28-第28章 风湿病的病理学检查
目录：第一节 淀汾样变
第二节 血管炎
第三节 自身免疫性肝病
第四节 系统性红斑狼疮
第五节 干燥综合征
第六节 系统性硬化
第七节 炎性肌病
第八节 混合性结缔组织病
28-1-第一节 淀汾样变
淀粉样变(amyloidosis)为一组病理性蛋白性物质沉积于身体的不同组织和器官的细胞之间，并具有不同临床表现的疾病的总称。大多数淀粉样变均发病隐匿，诊断取决于病理检查。在常规病理标本的光镜检查时，淀粉样变为无定形、嗜酸性的细胞外物质的沉积，包绕细胞或挤压周围细胞使其萎缩。淀粉样变一般均为刚果红染色阳性，在偏振光显微镜下观察可见绿色双折光。
生物化学上，约95%淀粉样变中的所谓淀粉样物是由原纤维性蛋白构成，其余5%为P成分和其他糖蛋白。已鉴定出巧种淀粉样蛋白，其中最常见的三种为: ①A淀粉样轻链(AL)，来源于浆细胞，主要含免疫球蛋白轻链;②淀粉样物相关蛋白(AA):由肝脏合成，为非免疫球蛋白性蛋白; ③Aβ淀粉样蛋白，主要见于Alzheimer病的脑病变中。
AL蛋白完全由免疫球蛋白轻链或轻链的N末端片段或两者共同构成。大多数AL蛋白由λ轻链(尤其是λⅥ型)或其片段构成。在某些病例中也可见κ链。其沉淀与某些形式的单克隆性B细胞增殖有关。
AA蛋白的结构与免疫球蛋白不同，其分子量为8500，由76个氨基酸残基构成。AA蛋白主要见于继发性淀粉样变。AA是由肝脏合成的分子量为 12,000的血清淀粉样物相关蛋白(SAA)衍生而来，SAA由肝脏合成后在血循环中与脂蛋白的HDL3亚型结合。
β-淀粉样蛋.白(Aβ)为4000道尔顿的肽。为Alzheimer病的脑部老年斑的核心以及脑血管壁中沉淀的淀粉样物的主要成分。Aβ由一种较大的转膜蛋白(淀粉样前质蛋白，APP)衍生而来。
甲状腺运载蛋白(transthyretin, TTR)是一种正常血清蛋白，它因结合并转运甲状腺素和维生素A醇而得名。因在血清电泳中位置在白蛋白之前，故以前又称为前白蛋白。一组被称为家族性淀粉样多发性神经病的基因遗传病中可见一种突变的甲状腺运载蛋白或其片段的沉积。沉积在组织中的淀粉样甲状腺运载蛋白与正常的甲状腺运载蛋白有一个氨基酸的差异。而老年人心脏沉积的(老年性全身性淀粉样变)为正常的甲状腺运载蛋白。
β2微球蛋白为Ⅰ型主要组织相关抗原(MHC )分子的成分和正常血清蛋白，在长期血液透析的病人中发现的淀粉样变中可见到淀粉样原纤维亚单位(Aβ2M)的沉积，Aβ2M纤维结构上与正常β2M蛋白相似。
除此以外，从不同前质来源的蛋白也可出现在淀粉样沉积中，如激素(前降钙素)和角蛋白。
P成分为一种糖蛋白，它与淀粉样原纤维蛋白不同，但在所有的淀粉样变中均与其关系密切。P成分的结构与C-反应蛋白同源性很强。血清中P成分可与淀粉样原纤维蛋白亲和，故可能为组织沉淀中的必需因子。因P成分的存在淀粉样物为PAS阳性。
电镜下淀粉样物主要由不定长度、直径约7.5～10mm的非分支的原纤维构成。所有类型的淀粉样变的电镜结构均相似。X线晶体照相术和红外光谱学显示其特征性光交叉的β-皱板构象。这种构象与其特殊的染色特征和刚果红反折光有关。除淀粉样原纤维外，其他含量较少的成分有淀粉样 P成分、蛋白糖苷和高度硫酸化的氨基糖苷，推测这些非蛋白性物质可能来源于淀粉样物沉积处的结缔组织。
一、淀粉样变的分类
淀粉样变可按其化学成分分为AL、AA和ATTR，但此分类尚未被广泛接受。目前一般是结合生化及临床表现而分为全身性和局灶性淀粉样变两大类。前者可分为原发性，如某些免疫细胞的疾病，以及继发性，如作为慢性炎症或组织破坏过程的一种合并症。遗传性家族性淀粉样变则构成单独的一个类型。
1.伴有淀粉样变的免疫细胞病(原发性淀粉样变，primary amyloidosis )
此型通常为全身性的AL型。在美国为最常见的类型。其中 5%～15%为多发性骨髓瘤。此时恶性的B细胞合成大量的单一特殊的免疫球蛋白单克隆γ病，血清电泳中出现M蛋白。除完整免疫球蛋白外，可仅出现κ或λ轻链(称为本-周蛋白)。因本-周蛋白较小，几乎所有的淀粉样变的骨髓瘤病人其血清、尿内或血和尿内均可发现本-周蛋白。大多数骨髓瘤病人有游离轻链，但无淀粉样变。故本-周蛋白本身尚不足以产生淀粉样变，还需其他因素的参与。
大多数AL淀粉样变的病人并没有典型的骨髓瘤或明显的B细胞肿瘤，这些病例传统上称为原发性淀粉样变。实际上，所有这些病例血清或尿内均可见单克隆免疫球蛋白或游离轻链或两者均有。大多数这些病人骨髓内有轻度浆细胞增多。推测这些浆细胞产生异常的AL蛋白的前体。所以目前认为这些病人有潜在的B细胞异常，分泌异常蛋白，但尚未形成肿瘤，需长期观察这些病人是否出现骨髓瘤。
在免疫细胞异常的情况下可产生过多的免疫球蛋白轻链，免疫球蛋白轻链的不完全溶解也可产生淀粉样变。
2.反应性全身性淀粉样变 (reactive systemic amyloidosis )
此型淀粉样变为全身性 AA蛋白沉积。传统上因常继发于炎症故称为继发性淀粉样变，其中结核、支气管扩张和慢性骨髓炎为最常见的原因。但随着抗菌治疗的进步，这些疾病也明显减少，现在最常见的原因为类风湿关节炎，其次为其他结缔组织病，如强直性脊柱炎和炎性肠病，尤其是节段性肠炎和溃疡性结肠炎。据报道，约 3%的类风湿关节炎病人发生淀粉样变。皮下注射毒品的吸毒者中AA淀粉样变的发病率亦高。非免疫细胞来源的肿瘤亦可出现反应性全身性淀粉样变，如肾细胞癌和霍奇金病。
反应性全身性淀粉样变是因长期的组织破坏和炎症导致 SAA含量升高。在细胞因子如IL-6和IL-1的作用下肝细胞合成SAA，然而仅SAA增多本身尚不足以形成淀粉样物质沉积。炎症时血清SAA的升高是非常常见的，但大多数情况下，并不出现淀粉样变。为何能形成淀粉样变有两种解释;一种是正常情况下SAA被单核细胞形成的酶降解成为可溶性终末产物，有酶缺陷的个体可出现SAA的不完全降解，而出现不溶性的AA分子。另一种解释为AA分子中遗传决定的结构异常使其不能被单核细胞所降解。
3.血透析相关性淀粉样变 (hemodialysis-associated amyloidosis )
因肾衰而长期血液透析的病人可因β2-微球蛋白沉积而出现淀粉样变。此种蛋白在肾脏疾病的病人血清中浓度很高，并因不能通过透析膜滤过而滞留在血循环中，有时可高达60～80%的长期透析的病人在滑膜、关节和腱鞘部位出现淀粉样物质沉积。
4.遗传-家族性淀粉样变(heredofamilial amyloidosis )
已报道的家族性淀粉样变有很多类型，但大多数均很罕见，并局限于某些特殊地区。其中最常见且研究较多的为家族性地中海热。此病为常染色体隐性遗传的不明原因发热性疾病。主要特征为发热、多浆膜炎，包括腹膜、胸膜和滑膜炎。其全身性淀粉样变为AA蛋白。其基因已经克隆，基因产物为Pyrin。Pyrin的确切功能尚不清楚，但认为它具有调节急性炎症的功能，可能是抑制中性粒细胞的功能。此种基因突变时，轻微的外伤可诱发强烈的组织损伤和炎症反应。
另一类与家族性地中海热不同的是一组常染色体显性的家族性疾病，其主要特点为淀粉样变主要在神经，包括外周神经和自主神经。这些家族性淀粉样变性多神经病见于世界很多地区，包括葡萄牙、日本、瑞典和美国。这些遗传病中的原纤维蛋白为突变的甲状腺运载蛋白(ATTR)。
家族性淀粉样变主要为遗传决定的甲状腺运载蛋白的结构改变导致的异常积聚和蛋白溶解所致。
5.局灶性淀粉样变(localized amyloidosis )
淀粉样变可仅限于某个单个器官或组织。淀粉样变可以产生明显的结节，也可为显微镜下才能见到的病变。形成结节的淀粉样变常见于肺、皮肤、膀胱、舌和眼上区。在淀粉样变的周围常有淋巴细胞和浆细胞浸润。其中某些病例也确实为AL蛋白，故可能为局灶性免疫细胞相关的淀粉样变。
6.内分泌性淀粉样变(endocrine amyloidosis)
某些内分泌肿瘤中可见到淀粉样变，如甲状腺髓样癌、胰岛肿瘤、嗜铬细胞瘤、胃的未分化癌和2型糖尿病时的胰岛。在这些疾病中，淀粉样变中的蛋白或者为多肽性激素(如甲状腺髓样癌)或来源于某种特殊的蛋白，如胰岛淀粉样多肽(IAPP) 。
7.老年性淀粉样变(senile amyloidosis )
与老化有关的有几种类型的淀粉样变。老年性全身性淀粉样变指的是发生在老年人(通常为70岁以上的老人)的全身性淀粉样变。通常累及心脏、以心脏功能紊乱为主，以前称为老年性心淀粉样变。临床表现为缩窄性心肌病和心律失常。此型淀粉样变为正常甲状腺运载蛋白的沉积，突变型甲状腺运载蛋白的沉积在心脏也有报道。
二、病理改变
各型淀粉样变在器官或组织分布上并无任何特殊的特点。但一般来说，继发于慢性炎症的淀粉样变病变更重，累及的器官更多，如肾、肝、脾、淋巴结、肾上腺和甲状腺以及其他组织等;而免疫细胞相关的淀粉样变虽从分布上不能同继发性淀粉样变区别，但常累及心脏、肾、胃肠道、外周神经、皮肤和舌。
肉眼观察:淀粉样变的器官常增大，质韧，表面或切面呈蜡样。光镜下:淀粉样变为无结构、嗜酸性物质，刚果红染色为红色或粉色，在偏振光显微镜下，刚果红染色的淀粉样物显示有绿色双折光。
1.肾淀粉样变(amyloidosis of the kidney)
肾是淀粉样变最常累及且受累最重的器官，并且是病人的主要致死原因。大体上，肾可为正常大小，也可增大，颜色正常，晚期病例肾可因血管壁淀粉样变造成的血管狭窄而导致肾皱缩和变小。
镜下，淀粉样变主要在肾小球(彩图28-1)，但在小管周围的间质动脉及小动脉也可有淀粉样变。肾小球淀粉样变最先表现为系膜基质增宽，继之出现毛细血管基底膜的不规则增厚，逐渐挤压毛细血管管腔，造成毛细血管管腔狭窄和球丛的扭曲，最终毛细血管闭塞，整个肾小球完全被淀粉样物所占据。
肾淀粉样变为肾病综合征的主要原因之一，最终可导致肾功衰竭和尿毒症。
2.脾淀粉样变(amyloidosis of the spleen)
脾淀粉样变大体上可为变化不明显，亦可导致脾中度甚至明显肿大，重可达800克。脾淀粉样变有两种类型:一种是淀粉样物主要沉积在脾小体，大体上出现木薯样的颗粒，称为西米脾。光镜下，晚期病例整个脾小体均由淀粉样物所取代。另一种是淀粉样物主要沉积在脾窦壁及红髓的结缔组织支架中。病变融合可形成较大的地图样淀粉样变区，形成所谓的豚脂状脾。
3.肝淀粉样变(amyloidosis of the liver)
肝淀粉样变大体上可不明显，亦可导致中度到明显的肝肿大。淀粉样物最早出现在Disse间隙，然后逐渐包绕实质细胞和肝窦，导致肝细胞排列紊乱、压迫性萎缩和消失，甚至大片肝实质被取代(彩图28一2,3)。同时肝血管及库普弗细胞(Kupffer细胞)亦常有淀粉样物沉积。除非受累严重，一般情况下肝功尚可维持。
4.心脏淀粉样变(amyloidosis of the heart)
心脏是各型淀粉样变均可累及的器官。免疫相关的淀粉样变更常累及心脏。心脏也是老年性全身性淀粉样变累及的主要器官。大体上，心脏常增大、质韧，但常常心脏切面见不到明显的改变。光镜下，淀粉样物最早局灶性出现在心内膜下和心肌纤维之间。这些淀粉样物沉积的不断增多可导致心脏纤维的压迫性萎缩(彩图28一4)。在大多数病例中，淀粉样物沉积均分布广泛，散布在心肌内。临床上可表现为隐性发作的充血性心力衰竭，偶尔也可表现为慢性缩窄性心包炎。当主要累及内膜下时，可损害传导系统，而出现心电图异常。
5.神经系统的淀粉样变(amyloidosis of the nerve system)
Alzheimer病人脑中的淀粉样物沉积为一种特殊类型的淀粉样变。其化学成分不同，主要为Aβ淀粉样蛋白，主要沉着处为老年斑中及血管壁。外周神经和自主神经系统的淀粉样变为几种家族性淀粉样神经病的重要特征。
长期透析的病人可出现腕韧带的淀粉样变，导致正中神经的压迫(腕管综合征)，这些病人在关节也可出现广泛的淀粉样变。
6.其他器官的淀粉样变(amyloidosis of the other organs)
很多其他器官均可出现淀粉样变，其中比较常见的为肾上腺、甲状腺和垂体。在肾上腺，淀粉样物质最早沉淀在邻近皮质细胞基底膜的皮质细胞之间，通常在球状带。渐渐大片淀粉样变可占据肾上腺皮质的大部分。在甲状腺和垂体也如此。胃肠道的各个节段如口腔、牙跟、舌一直到肛门，均可累及。早期主要累及血管，最终累及粘膜下、肌层和浆膜下。舌的结节状淀粉样变可引起巨舌症，又称为舌的淀粉样瘤，导致说话及吞咽困难。胃肠的淀粉样变可导致吸收不良、腹泻和消化不良。从喉到细支气管的整个呼吸道均可出现局灶或弥漫性淀粉样变。上呼吸道的淀粉样变可表现为粘膜下团块状沉积，声带粘膜下可出现一个或多个的结节状沉积，引起声音嘶哑。下呼吸道的淀粉样变可出现气管、支气管结节状沉积，弥漫性气管、支气管沉积，肺门淋巴结沉积，肺的局灶性结节状沉积及肺弥漫性实质沉积。
28-2-第二节 血管炎
血管炎(vasculitis)是血管壁的炎症，就其发病机制来分，可分为免疫介导的炎症和其他因子导致的炎症。血管炎可累及如主动脉等大血管，也可累及小血管，如小动脉、小静脉，甚至毛细血管。免疫介导的血管炎中又可分为免疫复合物介导的血管炎，如B和C型肝炎病毒的感染、过敏性紫癜、SLE和RA、药物诱发的血管炎、冷球蛋白血症和血清病;抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)介导的血管炎，如韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎、Churg-Strauss综合征;直接由抗体造成的血管炎，如抗肾小球基底膜抗体造成的Goodpasture综合征和抗内皮细胞抗体造成的Kawasaki病;细胞介导的血管炎，如抗移植物的器官排斥反应;其他如炎性肠病和副肿瘤性血管炎，原因尚不清的有巨细胞动脉炎、Takayasu动脉炎和结节性多动脉炎。一、巨细胞动脉炎
巨细胞动脉炎(giant cell arteritis)为累及中等动脉和小动脉的急、慢性炎症，常有肉芽肿形成。它主要累及头部动脉，最多为颞动脉，故又称颞动脉炎。它也可累及椎动脉和眼动脉，累及眼动脉可导致失明。罕见的情况下，巨细胞动脉炎可见于身体其他部位的动脉，偶尔可累及到主动脉，出现所谓的巨细胞主动脉炎。巨细胞动脉炎最常见于老年人，50岁以前罕见。临床上早期仅为无力，消瘦等非特异症状。大多数病人渐渐表现为单侧面部疼痛，尤其是颞动脉走行部位。部分病人出现眼部症状，出现暂时或永久性失明。内脏的累及可导致心肌缺血、胃肠道紊乱和神经症状。
病理改变:大体上，动脉呈节段性受累，表现为结节状管壁增厚，管腔狭窄。有时可伴有血栓形成，造成管腔的完全闭塞。组织学上，有两种类型:一种类型较为常见，是以内弹力板为中心的动脉中膜的肉芽肿性炎，其中以单核细胞、朗格汉斯巨细胞和异物巨细胞为主，内弹力板断裂(彩图28一5,6)。另一型比较少见，肉芽肿罕见或无肉芽肿，动脉壁仅有一些非特异J性淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润等全动脉炎改变，无巨细胞，偶尔可见到纤维素样坏死。病变愈合期可表现为血管壁的纤维性增厚，管腔内血栓的机化使动脉成为一无管腔的纤维条索。
只有2/3的颗动脉炎有巨细胞存在，有时需检查多个切面才能见到巨细胞。在愈合期动脉可有很多疤痕，此时很难同老年性改变鉴别。
二、大动脉炎
大动脉炎(又称Takayasu arteritis)为累及较大动脉和中动脉的肉芽肿性炎。1908年由Takayasu首先报道而得名。病变主要累及主动脉弓及其主要分支，造成主动脉弓管壁纤维性增厚和其分支远端的管腔狭窄或闭塞。临床主要表现为眼部症状，如视力下降、视网膜出血甚至完全失明，和上肢的搏动减弱、血压降低、手指变凉和麻木。其他表现可为高血压，各种神经系统障碍，如眩晕、肌无力，甚至完全偏瘫。累及远端主动脉可出现下肢症状。肺动脉的累及可出现肺动脉高压和肺心病的表现。
Takayasu动脉炎，主要见于40岁以前的妇女，发病原因和机制不明，推测与免疫机制有关。
病理改变:典型的Takayasu动脉炎累及主动脉弓，但在约 1/3的病例中也可累及到主动脉的其他部分和其分支，甚至肺动脉。大体上，主动脉和其主要分支的管壁不规则增厚，内膜不平。主动脉弓在其分支的开口处明显狭窄或因内膜增厚而闭塞，导致上肢动脉的搏动消失。冠状动脉和肾动脉亦可受累。显微镜下，早期病变为动脉外膜围绕滋养血管周围的单核细胞浸润;中膜亦可出现明显的单核细胞浸润;某些病例可出现中膜的片状坏死、肉芽肿形成及出现巨细胞，此时同巨细胞动脉炎很难鉴别。主要根据病变部位、病人年龄等临床资料进行鉴别。近来好发生在年青人主动脉的巨细胞动脉炎也归为Takayasu动脉炎。
Takayasu动脉炎在激素治疗后或随疾病的进展，受累血管的管壁全层可出现纤维化，但内膜仍有淋巴细胞浸润。当累及主动脉根部时，主动脉出现扩张而导致主动脉瓣关闭不全。冠状动脉口的狭窄可导致心肌梗死。
三、结节性多动脉炎(经典型)
结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa)是累及小或中等大小肌型动脉的全壁坏死性血管炎。病变为全身性，常累及肾动脉和内脏动脉，一般不累及肺循环系统。病变通常为局灶性，常导致动脉的不规则动脉瘤样扩张、结节形成。血管阻塞有时会出现组织梗死。结节性多动脉炎虽也可见于儿童和年岁较大的人群，但通常发生在年青成人。
疾病可表现为急性、亚急性或慢性，并常常有缓解期或有较长时间的无症状间隔期。因受累血管分布广，故其临床表现多种多样。最常见的症状为无力、不明原因的发热、消瘦、高血压、腹痛、黑便、弥漫性肌痛以及以运动神经为主的外周神经炎等。肾脏受累为结节性多动脉炎最突出的表现之一，并是其最主要的死亡原因。经典型结节性多动脉炎不累及小血管，故无肾小球炎。与显微镜下多动脉炎不同的是，经典型结节性多动脉炎与ANCA关系不大，但约30%的结节性多动脉炎病人血清中有乙型肝炎病毒抗原。
病理改变:经典型结节性多动脉炎可累及除肺以外的全身的中小动脉。最常见的部位为肾、心、肝、胃肠道、胰、睾丸、骨骼肌、神经系统和皮肤。病变呈清楚的节段性，可仅累及管壁的一部分，动脉分支处更为常见。受累段的动脉壁因炎症浸润而弹性减弱，可出现动脉瘤样扩张或局部破裂。血管供血区可出现溃疡、梗死、缺血性萎缩或出血。有时病变大体上改变不明显。组织学上，急性期血管炎的特征为动脉壁的全壁性炎，有密集的中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞浸润，常有血管壁内1/2的纤维素样坏死(彩图28一7)。炎症反应直至外膜，管腔可有血栓形成。有些病变仅累及动脉壁圆周的一部分，而其他部位正常。稍晚急性炎症消退，代之以管壁的纤维性增厚伴单核细胞浸润，纤维组织增生可蔓延到外膜，使病变成结节状。晚期则受累血管有明显的纤维性增厚，无明显的炎症反应。结节性多动脉炎在不同的血管或同一血管内上述各期病变常常并存。
四、皮肤粘膜淋巴结综合征
皮肤粘膜淋巴结综合征(mucocutaneous lymph node syndrome)，又称Kawasaki综合征(Kawasaki syndrome)，为累及大、中、小动脉的血管炎。常常为冠状动脉的血管炎伴有粘膜、皮肤、淋巴结病变。急性期表现为发热、结膜和口腔的红斑和糜烂、手足水肿、手掌和脚掌红斑、脱屑性皮疹、颈淋巴结肿大。约20%的病人出现心脏症状，轻者可为无症状的冠状动脉扩张，重者可有动脉瘤形成，甚至巨大冠状动脉动脉瘤，进而破裂或血栓形成可导致心肌梗死或碎死。此病通常出现在年龄较小的儿童，80%的病人不足4岁。Kawasaki综合征在美国为儿童后天性心脏病的主要死亡原因。发病原因尚不清楚，推测为T细胞和巨噬细胞被激活，分泌的细胞因子，多克隆B细胞活性过高，形成了针对内皮细胞和平滑肌的自身抗体等导致急性血管炎。病毒感染可能诱导以上异常免疫反应。
病理改变:Kawasaki综合征与结节性多动脉炎的病变相似，有坏死及明显的炎症，累及管壁的全层，但纤维素样坏死则不如结节性动脉炎明显。冠状动脉的病变轻者可仅为内膜的轻度炎症，较严重者可为中度的纤维素样变和明显的炎细胞浸润。严重者可出现节段性动脉管壁的全层坏死。急性期病变最终或自发消退或经治疗后消退，但在消退期冠状动脉的急性血管炎常导致血管瘤形成，有时伴有血栓形成造成心脏梗死。
五、显微镜下多血管炎
显微镜下多血管炎(microscopic polyangi-itis)与经典型结节性多动脉炎不同，一般累及小动脉、毛细血管和小静脉，仅在少见的情况下累及动脉。与结节性多动脉炎相同的是其发病年龄也主要为年青成人，但大多数病例(80%以上)有ANCA阳性，主要为pANCA。病变累及皮肤、粘膜、肺、脑、心脏、胃肠道、肾和肌肉。90%的病人有坏死性肾小球肾炎;肺毛细血管炎也很常见。故临床上主要表现为咯血、血尿和蛋白尿、腹痛或胃肠出血、肌痛或肌无力。严重的全身性累及可导致器官衰竭。很多病例的病变可局限于皮肤(称皮肤白细胞破碎性血管炎)。在此病的发病中药物如青霉素，病原菌如链球菌异体蛋白，肿瘤抗原等均可能为其诱发因素。
病理改变:显微镜下多血管炎的病变通常不累及肌型动脉和大动脉。小血管的病变与结节性多动脉炎相似，可有血管中膜的纤维素样坏死，但某些病例仅为中性粒细胞浸润，血管壁出现局灶性破坏(leukocytoclasia )，最常见于毛细血管后静脉(彩图28一8)。在发病 24小时内皮肤的血管病变中可见有免疫球蛋白和补体成分，但稍晚则免疫球蛋白减少。
六、韦格纳肉芽肿
韦格纳肉芽肿(Wegener granulomatosis)是一种坏死性血管炎，其特征为下列三联征:①上呼吸道(耳、鼻、鼻窦、喉)和下呼吸道(肺)的急性坏死性肉芽肿;②小到中等大小血管(如毛细血管、小静脉、小动脉和动脉)的局灶性坏死或肉芽肿性血管炎，最明显为肺和上呼吸道，也可累及其他部位;③局灶性或坏死性肾脏疾病，最常见为新月体性肾小球炎。有些病人不一定都有以上三联征，如有些病人无肾脏受累而仅为呼吸道受累。此病男性稍多于女性，平均发病年龄约为40岁。其发病可能为对吸入的感染因子或其他环境因子的过敏反应。个别病例也确实在肾小球和血管壁中发现有免疫复合物。90%以上活动期病人血清cANCA阳性。免疫抑制剂治疗效果好，也提示其发病与免疫学异常有关，可能为细胞介导的免疫反应。
病理改变:上呼吸道病变可为鼻窦炎，鼻、上腭、咽粘膜的肉芽肿或溃疡形成，周边为坏死性肉芽肿及血管炎(彩图28一9)。在肺，散布的局灶性坏死性肉芽肿可融合形成结节，结节内可形成空洞。显微镜下，肉芽肿中心为地图状的坏死，周边为淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞和不同数量的巨细胞，可见小动脉或小静脉的坏死性或肉芽肿性血管炎。肉芽肿可在血管本身，或紧邻血管，或与血管壁分界清楚。这些区域周边通常为纤维母细胞增生带，伴有巨细胞和浸润的白细胞，可有空洞形成，很似结核结节。需要同分枝杆菌或真菌感染鉴别。病变最终形成纤维化和机化。
肾脏病变有两种形式:轻型或在疾病的早期，肾小球有局灶性增殖和坏死，个别肾小球的毛细血管棒有血栓形成(局灶性坏死性肾小球肾炎)。晚期的肾小球病变为肾小球弥漫性坏死、增殖和新月体形成(新月体性肾小球肾炎)。有早期病变的病人可仅有血尿和蛋白尿，治疗效果好。而有弥漫性新月体肾小球肾炎者，则可很快进展到肾功能衰竭。
七、血栓闭塞性脉管炎
血栓闭塞性脉管炎(thromboangiitis obliterans，又称Buerger病)的特征为中小动脉的节段性血栓性急、慢性炎，主要累及胫动脉和尺动脉，有时可继发累及肢体的静脉和神经。此病主要发生在严重吸烟的男性，吸烟妇女中的发病率也在上升。此病大多数开始于35岁以前，某些可在20岁之前。其发病与吸烟关系密切，可能与烟草成分对内皮细胞的直接毒性或过敏有关。人类白细胞抗原A9和B5在这些病人中频率较高。临床上，病人常因血管闭塞而出现严重疼痛，甚至足和手指的慢性溃疡或坏疽。早期戒烟可明显缓解病情。
病理改变:血栓闭塞性脉管炎的特征为中小动脉的节段性急性和慢性血管炎，可继发累及邻近的静脉和神经。显微镜下，动脉壁有明显的急性及慢性炎，伴有管腔的血栓形成。血栓常有机化和再通(彩图28一10)。血栓内含有小的以中性粒细胞为中心，外周为肉芽肿性炎症的小脓肿。
八、其他疾病时出现的血管炎
很多疾病如免疫性结缔组织病、恶性肿瘤、全身性疾病(如混合性冷球蛋白血症和过敏性紫癜)等均可出现血管炎，通常为过敏性血管炎。某些病例也可与经典型结节性多动脉相似，类风湿关节炎和红斑狼疮常常出现血管炎，类风湿性血管炎在很多器官还常累及中、小动脉，因而可出现致命的内脏梗死，也可出现明显的主动脉炎。类风湿性血管炎主要发生在长期类风湿关节炎的病人，这些病人常有类风湿结节、低补体血症和高滴度的类风湿因子。与恶性肿瘤相关的血管炎常为淋巴增生性病变。
28-3-第三节 自身免疫性肝病
一、原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis)为慢性进行性肝脏疾病。其主要特点为肝内胆管，尤其是中等大小胆管的非化脓性、肉芽肿性破坏，汇管区炎症和纤维化，最终演变成肝硬化及肝功能衰竭。常常有瘀胆。此病主要累及中年妇女，女性发病率是男性的6倍，发病年龄20～80岁，发病的高峰年龄为40～50岁。
临床上，病人有血清碱性磷酸酶和胆固醇升高，可出现皮肤黄色瘤。晚期出现高胆红素血症。约90%以上的病人可检测到抗线粒体抗体，尤其是抗位于线粒体内膜的丙酮酸脱氢酶复合体的E2亚单位——二羟脂氨乙酰转移酶的抗体。其发病与自身免疫有关，可能为胆管上皮的 MHC II型抗原的异常表达，导致 T细胞对胆管的自身免疫性损伤。此病常因不能将IgM转变为IgG而出现全身性多克隆高丙种球蛋白血症。因补体激活和免疫复合物形成而导致低补体血症。此类病人常伴有其他自身免疫病，如干燥综合征、硬皮病、甲状腺炎、类风湿关节炎、雷诺现象、膜性肾小球肾炎和Celiac病。
病理改变:原发性胆汁性肝硬化病理上可分为四期:Ⅰ期为胆管炎期。表现为汇管区内围绕小叶间胆管的淋巴细胞浸润，胆管上皮常有胞浆嗜酸性增强，部分上皮消失，核假复层，胆管扩张，甚至胆管消失(彩图28一11)。除淋巴细胞外可有中性粒细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞浸润。在破坏的胆管周围可出现上皮样细胞肉芽肿，此肉芽肿一般无巨细胞。Ⅱ期为胆管增生期。此期汇管区明显扩大，出现胆管增生，小叶周边的肝细胞可出现碎片状坏死，但尚未形成汇管区间坏死区的搭桥现象。肝内瘀胆明显。Ⅲ期为疤痕期。此期炎症细胞逐渐减少，纤维组织增生明显，在汇管区与汇管区之间形成纤维间隔。Ⅳ期为硬化期。纤维组织增生形成的间隔进一步分隔肝小叶，加之有再生肝细胞形成的肝细胞结节，最终演变成肝硬化。此时肝脏明显缩小，变绿，表面细颗粒状。
二、原发性硬化性胆管炎
原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis)为累及肝内、外胆管的炎症闭塞性纤维化和节段性狭窄。胆管造影出现明显的串珠状改变。此病常见于炎性肠病，尤其是溃疡性结肠炎的病人。约70%的原发性硬化性胆管炎伴有溃疡性结肠炎。在溃疡性结肠炎的病人中有4%同时有原发性硬化性胆管炎。此病男性多见，男女之比约为2:1，发病年龄为20-50岁。此病发病推测为炎性肠病时释放的毒素通过免疫机制和缺血，导致胆管的破坏。临床上病人可表现为持续性血清碱性磷酸酶升高或进行性疲劳、瘙痒和黄疸。约不足10%的病人出现自身抗体。患此病的病人中胆管癌的发病率增高。
病理改变:原发性硬化性胆管炎表现为胆管的纤维化、淋巴细胞浸润、胆管上皮的进行性萎缩和管腔闭塞。围绕管壁的同心圆性纤维组织增生形成洋葱皮样的纤维化，最终导致胆管腔的闭塞，仅存一个实性条索。在狭窄段之间的胆管则扩张，并有明显的炎细胞浸润。肝脏出现明显的淤胆，并最终形成继发性胆汁性肝硬化。
三、自身免疫性肝炎
自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis)属于慢性肝炎综合征的范畴。病人均有一定的免疫学异常。临床上女性多见(约占70%)，尤其是中青年妇女。肝炎病毒血清学均为阴性，但血清IgG增高(通常>2 . 5mg/dl )。约80%的病例自身抗体的滴度增高，包括抗核抗体、抗平滑肌抗体和抗线粒体抗体。HLA-B8或HLA-DRw3频率增高。临床表现与其他慢性肝炎相似，但一般症状较重。约60%自身免疫性肝炎伴其他自身免疫病，如类风湿关节炎、甲状腺炎、干燥综合征和溃疡性结肠炎。
病理改变:自身免疫性肝炎的病变与病毒性慢性活动性肝炎相似，有时单从形态上很难鉴别。
自身免疫性肝炎在汇管区有明显的炎细胞浸润，浸润的炎细胞中浆细胞很多，汇管区周围的肝细胞可出现明显的碎片状坏死(彩图28一12)。小叶中心部亦可有肝细胞坏死，并有明显的浆细胞浸润。较严重的病例，汇管区间的坏死、小叶中心的坏死和汇管区的坏死可形成桥接状坏死(彩图28一13) 。
四、自身免疫性胆管炎
自身免疫性胆管炎(autoimmune holangitis)罕见，临床表现和肝脏病变均与原发性胆汁性肝硬化及自身免疫性肝炎有重叠。病变基本上同原发性胆汁性肝硬化，包括小胆管炎症、肉芽肿及胆管减少。抗线粒体抗体阴性，抗核抗体和抗平滑肌抗体常阳性。故有人认为自身免疫性胆管炎为原发性胆汁性肝硬化的抗线粒体抗体阴性亚型;但另一些人认为它是一种包含了不典型的原发性胆汁性肝硬化、小胆管的原发性硬化性胆管炎、特发性成人胆管减少和部分不典型自身免疫性肝炎这些病变的总称。
28-4-第四节 系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythe-matosus, SLE)是一种累及全身多脏器结缔组织的疾病。病理改变各种各样，差异较大，反映了患者临床表现及发病过程的多样性。SLE的诊断需要结合临床表现、血清学检查及病理学的改变。SLE基本的病理改变是在血管、肾脏、结缔组织及皮肤中有免疫复合物的沉积，全身中小动脉急性坏死性血管炎和血管壁纤维素性沉积，在慢性期血管壁纤维性增厚伴管腔狭窄。1.肾脏改变
光镜下，60%～70%的患者有肾小球改变，结合免疫荧光及电镜检查几乎所有的患者都有肾脏的异常。SLE的肾脏病变可多种多样。根据WHO狼疮性肾炎的形态学分类共分为五型，包含了肾的各种各样的病理变化:①光镜、免疫荧光及电镜下正常(少见);②系膜增生型肾小球肾炎;③局灶性增生性肾小球肾炎;④弥漫性增生性肾小球肾炎;⑤膜性肾小球肾炎。
（1）系膜增生型肾小球肾炎:是一种肾脏轻度病变，患者有轻微临床表现，如少量血尿及蛋白尿。这种类型占20%。显微镜下及电镜下见毛细血管间系膜基质轻到中度增多及系膜细胞增生。因为免疫复合物最初是在系膜沉积，这种沉积物的存在反映了早期病变。
（2）局灶性增生性肾小球肾炎:20%病人属于此类型。局灶性病变是指50%以下的肾小球受累及，在一个肾小球中部分受累。典型的病变在正常的肾小球中有1～2个毛细血管丛内皮细胞肿胀，内皮细胞及系膜细胞增生，中性粒细胞浸润，有时有纤维素沉积及毛细血管血栓形成。局灶性病变表现为血尿及蛋白尿。在某些病人可进展为弥漫性增生性肾小球肾炎。
（3）弥漫性增生性肾小球肾炎:是SLE肾脏最严重的肾脏改变。此型占40%～50%。肾小球内皮细胞、系膜细胞及上皮细胞明显增生，包曼囊内新月体形成(彩图28一14)。活动期常出现纤维素性坏死及血栓。双肾大多数肾小球或全部肾小球受累。此型患者一般有明显的症状，如镜下及肉眼血尿及蛋白尿。50%的病人出现肾病综合征，高血压及轻、中度肾功能衰竭。
(4)膜性肾小球肾炎:发生在15%的病人。主要病变是弥漫性肾小球毛细血管壁增厚;病变与特发性膜性肾小球肾炎相似。患者有蛋白尿伴肾病综合征。
以上四种类型的发病机制相同。肾小球DNA-抗DNA复合物最初是在基底膜沉积。复合物产生并沉淀导致颗粒状免疫球蛋白及补体沉积。沉积物散在或沿着整个基底膜分布，有时累及整个肾小球。相同的机制在不同的病人出现不同的病理改变(包括临床表现)的原因并不清楚。
电子显微镜显示免疫复合物可以存在于系膜、系膜内、上皮下或内皮下部位。所有的组织类型在系膜都有沉积物;膜性肾小球肾炎(V型)沉积物主要在基底膜和脏层上皮细胞下(上皮下)，类似于其他类型的膜性肾炎;内膜下沉积物(在内皮与基底膜之间)在弥漫性增生性肾小球肾炎最常见。广泛内膜下沉积会造成毛细血管明显增厚。光镜下白金耳改变常在弥漫性增生性肾小球肾炎见到，但在局灶性(Ⅲ型)及膜性(V型)也可见到。这种病变反映了病变活动性及预后差。SLE的患者肾间质及肾小球的改变可同时存在，特别是在弥漫性增生性肾小球肾炎，少数病例肾小管间质病变可非常明显。由免疫球蛋白及补体形成的颗粒状沉积物存在于肾小管基底膜，大约50 % SLE患者有此改变，称为所谓肾小管免疫复合物病型。
2.皮肤改变
多数患者皮肤受累,50%的病人鼻及面颊出现蝴蝶斑。类似的红斑有时也可以出现在四肢及躯干，如风疹、水疤、斑丘疹病变及溃疡形成等。阳光照射造成红斑增多。病理改变上受累区域表皮基底层液化及表皮与真皮间水肿;真皮间有不同程度水肿及血管周围单核细胞浸润;纤维素性坏死性血管炎明显。免疫荧光显示免疫球蛋白及免疫复合物沿着表皮与真皮之间沉积。类似的病变在没有红斑的皮肤也可以存在。在表皮与真皮之间免疫球蛋白及免疫复合物并不是SLE特征性的诊断依据，类似的沉积物有时在硬皮病及皮肌炎也可见到。
3.关节改变
关节受累很常见，典型的病变是非浸润性滑膜炎伴轻度变形。关节的变形改变应与类风湿关节炎鉴别。SLE关节炎急性期有中性粒细胞及纤维素渗出到滑膜，滑膜下组织中血管周围有单核细胞浸润。
4.中枢神经系统
中枢神经系统症状的发病机制并不清楚，常归因于急性血管炎引起局部神经症状。然而，组织学研究表明，有 SLE病人有神经精神表现的并未发现血管炎，有时可见由于小血管内皮增生造成的非炎症堵塞。这种改变认为是抗磷脂抗体对内皮细胞损伤所致。另外，研究表明中枢神经系统症状的发生可能与抗突触膜蛋白形成的因素有关。
5.心包炎及其他浆膜腔受累
浆膜炎可以是急性、亚急性或慢性的。在急性期，有时在间皮表面形成一层纤维素性渗出物，继而逐渐增厚，纤维组织增生，导致浆膜腔部分或全部消失。
6.心血管系统
最初可以表现为心包炎，心包受累临床上可以出现症状或无症状。大多数患者可出现心肌炎，表现为心肌非特异性单核细胞浸润。心肌炎可以引起心动过速及心电图异常。超声心动图显示轻度或重度血管异常，主要累及二尖瓣及主动脉瓣，表现为弥漫性瓣膜增厚伴有功能异常(狭窄或反流)，同时出现瓣膜心内膜炎。在激素治疗过程中常出现所谓疣状心内膜炎(Libman-Sacks endocarditis)。这种非细菌性疣状心内膜炎可单发或多发，形态不规则，大小 1～3mm，呈疣状沉积在心脏瓣膜表面。主要在瓣膜尖部(例如血流方向或瓣膜尖下部)这种疣状赘生物应与其他类型赘生物相鉴别。感染性心内膜炎的赘生物一般较大，而风湿性心脏病赘生物较小，存在于瓣膜尖关闭线上。
由于部分冠状动脉粥样硬化患者会出现心绞痛或心肌梗死。这种并发症特别容易发生在年轻患者或使用糖皮质激素治疗的病人。SLE加速动脉粥样硬化的机制并不清楚，可能是多因素的。危险因素包括高血压、肥胖、高脂血症。狼疮患者要比对照人群更常见。糖皮质激素治疗会导致血脂蛋白紊乱，免疫复合物损伤内皮，促进动脉粥样硬化的形成。
7.脾脏
由于滤泡增生及包膜增厚，脾中度增大。白髓中有大量浆细胞。免疫荧光显示含有IgG及IgM免疫球蛋白。中央小动脉增厚及血管周围纤维化，出现所谓葱皮样改变。
8.肺脏
50%的患者可出现胸膜炎及胸水，少数病人有肺泡损伤、肺水肿及出血。有些患者有慢性肺间质纤维化，但这并不是SLE的特征性改变。
9.其他器官及组织的改变
肝门静脉急性血管炎伴淋巴细胞浸润，造成非特异性门静脉炎。在骨髓可以找到具有诊断意义的LE或苏木素小体。由于滤泡增生及浆细胞浸润，淋巴结肿大，可能与B细胞的活化有关。
28-5-第五节 干燥综合征
干燥综合征(Sjogren syndrome)是一种免疫介导引起泪腺及涎腺损伤性的疾病。患者主要表现为眼干及口干。干燥综合征分为原发性和继发性。继发性常与其他自身免疫性疾病有关，其中类风湿关节炎最常见。其他可与多发性肌炎、硬皮病、血管炎、混合性结缔组织病或甲状腺炎并发。90%为女性，年龄35-45岁。一、病因及发病机制
由于泪腺及涎腺淋巴细胞的浸润或纤维化，导致眼泪及唾液的减少。浸润的淋巴细胞主要是CD4+辅助T细胞及B淋巴细胞和局部产生抗体的浆细胞。无论有无并发类风湿关节炎，75%的病人类风湿因子阳性。50%～80%的病人检测到ANAs。有时其他的一些器官特异性或非特异抗体也可以检测到。然而，最重要的是抗RNP的抗SS-A抗体及抗SS-B抗体。90%以上的病人这类抗体升高，这类抗体是干燥综合征血清学检查的特异性标志物。高滴度抗SS-A抗体的病人多有腺体以外的表现，例如皮肤血管炎及肾炎。这些自身抗体在一部分SLE病人中也存在，因此，不能仅依靠抗体的检测诊断干燥综合征。
如同其他的自身免疫性疾病一样，干燥综合征与某些HLA等位基因有关。原发性干燥综合征与 HLA-B8, HLA-B3, DRW52, HLA-DQA1及HLA-DQB1位点有关。在抗SS-A抗体或HLA-DQB1阳性的病人，HLA-DQAI及HLA-DQB1特异的等位基因改变也存在。
尽管抗体增多，并不一定引起组织的损伤。干燥综合征与 CD4 + T细胞有关。浸润的CD4 + T细胞受体分子学研究表明T细胞克隆增加，提示抗原刺激的作用。这些 T细胞如何进行自身抗原识别的机制并不清楚。
二、病理改变
尽管其他外分泌腺包括呼吸道、胃肠道及阴道上皮也可以受累，但泪腺及涎腺是主要受累的部位。大小涎腺早期的组织学改变是在导管周围及血管周围有淋巴细胞浸润。继而大涎腺中有大量淋巴细胞浸润，淋巴滤泡形成。导管上皮细胞增生引起阻塞，造成腺泡萎缩、纤维化及玻璃样变和导管扩张(彩图28一15)。病变晚期萎缩加重，由脂肪代替。有些病例可以有大量淋巴细胞浸润，形态上很像淋巴瘤。良,胜淋巴细胞浸润是多克隆的，腺体小叶结构存在;而淋巴瘤时腺体结构消失。免疫组化示淋巴细胞为单克隆性。眼泪缺乏可导致角膜炎、角膜糜烂及溃疡形成。口腔粘膜萎缩伴炎症及溃疡形成。鼻干燥结痂导致溃疡形成，最终导致鼻中隔穿孔。大约25%的病人涎腺及导管以外受累，如肾脏、肺、皮肤、中枢神经系统及肌肉等，这些患者往往抗 SS-A抗体升高。干燥综合征很少累及肾小球。然而，肾小管功能检查可出现肾小管酸中毒、尿酸和磷酸增高及肾小管间质性肾炎。
28-6-第六节 系统性硬化
硬皮病一词文献中常见，但是系统性硬化(systemic sclerosis)可能更确切。因为这种疾病主要是纤维化，全身都可受累，最主要累及皮肤，但胃肠道、肾脏、心脏、肌肉及肺也常常受累。有些病人可仅有多年的皮肤表现，但大多数患者由于内脏受累引起肾衰、心衰、肺功能不全或小肠吸收不良而导致死亡。临床上，系统性硬化分为二类:①弥漫性硬皮病，特点是在发病时皮肤广泛受累伴快速进展及早期内脏受累。②局限性硬皮病，伴有相对局限性的皮肤受累，如手指、前臂及面部。内脏受累较晚，临床过程相对较好。有时这些病人会出现钙沉积、雷诺现象、食道运动障碍、指端硬化及毛细血管扩张等症状，被称为CREST综合征。一、病因及发病机制
系统性硬化是一种原因不明的疾病，多重因素导致大量胶原沉积，最终产生各种纤维母细胞生长因子及造成血管内膜损伤。在纤维形成过程中免疫异常及血管异常起着重要的作用。
尽管系统性硬化特点是广泛纤维化，但开始时没有纤维母细胞或胶原的损害，普遍认为纤维化是继发于免疫系统的异常。
二、病理改变
主要改变出现在皮肤、消化道、骨骼肌系统和肾脏。病变也可以累及血管、心脏、肺及周围神经，最终可累及所有的器官。
1.皮肤
多数病人皮肤出现弥漫的硬化性萎缩。通常开始于手指及上肢远端，逐渐累及上臂、肩、颈部和面部。早期受累的皮肤水肿，血管周围有CD4 + T细胞浸润，伴有胶原纤维肿胀及变性。毛细血管及小动脉(150～500üm直径)基底膜增厚，内皮细胞损伤及部分阻塞。随着病程的进展，真皮水肿期进展为纤维化。沿着表皮真皮胶原增多，钉突消失，皮肤附属器萎缩(彩图28一16)。真皮内动脉及毛细血管壁增厚及玻璃样变。局灶或弥漫性皮下钙化，特别在CREST综合征的病人。在进展期，手指变细并呈鸡爪样表现伴关节活动受限，面部变形;血供减少导致皮肤溃疡及终末指萎缩，有时指端会自行断指脱落。
2.消化道
大约90%的病人消化道受累。消化道的任何部位都可出现肌层进行性萎缩及纤维化，但食管最严重。食管下2/3常像橡皮管一样僵硬;食管下段括约肌功能障碍，造成胃食管反流。并发症包括Barrett化生及狭窄，粘膜变薄，溃疡形成，固有层及粘膜下广泛纤维化。小肠绒毛和微绒毛消失，从而导致吸收不良综合征。
3.骨骼和肌肉系统
早期出现滑膜及滑膜软组织炎，晚期出现纤维化。显然，出现这种病变会联想到类风湿关节炎，但在系统性硬化并没有关节的破坏。大约10%的病人可以出现肌炎，要与多发性肌炎相鉴别。
4.肾脏
2/3的病人可出现肾脏异常。主要累及叶间动脉(直径150～500üm之间)。由于粘液和胶原物质沉积于血管壁，导致血管壁增厚，糖原染色及酸性粘多糖染色阳性，同时伴有内皮细胞增生(彩图28一17)。这些改变类似于恶性高血压，但在硬皮病时病变仅限于 150～500üm的血管，多数病人并不伴有高血压。仅30%的硬皮病病人可出现高血压，20%的病人出现恶性病程(恶性高血压)。有高血压的病人血管改变是较明显的，常伴有动脉壁纤维素性坏死、血栓形成及梗死。当发生以上情况时，硬皮病病变与其他恶性高血压难以区别。这种病人常死于肾衰，占因这种疾病死亡患者的50%。系统性硬化没有特异性的肾小球改变。
5.肺
50%的病人累及肺脏，主要表现为肺动脉高压。病理检查见肺动脉管壁增厚及间质纤维化(彩图28一18)。伴有血管改变的肺动脉高压，可以伴有或不伴有肺纤维化。继发于肺血管内皮损伤可引起血管痉挛，这在肺动脉高压发病机制中是很重要的。当出现肺纤维化时，要与特发性肺间质纤维化相鉴别。系统性硬化必须与弥漫性肺间质性病变以及肺动脉高压相鉴别。
6.心脏
1/3的病人会出现渗出性心包炎及沿着增厚的心肌内小动脉分布的心肌纤维化。但是，临床上心肌受累是很少见的。
三、临床表现
系统性硬化主要发生在女性病人，男女比例为 1:3。高发年龄为 50～60岁。以上所描述的病理改变必须要与系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性肌炎相鉴别。这种病变特点仅限于皮肤病变。雷诺现象表现为阵发性四肢动脉血管痉挛，70%的病人会出现此症状。50%的病人由于食管纤维化引起吞咽困难，最终食管壁被破坏，导致食管松弛及扩张，特别是在下段。腹痛、肠梗阻或吸收不良综合征者，伴有体重下降和贫血，这些都是小肠受累的表现。肺纤维化造成的呼吸困难可引起右心衰;心肌纤维化可引起心律不齐或心衰。
70%以上的病人会出现轻度蛋白尿，但很少见蛋白尿严重到足以引起肾病综合征。最严重的表现是恶性高血压，继而出现致死性肾衰。在静止期时本病的进展是缓慢的。系统性硬化在黑人中发病较严重，特别是黑人妇女。
CREST综合征在局限性系统性硬化可观察到。特点包括:钙盐沉积、雷诺现象、食管功能障碍、指端硬化及毛细血管扩张。可以有抗着丝点抗体存在。患有CREST综合征的病人相对来讲病变仅累及皮肤，常在手指、前臂、面部皮下组织有钙盐沉积。雷诺现象和皮肤受累可以存在许多年。内脏受累包括食管病变、肺动脉高压及胆管硬化。总的来讲，局限性病变的病人要比弥漫性内脏损伤的病人存活时间长。
28-7-第七节 炎性肌病
炎性肌病(inflammatory myopathies)不常见，这一类疾病是由免疫介导的损伤及肌肉炎症所致，分为三种类型:皮肌炎、多发性肌炎及包涵体肌炎。以上三种类型可单独发生，也可与其他类型的免疫介导性疾病伴发，特别是系统性硬化。一、皮肌炎
病变累及皮肤及肌肉，可发生在儿童或成人，特点是皮肤出现典型的红疹同时伴有肌肉病变。典型红疹是上眼睑淡紫红色或鸡血石色，伴眼眶周围水肿。常伴有指关节、肘和膝部红斑或暗红色斑;可伴有缓慢进行性肌肉无力。双侧同时发病，典型病例最初累及近端肌肉，患者从椅子上起来或上楼梯困难;远端肌肉受累、细微运动障碍发生较晚。1/3的病人由于口咽及食管肌肉受累造成吞咽困难。有些病人可以出现肌肉以外的表现，包括间质性肺病、血管炎和心肌炎。与正常人群比较，皮肌炎有较高内脏恶性肿瘤的发生率。6%～45%的皮肌炎病人会出现癌变。
病理改变:在小血管周围及肌周围的结缔组织有炎细胞浸润(彩图28一19)。典型的病变是在肌束的周边有少量萎缩的肌纤维。即使炎症轻微或没有炎细胞浸润，这种肌束周边的肌萎缩的存在仍可以确定诊断。血管内皮损伤及纤维化致肌肉内血管减少，肌束周边的肌萎缩可能与这一区域肌束血流减少有关。另外，可以有肌纤维坏死及再生。皮肌炎皮肤的病理改变见彩图28一20。
二、多发性肌炎
这种炎性肌病表现的对称性近端肌肉受累与皮肌炎相似;与皮肌炎不同的是缺乏皮肤的损害，主要发生在成人。发生内脏肿瘤的几率类似皮肌炎。炎症可以累及心脏、肺及血管。
病理改变:由CD8 + T细胞直接引起肌纤维损伤。肌内及周围有淋巴细胞，并侵及周围正常的肌纤维。坏死及再生的肌纤维都存在。没有明显的血管损伤。
三、包涵体肌炎
这是近来才发现的一种炎性肌病。与其他二种炎性肌病相比，包涵体肌炎开始时累及远端肌肉，特别是膝部伸肌及腕和手指的屈肌，肌肉无力可以是不对称的。这是一种隐匿发展性疾病，病人多在50岁以上。
病理改变:包涵体肌炎的特点为围绕血管周围的炎细胞浸润，肌细胞内有空泡，周围有嗜碱性颗粒。另外，空泡状的肌纤维含有淀粉样沉积物，刚果红染色阳性。电镜下，胞浆及核内有丝管状包涵体。浸润的炎细胞与多发性肌炎相似。
四、炎性肌病的发病机制及诊断
炎性肌病病因不清楚，但组织损伤表明与免疫机制有关。皮肌炎时血管可能是主要的靶器官。抗体及补体引起的微血管损害，造成灶性缺血性肌细胞坏死。
多肌炎的诊断主要根据临床表现、肌电图、血清中相关肌酶的水平及肌肉活检。
28-8-第八节 混合性结缔组织病
混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease, MCTD)是指多种免疫性疾病同时共存，如SLE、多发性肌炎、系统性硬化及高滴度抗含有 U1 RNP颗粒的RNP抗体。混合性结缔组织病可表现关节炎、手肿胀、雷诺现象、食管运动异常、肌炎、白细胞减少及贫血、发热、淋巴结肿大、高球蛋白血症。这些表现提示为SLE、多发性肌炎及系统性硬化。这种多重疾病的发生并不完全清楚，大多数学者认为混合性结缔组织病不是一种特殊的疾病。
(陈杰 崔全才 )
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