|
友情提示:风趣爱康(www.iKang.org)是类风湿公益论坛,网友言论只代表本人观点,请大家文明发言!
【通用名】: 注射用英夫利西单抗;注射用英夫利西单抗治疗风湿性关节炎.
简述: 类克Remicade(注射用英夫利西单抗)用于治疗活性克隆氏症, 类风湿性关节炎, 强直性脊椎炎及牛皮癣关节炎
类克药理作用:
类风湿关节炎:
经ATTRACT(合并用药治疗类风湿关节炎的抗TNF试验的代码)和ASPIRE(使用类克治疗类风湿关节炎早期发作的活性对照试验的代码)2个多中心、随机、双盲临床试验,对类克的安全性和有效性进行了评价。在试验中可以合并使用稳定剂量的叶酸、皮质类固醇口服制剂(≤10mg/日)和非甾体抗炎药。终点的主要指标为根据美国类风湿学会标准评定症状和体征的减轻、预防关节结构损害和改善身体机能。
在428名活动性类风湿患者(无论是否合用甲氨蝶呤)参加的安慰剂对照ATTRACT试验中,对第30、54和102周时的疗效进行了评价。入组患者的年龄中值为54岁,患病期中值为8.4年,肿痛关节数中值分别为20和31。约50%患者的身体机能为III级。患者被分为安慰剂组、3mg/kg类克组和10mg/kg类克组,分别于第0、2和6周给药,随后每隔4周或8周给药。全部患者在入组前均使用6个月稳定剂量的甲氨蝶呤(剂量中值为15mg/周),并在试验过程中维持该稳定剂量。
ASPIRE试验评价了1004名未用甲氨蝶呤的早期(患病期≤3年)活动性类风湿关节炎患者在第54周的疗效。入组患者年龄中值为51岁,患病期中值为0.6年,肿痛关节数中值分别为19和31。全部患者在第0、2和6周以及以后每8周时接受安慰剂、3mg/kg类克或6mg/kg类克,同时合用甲氨蝶呤(在第8周前将剂量优化至20mg/周)。
临床疗效:症状和体征的减轻定义为在关节肿痛方面和以下5个标准中的3个都有至少20%的改善,即ACR20。这5个标准是:医师综合评定、患者综合评定、功能/残疾评估、视觉模拟疼痛量表、红细胞沉降速率(ESR)或C-反应蛋白(CRP)。
在ATTRACT试验中,合用甲氨蝶呤的类克全部剂量及疗程组在54周中对症状和体征的改善均达到了美国类风湿学会标准的ACR20。对症状和体征具有统计学意义的改善(ACR20)可持续至第102周。
在ATTRACT试验中,类克组中达到ACR50和ACR70的患者多于安慰剂组(下表)。在获得显著疗效(定义为6个月维持ACR70的效果)的患者比例上,类克组约为10%,而安慰剂组为0%(p≤0.018)。
在ASPIRE试验中,治疗54周后,在改善患者症状体征达到ACR20、ACR50和ACR70的比例上,类克各剂量组均显著高于甲氨蝶呤单独用药组。在获得显著疗效的患者比例上,类克组为15%,而甲氨蝶呤单独用药组为8%(p=0.003)。
ASPIRE试验中ACR效果(患者比例):
甲氨蝶呤组(n=274):第54周时,ACR20占54%;ACR50占32%;ACR70占21%。
类克(3mg/kg,每8周)+甲氨蝶呤组(n=351):第54周时,ACR20占62%;ACR50占46%;ACR70占33%。
类克(6mg/kg,每8周)+甲氨蝶呤组(n=355):第54周时,ACR20占66%;ACR50占50%;ACR70占37%。
ap<0.05,bp≤0.001,cp=0.002。
放射学检查显示的疗效:在第54周,通过放射学检查对手部和足部的关节结构损害(侵蚀及关节腔狭窄)进行vanderHeijde-modifiedSharp评分,该评分是对手/腕部和足部关节侵蚀数量和程度以及关节腔狭窄程度等结构损害进行评价的一种合成分数。
在ATTRACT试验中,约80%患者有放射学对照资料,结果列于下表。在第54周获得的具有统计学意义的防止关节损害发展的疗效可持续至第102周。
在ASPIRE试验中,90%以上患者有至少2个可评价的放射学影像资料。在第30和54周,可观察到类克+甲氨蝶呤合用组和甲氨蝶呤单用组对关节损害发展的抑制效果分别为97%和86%。在维持关节免于侵蚀的效果上,类克+甲氨蝶呤合用组(79%)明显优于甲氨蝶呤单用组(57%)。在关节新生侵蚀的患者比例上,类克+甲氨蝶呤合用组(47%)明显少于甲氨蝶呤单用组(59%)。
ASPIRE试验中基线及第54周无关节侵蚀的患者情况:
甲氨蝶呤组n=282:基线时侵蚀分数为0的患者数a为40;第54周时侵蚀分数为0的患者数为23(57%)。
类克(3mg/kg,每8周)+甲氨蝶呤组n=359:基线时侵蚀分数为0的患者数a为50;第54周时侵蚀分数为0的患者数为39(78%),P值=0.037。
类克(6mg/kg,每8周)+甲氨蝶呤组n=363:基线时侵蚀分数为0的患者数a为48;第54周时侵蚀分数为0的患者数为38(79%),P值=0.028。
类克(3mg/kg和6mg/kg,每8周)+甲氨蝶呤组n=722:基线时侵蚀分数为0的患者数a为98;第54周时侵蚀分数为0的患者数为77(79%),P值=0.012。
ASPIRE试验中基线及第54周关节新生侵蚀的情况:
甲氨蝶呤组n=282:先前关节侵蚀分数≥1的患者数为227;无新生关节侵蚀的患者数为93(41%)。
类克(3mg/kg,每8周)组n=359:先前关节侵蚀分数≥1的患者数为306;无新生关节侵蚀的患者数为155(51%),P值=0.027。
类克(6mg/kg,每8周)组n=363:先前关节侵蚀分数≥1的患者数为306;无新生关节侵蚀的患者数为168(55%),P值=0.001。
类克(3mg/kg和6mg/kg,每8周)组n=722:先前关节侵蚀分数≥1的患者数为612;无新生关节侵蚀的患者数为323(53%),P值=0.002。
身体机能的改善:在ATTRACT试验的102周中,在改善身体机能方面,类克+甲氨蝶呤的各剂量/疗程组的效果明显优于安慰剂+甲氨蝶呤组。经SF-36问卷对与健康相关的生活质量进行了评价。SF-36的8个次级评定并入2个总评分(身体总评分和精神总评分)。在102周中,类克+甲氨蝶呤的各剂量/疗程组与安慰剂+甲氨蝶呤组相比,显示了对身体总评分的明显改善,同时未对精神总评分产生不良影响(下表)。
在ASPIRE试验的54周中,对于根据健康评定问卷评价的身体机能改善方面(表10),类克全部治疗组(0.7)的疗效显著优于甲氨蝶呤组(0.6),此差异具有统计学意义(P≤0.001),同时未对SF-36精神总评分产生不良影响。
活动性克罗恩病
国际临床研究参考内容:通过对中重度活动性克罗恩病[克罗恩病活动指数(CDAI)≥220,≤400]成年患者进行的2个随机、双盲、安慰剂对照的临床试验对类克单剂量和多剂量给药的安全性和有效性进行了评价。试验中允许患者同时使用氨基水杨酸盐类药物、皮质激素药物和/或免疫调节剂。
在对108名患者进行的单剂量试验中,在第4周达到临床有效(CDAI降低≥70)的患者比例,安慰剂组为16%(4/25)),而5mg/kg类克组为81%(22/27);达到临床缓解(CDAI<150)的患者比例,安慰剂为4%(½5),而5mg/kg类克组为48%(13/27)。
在多剂量试验(ACCENTI)中,573名患者在第0周接受了5mg/kg类克。在第2周时,经研究者评定为临床有效(CDAI降低≥25%,且≥70)的患者被随机分为3组(安慰剂组、5mg/kg类克组和10mg/kg类克组),在第2、6和随后每8周分别维持治疗。试验终点为第30周临床缓解(CDAI<150)患者比例和54周内疗效消失的时间。在试验的第6周后,允许患者逐渐减少皮质激素的用量。
在第2周时,58%(335/573)的患者经研究者评定为临床有效。在第30周时,5mg/kg类克维持治疗组和10mg/kg类克维持治疗组临床缓解的患者比例明显高于安慰剂维持治疗组。类克维持治疗组的疗效持续时间(中值为46周)明显长于安慰剂维持治疗组(中值为19周,P<0.001)。在每8周给予5mg/kg类克的维持治疗组疗效消失的患者中,有89%(50/56)在给予10mg/kg类克后恢复疗效。
对与健康相关的生活质量的改善经SF-36和炎性肠道疾病问卷(IBDQ)进行了评定。在第30周时的IBDQ评分方面,5mg/kg类克维持治疗组(P=0.015)和10mg/kg类克维持治疗组(P=0.001)的改善中值均明显高于安慰剂组。
对于在基线时使用皮质激素和在第30周未使用皮质激素的患者,类克维持治疗组临床缓解的比例分别为31%(5mg/kg)和37%(10mg/kg),而安慰剂组为11%(p=0.001)。在基线时,使用皮质激素患者的用药剂量中值为20mg/日,到第30周时,安慰剂组患者这一剂量中值降低为10mg/日,而类克维持治疗组患者这一剂量中值降低为0mg/日,表明有至少50%的类克组的患者可以停止使用激素类药物。
在335名被随机分组的有效患者中,有49名在基线时有粘膜溃疡形成的患者参加了内窥镜检查的研究。在5mg/kg类克给药3次后分别使用类克和安慰剂进行维持治疗的第10周时,类克组[31%(10/32)]经内窥镜检查证实的粘膜愈合比例明显高于安慰剂组[0%(0/17)](p=0.01)。在第54周时,可获得与之相似的结果。
瘘管性克罗恩病
通过对瘘管形成至少3个月的瘘管性克罗恩病成年患者进行的2项随机、双盲、安慰剂对照试验,对类克的安全性和有效性进行了评价。在研究中,允许患者同时使用皮质激素、5-氨基水杨酸、抗生素、甲氨蝶呤、6-巯嘌呤和/或乙酰唑胺。
在第1项试验中,有94名患者在第0、2和6周接受安慰剂或类克治疗。此项试验临床有效的指征为在未增加药物或手术治疗的情况下,在连续至少2次回访中,克罗恩病患者轻压引流的肠外痿数量没有增加。试验中观察到5mg/kg类克组(p=0.002)和10mg/kg类克组(p=0.021)临床有效的患者比例分别为68%(21/31)和56%(18/32),而安慰剂组为26%(8/31)。类克组患者的显效时间中值和疗效持续时间中值分别为2周和12周。类克组瘘管全部愈合的患者比例为52%,而安慰剂组的比例为13%(p<0.001)。
在第2项试验(ACCENTII)中,共306名伴有引流性肠外痿(肛周或腹部)的患者在第0、2和6周接受了5mg/kg类克的治疗。患者还可能同时伴有直肠阴道痿。第10周和14周都有疗效的患者在第14周被随机分组,在第14周以及随后每8周(直至第46周)接受安慰剂或5mg/kg类克的维持治疗,试验的终点为从随机分组直至疗效消失的时间。在试验中,允许患者从第6周后逐渐减少皮质激素的用量。
在第14周时,有282名患者参加了随机分组试验,其中87%有肛周痿,14%有腹痿,9%有直肠阴道痿。这些患者中有98%和94%曾分别使用过免疫抑制剂和抗生素。
在第14周时,69%(195/282)的患者有效,类克维持治疗组的疗效持续时间(中值大于40周)明显长于安慰剂维持治疗组(中值为14周,p<0.001)。在第30周时,类克组无引流性瘘管的患者比例为48%(46/96),安慰剂组为27%(26/98,p=0.002)。此显著性差异持续至第54周,此时,类克组无引流性瘘管的患者比例为36%(33/91),安慰剂组为19%(19/98,p=0.009)。
对于在基线时存在瘘管的患者,有92%(482/524)的肛痿、84%(66/79)的腹痿和58%(18/31)的直肠阴道痿在试验的任何阶段愈合。在维持治疗试验中,类克组(40周)患者三种瘘管愈合后的持续时间中值约为安慰剂组(23周)的2倍。类克组患者直肠阴道痿愈合后的持续时间中值为46周,安慰剂组为33周。
在第30周时,类克组对CDAI(P=0.004)和IBDQ(P=0.002)评分的改善优于安慰剂组,此改善可持续至第54周。
在所有时间点,类克组患者皮质激素平均日剂量的减少量均大于安慰剂组。
类克组(0.11次/人)患者住院次数平均值较安慰剂(0.31次/人)组低65%,类克组(0.65次/人)患者进行手术/处理的次数平均值较安慰剂(1.26次/人)组低48%。
儿童活动性克罗恩病:初步的有效性资料来自于一项由21名基线时CDAI中值为322的儿童活动性克罗恩病患者(年龄11-17岁)参加的多中心、剂量盲法、单剂量、随机的药代动力学研究,结果显示在剂量为1mg/kg、5mg/kg和10mg/kg时,类克可降低疾病的活动性。单剂量给药的临床效果出现于1周内,CDAI平均降低112分,临床改善可持续8周,且耐受性良好。
强直性脊柱炎
通过2项对活动性强直性脊柱炎(Bath强直性脊柱炎活动性指数BASDAI≥4且脊柱痛≥4)患者进行的多中心、双盲、安慰剂对照研究,对类克的安全性和有效性进行了评价。疾病活动性经ASAS(强直性脊柱炎评估)20疗效标准和/或BASDAI进行评价,身体功能经Bath强直性脊柱炎功能性指数(BASFI)进行评价,轴向运动范围经BASMI和/或扩胸进行临床评价,与健康相关的生活质量经SF-36进行评价。
第1项研究评价了类克对70名经传统治疗无效或不耐受的活动性强直性脊柱炎患者的疗效。在3个月的双盲期,患者在第0、2和6周分别接受5mg/kg类克或安慰剂给药,每组35名患者。从第12周开始,安慰剂组患者转为接受5mg/kg类克给药。随后,全部患者每6周接受1次5mg/kg类克给药,直至第54周。此项研究的结果与其它8项研究者发起的对169名活动性强直性脊柱炎患者进行的研究结果相似。
使用类克治疗对症状和体征的改善可由BASDAI评分进行评价。与基线时相比,类克组BASDAI评分降低50%的患者比例为57%,而安慰剂组为9%(p<0.01)。此改善在第2周即可观察到,并可持续至第54周。在第12周时,类克组患者在BASFI和SF-36身体总评分方面的改善明显,且可持续至第54周。
在第2项研究(ASSENT)中,279名强直性脊柱炎患者被随机分为2组,以第0、2、6周及以后每6周分别接受安慰剂和5mg/kg类克给药。与基线比较,如果患者可达到:1)以下项目中至少3项评分改善20%且改善绝对值≥10:a)患者全身测评,b)脊柱痛(BASDAI),c)功能(BASFI),d)炎症(关于晨僵的最后2个BASDAI问题的平均值);2)其它项目无加重情况发生,患者可被评定为达到ASAS20。
在第24周,对症状和体征的改善可通过达到ASAS20疗效的患者比例进行评价,类克组为61%,而安慰剂组为19%(P<0.001)。此改善可在第2周被观察到,并持续到第24周,类克组达到显著疗效(定义为4个ASAS20疗效参数均小于20)的患者比例为22%,而安慰剂组为1%(P<0.001)。
与基线相比的轴向运动范围改善中值由BASMI进行评价,在第24周时,类克组为1.0,而安慰剂组为0.0(P=0.019)。在第24周时,与基线相比的类克组扩胸改善百分比中值为17%,而安慰剂组为0%(P=0.037)。
从基线至第24周的身体功能改善中值由BASFI进行评价,类克组为1.7,而安慰剂组为0.0(P<0.001)。
与基线相比,第24周时类克组SF-36PCS评分的改善中值为10.2,而安慰剂组为0.8(P<0.001)。类克组MCS未加重。 |
|