在免疫调节及自身免疫病理过程中也起十分重要的作用。Th3为CD4+的Th细胞，主要表达和分泌TGF-R，可下调抗原递呈细胞 (APC)和 Thl细胞的活性，发挥免疫保护和修复功能。Trl也是CD4 + T细胞调节细胞，能分泌高浓度的IL-10,以及TGF-(3和IFN-y，极低浓度或无IL-2和IL-4，因此Trl具有很强的免疫抑制和抗炎作用，主要通过分泌 IL-10抑制 T细胞的增生。目前有关Th3和TGF-R在WG中的作用尚不清楚。但已有研究表明Trl细胞的减少可能是WG发生的重要因素。
70-3-第三节 病理改变
典型的韦格纳肉芽肿病理改变包括坏死、肉芽肿形成以及血管炎。镜下可见小动脉、小静脉血管炎、动脉壁或动脉周围或血管(动脉或微动脉)外区有中性粒细胞浸润，在炎性血管的周围伴有细胞浸润形成的肉芽肿，最常侵犯的部位是副鼻窦、鼻咽腔、气管粘膜、肺间质和肾小球。WG肺部病变的特点是坏死性肉芽肿性肺部炎症，偶尔可以是肺泡毛细血管炎。前者导致高密度的结节影，后者则引起弥漫性肺出血。肾脏病变的特点是局灶性坏死和不伴免疫球蛋白和以及补体沉积的新月体形成，亦称为微量免疫复合物的肾小球肾炎，有时与显微镜下多血管炎的肾脏病变不易鉴别。有助于诊断的肾血管炎并不常见。70-4-第四节 临床表现
一、一般症状韦格纳肉芽肿可以起病缓慢，持续一段时间，也可表现为快速进展性发病。起初的症状包括发热、疲劳、抑郁、纳差、体重下降、关节痛、盗汗、尿色改变和虚弱。发热常见，有时是由鼻窦的细菌感染引起。大约90%韦格纳肉芽肿的患者以感冒、鼻窦炎或过敏样症状开始，且对通常的治疗措施无效。此外开始表现还可为关节症状、皮疹或眼、耳、喉部感染。此外也有部分患者起病时可以没有症状。
二、上呼吸道症状
大部分患者首先出现上呼吸道的症状。该病的通常表现是持续地流鼻涕或其他感冒样的症状但对基本的治疗无效，而且不断加重。流鼻涕可来源于鼻窦的分泌，并导致上呼吸道的阻塞和疼痛。主诉包括流鼻涕、鼻窦炎、鼻粘膜溃疡和结痴，因耳朵感染影响听力，咳嗽、鼻出血、咯血(吐痰时出血或唾液中带血丝)和胸膜炎(肺表面上皮组织的感染)。韦格纳肉芽肿患者的鼻窦炎可以是缓和的，部分患者可诉面神经痛，严重者鼻中隔穿孔，鼻骨破坏，出现鞍鼻(图70-2,3)。咽鼓管的阻塞能引发中耳炎，导致听力丧失。而后者常是患者的第一主诉。部分患者可因声门下狭窄出现声音嘶哑以及呼吸喘鸣。
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三、下呼吸道症状
肺部受累是WG基本特征之一，约50%的患者在起病时即有肺部表现，总计80%以上的患者将在整个病程中出现肺部病变。咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常见的症状，其他还有胸闷、气短以及肺内阴影。大量肺泡性出血较少见，但一旦出现，则可发生呼吸困难和呼吸衰竭。有约7%的患者可出现慢性支气管狭窄，常为病情缓解后的慢性病变。有约1/3的患者肺部影像学检查有病变(图70一4,5)，而缺乏临床症状。查体时可有叩诊时浊音，听诊呼吸音减低以及湿哆音等体征;其他还有肺实变以及胸膜炎的体征。因为支气管内膜受累以及疤痕形成，55%以上的患者在肺功能检测时可出现阻塞性通气功能障碍，另有30%-40%的患者可出现限制性通气功能障碍以及弥散功能障碍。
出现肺部表现的患者应及时除外肺部感染性疾病，以免采用免疫抑制治疗后出现肺部感染扩散以致患者死亡。除常规的病原学检测外，必要时可行支气管镜活检。WG患者中有40%的严重感染源自肺部感染，并成为WG主要的死亡原因。
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四、肾脏损害
WG患者根据是否出现肾脏病变进行分类，无肾脏受累者称为局限型。警惕部分患者在起病时可无肾脏病变，但可逐渐发展至肾小球肾炎。20%的患者在起病时具有肾脏的病变，在整个病程中则有约 80%的患者肾脏受累。肾脏病变一旦出现常进展迅速，患者可出现蛋白尿、红、白细胞及管型尿，病情严重时伴有高血压和肾病综合征，最终可导致终末期肾功能衰竭。肾功能衰竭是韦格纳肉芽肿的主要死亡原因之一，未经治疗的肾脏病变患者的平均生存时间为5个月。即使经过适当的治疗，仍有近一半的患者病情反复并发展至慢性肾功能不全，此时需透析治疗或肾移植。
五、眼受累
眼受累的比例最高可至 50%以上，其中约15%的患者为首发症状之一。WG可累及眼的任何区域，可表现为眼球突出、视神经及眼肌损伤、结膜炎、角膜溃疡、巩膜表层炎、虹膜炎、视网膜血管炎、视力障碍等。眼部病变多缺乏特异性，但因眶内肿物(图70一6,7)引起的眼球突出有助于诊断。眼球突出常提示视力受损预后不佳，其中约半数患者可因视神经缺血而致失明，但在治疗时应注意除外激素治疗引起的眼病。
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六、皮肤粘膜
多数患者有皮肤粘膜损伤，表现为下肢高出皮面的紫瘫、多形红斑、斑疹、痕点(斑)、丘疹、皮下结节、坏死性溃疡形成以及浅表皮肤糜烂等。其中皮肤紫瘫最为常见，病理类型为白细胞破碎性血管炎，常与肾脏受累同时出现。
七、神经系统
很少有WG患者以神经系统病变为首发症状，但仍有约1/3的患者在病程中出现神经系统病变。患者以外周神经病变最常见，多发性单神经炎是主要的病变类型，临床表现为对称性的末梢神经病变。肌电图以及神经传导检查有助于诊断。此外，部分患者还可出现第 2,6,7对颅神经受累。约 10%的患者因脑血管炎出现中枢神经系统受累，诊断时较为困难。极少数甚至可导致垂体受累，出现垂体功能减退。
八、关节病变
关节病变在 WG中较为常见，发病时约30%的患者有关节病变，总计可有约70%的患者关节受累。多数患者表现为关节疼痛以及肌痛，另有30%的患者可出现关节炎，可为单关节或多关节的肿胀和疼痛;可为对称性、非对称性以及游走性。表现有关节炎的WG患者中约有半数类风湿因子检测阳性，其中表现为对称性多发性小关节炎者需与类风湿关节炎相鉴别，前者无关节破坏以及关节畸形。
九、其他
韦格纳肉芽肿也可累及心脏而出现心包炎、心肌炎;胃肠道受累时可出现腹痛、腹泻以及出血。文献报道尸检时可发现脾脏受损，包括坏死、血管炎以及肉芽肿形成。泌尿生殖系统(此处不包括肾脏)受累较少见，如膀胧炎、罕丸炎、附肇炎等，诊断泌尿性病变时需除外来自肾脏病变的干扰。
十、并发症
韦格纳肉芽肿常见的并发症包括大量咯血、急性呼吸衰竭、急性刀漫性肾功能衰竭、耳聋、失明以及神经系统病变。
70-5-第五节 实验室检查
一、常规检查常规实验室检查对韦格纳肉芽肿的诊断并不特异，只是提示患者有炎性疾病。ESR和CRP水平增高，中性粒细胞计数以及血小板计数增多、正细胞正色素贫血、RF阳性、血清免疫球蛋白增高，但以上检查均无特异性。尿液分析常用于监测是否有肾脏受累，评价患者的肾功能。韦格纳肉芽肿尿沉渣可出现镜下血尿(RBC>5/高倍视野)或出现红细胞管型，后者对肾小球肾炎有诊断意义。
二、抗体检查
1.抗中性粒细胞胞浆抗体 【ANCA )
90%以上病情活动的韦格纳肉芽肿患者血清中出现胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体 (c-ANCA)，其针对的抗原是蛋白酶 3 (PR3 )，病情静止时约40%的患者阳性，因此c-ANCA对韦格纳肉芽肿有诊断意义。现在认为c-ANCA(PR3-ANCA)是对韦格纳肉芽肿较有特异性的抗体，且与WG的活动性有关。
2.抗内皮细胞抗体 (AECA)
AECA在 WG的阳性率为 55% -'80%,AECA滴度的消长与疾病的活动性相关，并可藉此将疾病本身的活动与并发的感染、肾功能不全、或药物的副作用等情况相区别。WG在疾病活动或是并发感染等情况时，临床症状皆可加重，有疾病活动造成者AECA滴度升高，而其他因素导致病情加重者则AECA滴度并不升高。
三、影像学检查
1.X线检查
胸部X线对韦格纳肉芽肿的诊断是非常重要，但应注意约20%的WG患者胸片可以无病变。胸片显示双肺多发性病变，以双下肺多见，病灶以结节影最为常见，可见于 40%一70%的病例。结节影可以是孤立的、也可以是多发的，其中约50%可以伴有空洞形成，薄壁空洞和厚壁空洞都可见到，其大小从 1.5一10.Ocm不等，常呈戏剧性改变、迁移性，也可自行消失，这是本病的特点，与肿瘤或其他感染性疾病不同。出现弥漫的毛玻璃样透亮度下降，提示肺泡出血可能。其他类型的病变包括粟粒样、局灶性浸润，肺不张，肺间质病变，还可见气管狭窄。纵隔病变以及胸膜病变少见，如出现应注意除外其他疾病。上呼吸道 X线可显示副鼻窦粘膜增厚，甚至鼻或副鼻窦骨质破坏。
2. CT检查
CT检查是X线检查的有益补充，可以进一步明确X线所见病变的性质以及 X线未能发现的病变。CT所见病变同X线，主要为伴或不伴空洞的结节影和气道的实变影，后者常见于双侧的或弥漫性肺出血。CT还可见肺间质病变，包括小叶间隔增粗、支气管壁增厚。此外，CT对于发现气管狭窄明显优于X线检查。
3.其他
磁共振(MRI )、核素检查以及血管造影对WG的诊断无特殊意义。四、病理活检上呼吸道、支气管内膜及肾脏活检是诊断韦格纳肉芽肿的重要依据，病理显示肺及皮肤小血管的类纤维蛋白变性;血管壁有中性粒细胞浸润，局灶性坏死性血管炎;上、下呼吸道有坏死性肉芽肿形成;肾病理表现为局灶性、节段性、新月体性坏死性肾小球肾炎;免疫荧光检测无或很少免疫球蛋白以及补体沉积。诊断有一定困难时，可行胸腔镜或开胸活检以提供诊断依据。在临床表现典型、c-ANCA阳性时，可做出临床诊断而不必等待活检结果，以免延误治疗。
70-6-第六节 诊断及鉴别诊断
一、诊断韦格纳肉芽肿的诊断平均需要5-巧个月。其中40%的诊断是在不到3个月的时间里得出的，10%可长达5.15年才被诊断。为了达到最有效的治疗，韦格纳肉芽肿早期诊断至关重要。无症状患者可通过血清学检查ANCA以及鼻窦和肺脏的CT扫描得到诊断。表70一3为美国风湿病学会 (ACR)对韦格纳肉芽肿的诊断分类标准。
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符合2条或2条以上时即可诊断WG，诊断的敏感性和特异性分别为88.2%和92.0%。WG在临床上常被误诊，为了能早期诊断，对有以下情况者应反复进行活组织检查:①不明原因的发热伴有呼吸道症状;②慢性鼻炎及副鼻窦炎，经检查有粘膜糜烂或肉芽组织增生;③眼、口腔粘膜有溃疡、坏死或肉芽肿;④肺内有可变性结节状阴影或空洞;⑤皮肤有紫瘫、结节、坏死和溃疡等。
二、鉴别诊断
韦格纳肉芽肿有时诊断不易，须除外其他疾病，尤其是显微镜下多血管炎(MPA),Churg-Strauss综合征(CSS)，这三种主要影响小血管的血管炎具有一定的相似性，而且都与ANCA相关，被称为ANCA相关血管炎。
1.显微镜下多血管炎
1993年以前将显微镜下多血管炎作为韦格纳肉芽肿的一个亚型，目前认为显微镜下多血管炎为一独立的系统性血管炎。MPA常见坏死性肾小球肾炎以及肺的毛细血管炎，很少累及上呼吸道。检验多为p-ANCA阳性，一般无肉芽肿形成。
2. Churg-Strauss综合征
CSS常有过敏史和有重度哮喘;肺和肺外脏器有中小动脉、静脉炎及坏死性肉芽肿;周围血嗜酸性粒细胞增高。WG与 CSS均可累及上呼吸道，但前者常有上呼吸道溃疡，胸片示肺内有破坏性病变如结节、空洞形成，而在 CSS则不多见。WG的肾脏病变较重，对环磷酞胺的治疗反应好于糖皮质激素，病灶中很少有嗜酸性粒细胞浸润，周围血嗜酸性粒细胞增高不明显，也无哮喘发作。
3.淋巴瘤样肉芽肿病
是多形细胞浸润性血管炎和血管中心性坏死性肉芽肿病，浸润细胞为小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞及非典型淋巴细胞，病变主要累及肺、皮肤、神经系统及肾间质，但不侵犯上呼吸道。
4.肺出血.肾炎综合征(Goodpasture syn-drome)
是以肺出血和急进性肾小球肾炎为特征的综合征，肾及肺活检可发现抗肾小球基底膜抗体，由此引致的弥漫性肺泡出血及肾小球肾炎综合征，以发热、咳嗽、咯血及肾炎为突出表现，但一般无其他血管炎征象。本病多缺乏上呼吸道病变，肾病理可见基底膜有免疫复合物沉积。
5.复发性多软骨炎
上呼吸道为主要表现的WG鉴别诊断需考虑复发性多软骨炎(Relapsing polychondritis,RP)，后者病变部位在软骨，可累及鼻软骨、气管软骨引起鞍鼻、气管狭窄等表现。鞍鼻在临床上主要见于WG、复发性多软骨炎、梅毒、麻风等。因耳廓为全身最大的软骨，一般讲不伴有耳廓塌陷，RP可除外。RP无鼻窦受累，实验室检查ANCA阴性及活检对诊断很有必要。
70-7-第七节 治 疗
韦格纳肉芽肿的治疗原则为早期诊断、早期治疗，其治疗又可分为3期，即诱导缓解、维持缓解以及控制复发。循证医学(EBM)显示糖皮质激素加环磷酞胺 (环磷酞胺)联合治疗有显著疗效，特别是肾脏受累以及具有严重呼吸系统疾病的患者，应作为首选治疗方案。目前认为未经治疗的韦格纳肉芽肿患者的预后很差，90%以上的患者在两年内死亡，死因通常是呼吸衰竭或/和肾功能衰竭。然而，大多数的患者通过使用细胞毒药物可获得长期缓解，尤其是环磷酞胺联合糖皮质激素。85%一90%的患者对环磷酞胺治疗有反应，75%的患者获得完全缓解。获得缓解的中位时间是12个月，偶尔有患者需两年以上治疗才能解除所有症状。但在治疗有效的患者中30%-50%至少复发一次，需要再次治疗。目前认为单独使用泼尼松的作用是很小的。与环磷酞胺联合泼尼松治疗相比，单独使用泼尼松的缓解率更低，复发率和死亡率更高。在使用免疫抑制剂和激素治疗时，应注意预防卡氏肺囊虫感染所致的肺炎，国外报道约6%的WG患者在免疫抑制治疗的过程出现卡氏肺囊虫肺炎，并可成为WG的死亡原因。这也是建议使用复方新诺明治疗WG的原因之一。一、糖皮质激素
活动期用泼尼松 1.0一1. 5 mg/(kg " d).对严重病例如中枢神经系统血管炎、呼吸道病变伴低氧血症如肺泡出血、进行性肾功能衰竭，可采用冲击疗法，甲基泼尼松龙1.0 g/d连续用3天，一般糖皮质激素用4一6周，病情缓解后减量并以小剂量维持。
二、免疫抑制剂
1.环磷酞胺
通常给予每天口服环磷酞胺1.5-2 mg/kg，也可用环磷酞胺 200mg,隔日一次。对病情平稳的患者可用1 mg/kg维持。对严重病例给予环磷酞胺1.0g冲剂治疗，每3一4周一次，同时给予每天口服环磷酞胺100mg，注意观察不良反应，如继发感染、骨髓抑制，外周血白细胞降低等。环磷酞胺是治疗本病的基本药物，可使用一年或数年，撤药后患者能长期缓解。循证医学显示，环磷酞胺能显著地改善WG患者的生存期，但不能完全控制肾脏等器官损害的进展。
2.硫哇嚷吟
硫哩吟(商品名依木兰)是一种凛吟的类似物，有抗炎和免疫抑制双重作用，有时可替代环磷酞胺。一般用量为1一4 mg/(kg. d)，总量不超过200 mg/d。如环磷酞胺不能控制，可合并使用硫哇嚷吟或改用硫哇嚷吟。该药的副作用较环磷酞胺轻，主要为骨髓抑制和肝脏损害等。
3.甲氨蝶岭 (MTX )
MTX一般用量为10一15mg，一周一次，口服、肌注或静脉注射疗效相同，如环磷酞胺不能控制可合并使用。
4.环抱素A(CsA)
作用机制为抑制IL-2合成，抑制T淋巴细胞。优点为无骨髓抑制作用，但免疫抑制作用也较弱。常用剂量为3一5mg/kg " d。主要副作用为:恶心、厌食、皮疹、多毛、血压升高或血肌Af升高等。
5.霉酚酸酉靓晓悉)
是一新型的、选择性、非竞争性的次黄嗓吟单核昔酸脱氢酶抑制剂，可导致细胞内GMP和GTP的缺乏，抑制DNA的合成。能高度选择性地阻断T和B淋巴细胞鸟嚷吟核昔酸的经典合成，从而抑制 T和B淋巴细胞的增殖。初始用量1.5g/d，分3次口服，维持3月，维持剂量 1.Og/d，分2.3次口服，维持 6-9月。优点是肝、肾毒性和骨髓抑制等副作用较其他免疫抑制剂小。
6.静脉用丙种球蛋白(IVIg)
丙种球蛋白通过F。介导的免疫调节作用，通过Fab干扰抗原反应或参与抗独特型抗体交叉作用而抑制抗体形成，抑制T淋巴细胞增殖及减少自然杀伤细胞的活性。大剂量丙球还具有广谱抗病毒、细菌及其他病原体作用。一般与激素及其他免疫抑制剂合用，剂量为300一400mg/kg " d，连用5一7天。大剂量丙种球蛋白在体内半衰期为21--25天。
三、其他治疗
1.复方新诺明片
对于病变局限于上呼吸道以及已用泼尼松和环磷酞胺控制病情者，可选用复方新诺明片进行抗感染治疗(2.6片/日)，认为有良好疗效，能预防复发，延长生存时间。
2.生物制剂
新近临床研究发现TNF-a受体阻滞剂(in-fliximab，商品名 remicade; etanercept，商品名enbrel )与泼尼松和环磷酞胺联合治疗能增加疗效，减少后者的副作用;对泼尼松和环磷酞胺治疗无效的患者也可试用TNF-a受体阻滞剂，能收到理想的疗效，但最终疗效还需要更多的临床资料。
3.血浆置换
对活动期或危重病例，如透析患者、严重的肺出血患者以及患有抗肾小球基底膜抗体疾病的患者可用血浆置换治疗作为临时治疗。一般与激素及其他免疫抑制剂合用。
4.血液透析
急性期患者如出现肾衰则需要透析，55%-90%的患者经透析治疗可获缓解，肾脏恢复足够的功能，40%一70%的患者能脱离透析3年或更长时间。
5.手术治疗
对于出现声门下狭窄、支气管狭窄等患者可以考虑介人治疗或外科治疗。
70-8-第八节 预后以及活动评分
一、预后韦格纳肉芽肿通过用药尤其是糖皮质激素加环磷酞胺联合治疗和严密的随诊，能诱导和维持长期的缓解。早期诊断能预期获得有效的治疗。最近几年，在疾病早期即可获得韦格纳肉芽肿的诊断，使患者的治疗效果更好并得到缓解。过去，未经治疗的韦格纳肉芽肿平均生存期是 5个月，82%的患者一年内死亡，约90%的患者两年内死亡。目前经激素和免疫抑制剂治疗后，WG的预后明显改善，大部分患者在正确治疗下能维持长期缓解。1992年，Hoff-man统计的8年死亡率为13%,1996年，Mat-teson公布的5年和10年死亡率分别为28%和36 。影响预后的主要因素是难以控制的感染和不可逆的肾脏损害，年龄大于57岁及血肌醉升高是预后不良因素。此外，ANCA的类型对治疗的反应和预后似乎无关，但有抗PR3抗体的患者若不治疗有可能病情更活动，进展更迅速。故早期诊断、早期治疗，力争在肾功能损害之前给予积极治疗，可明显改善预后。
二、缓解的定义
韦格纳肉芽肿是否缓解取决于其炎症是否活动，而不是一些功能检查的异常，患者的临床表现异常可能并非是疾病活动。例如，一位患者的系统性的症状和体征已解决，尿液分析已不活动，那么即使有持续的肾功能不全，仍认为已缓解。这种持续的损害被看成是疾病活动期导致的不可逆的损害。当然以后肾病的进展也许是由于其他因素引起而非疾病活动。
三、活动评分
制定活动评分是为了评估病情活动和预后，指导治疗，本文介绍的评分标准是根据伯明翰系统性坏死性血管炎评分标准修订的WG标准 (BVAS/WG)见表 70一5。与 BVAS相比，BVAS/WG取消了38个条目，修改了9个条目，新增了7个条目。BVAS详见血管炎总论章节。
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