肿瘤坏死因子0c抑制剂对妊娠的影响$ g, G8 i6 m+ Y5 w/ S3 ]5 Q0 m
刘媛,张炬" \' k$ o) \( A5 Q5 `! v
肿瘤坏死因子a(TNF.01)是类风湿关节炎(RA)发
& r$ a' ~2 d. u: s; }病和维持关节慢性滑膜炎症反应的最重要的致炎性细胞因# q' s' a' n" s
子之一,它在T细胞依赖的炎症性肠病(IBD)发病机制2 }. H5 L+ C- @7 \8 G
中也起着十分重要的致炎作用。大量临床研究证实,TNF—a O# p1 f; e8 I% a$ W
抑制剂(niFAJ)可改善RA患者关节功能,减少RA临4 h3 z3 v$ U4 e m) V
床活动性,并延缓关节损坏的进展【l】。各种TNFAI也逐渐5 L4 h% G( [5 T
用于治疗其他风湿性疾病,如银屑病、幼年特发性关节炎、% e0 v+ I! X" B* Q0 ^
强直性脊柱炎等。某些TNFAI被证明对难治性IBD有效。: |; E4 t- H( N
目前经美国FDA批准上市的TNFAI类药物共有3种,
) s1 d; y9 m9 ^& `: k/ R3 @3 I. u它们是依那西普(Etanercept,商品名Enbrel),英利- D7 u% D8 n2 x. W
西单抗(Infliximab,商品名Remicade)和阿达木单抗
3 d' A C8 i% {, ]1 x8 I(Adalimumab,商品名Humira)。依那西普是Ⅱ型TNF
' g4 E5 P! M3 c6 c8 h受体(TNFR.Ⅱ)与IgGl一Fc的融合蛋白,用药方式为皮下+ ]' ^' x* G }; p2 [- Q
注射。英利西单抗是由人IgGl.Fc和鼠Ig可变区组成的
0 t, z, f7 v6 s. ]$ y* o% T# q+ `嵌合体TNF-a单抗,阿达木单抗是人源IgGl型TNF一0【5 v$ v+ S: v3 P0 J* i) a9 {
单抗,这2种药物均经静脉注射给药【1】。TNFAI的主要不2 t+ G- n9 R7 w/ Q# N
良反应有注射部位反应、感染、肿瘤、淋巴增殖性疾病、神
) D5 M1 F4 }3 U+ i经脱髓鞘病变以及狼疮样综合征⋯。由于风湿性疾病多累及
+ A" y) o0 }$ r$ }. K生育年龄女性,同时以TNFAI为代表的生物制剂应用越来# R6 m6 P* A3 {" Z# z% o
越广泛,TNFAI对妊娠是否有影响日益受到临床关注。我
2 l8 M& e+ X& [& x4 J- l3 K们复习了2007年2月1日以前PubMed中关于上述# S/ @8 V: Y9 F Q7 G' W$ N% Z
3种TNFAI对妊娠影响的临床观察文献,现综述如下。
! U/ r, c: g% P0 `, P8 t* G% M1 依那西普; Q4 _5 r; B) I" D! |3 ] @
Sinha等【2】报道,1例以每天25 m2的剂量持续服用依
4 t" {. G- j5 B( x- d/ \) K- h% T那西普的34岁白人RA患者妊娠期平顺,虽足月难产,
X$ p/ A0 P, j. m( ~* d但经紧急剖宫产后母婴健康。而Carter等【3】报道,1例
0 m9 `# h8 z0 b8 ?0 q: }妊娠期持续使用依那西普(每周2次、每次50 mg)的9 W# A- Q& d3 R: G% Q; w
28岁白人银屑病关节炎患者在37周时产下的男婴表现出
$ c; o4 P5 ?4 ?* ^3 e; W8 g9 p! _: Z多种先天畸形:近端气管闭锁,气管食管瘘,食管闭锁,肛. c& t$ z- W+ n9 \
门闭锁,尿道下裂,T12椎体畸形,卵圆孔未闭和隐性脊
' v, n7 z" B& Q3 N# v5 i柱裂,并患新生儿肺炎。这些先天畸形与TNF受体相关因
9 a# m- \) N7 K0 ]+ {0 C- q& f子4(Ⅱ渔F.4)基因敲除小鼠的VATER联合畸形(出现$ t3 q( t n1 U3 P$ b. d& u# s
脊柱畸形、肛门闭锁、气管食管瘘、肾脏畸形中的几种或全
5 \8 m# |% Q0 }1 [! y0 X& x部)相似。5 t" {7 t) @4 L3 ~
Hyrich等【4]通过对英国风湿病生物制剂登记库
1 [5 _' V8 U8 X(BSRBR)中患者的调查发现,在15例仅妊娠早期应用
9 U% ^) l. m" E过依那西普的风湿病患者中,4例发生早期自然流产,3例% B9 C3 E' F7 a9 Q9 r% S
选择人工流产,8例活产;在活产的病例中,包括1例
, {, I. [1 @" v9 j3 G34周早产和1例分娩低体重儿。另有2例患者,1例用
/ o/ X ?6 O- Q Z, V, f' K/ g依那西普至妊娠20周,足月时因胎儿窘迫行紧急剖宫产) H; ]4 ^) x& ^/ x5 K5 S
术;1例妊娠期持续用药,在剖宫产术后发生产后出血。
, M' j; y! K% F; n; W; h! @·综述· h. p2 y1 w+ n8 y3 d5 _, l
Chambers等[51报道了29例妊娠早期使用依那西普RA
) ~: Q8 D7 F# N患者的妊娠结局:1例终止妊娠;3例自然流产,其中
: s9 S: I# n3 K7 @1例为18三体综合征;25例活产,其中7+例早产,其余3 `- Z% g# Z: E0 p
足月。8 W4 T8 O) I8 x
Joven等【6】对西班牙风湿病生物制剂登记库' L3 i0 K0 [1 c+ L) Q6 o5 N/ T
(BIOBADASER)中患者的调查发现,在5例妊娠早期用
5 ^! l5 O' N2 e9 T6 A- }9 n药的风湿病患者中,2例终止妊娠,3例足月活产。9 q Q @9 K: |" G6 {9 z
除此之外,Chakravarty等多组作者也报道过妊娠期使3 K0 i4 S, H4 p
用依那西普患者的妊娠结局n121。- _4 p! E% K7 g, C3 Y$ |0 W9 h
综上,在81例妊娠期使用依那西普的患者中,65例
8 u9 ]( [+ A5 J0 _) ]3 Z0 z(80.2%)活产,9例(11.1%)流产,8例(9.9%)早产,7 s3 Y( L {+ X! k' R
7例(8.6%)终止妊娠,2例(2.5%)胎儿发生畸形。使3 F/ ~% }9 g+ w) J7 ?' f) n. A/ A
用依那西普患者的流产率不高于美国普通人群(16%)[1 31。
6 i! Y+ _% A2 F7 Y/ B5 e2英利西单抗
3 [( l( b, {! u( N: `# z' KKatz等【14】对96例应用英利西单抗患者的妊娠结局进
6 s& ~) V0 ?& E/ D$ {行了分析,其中活产64例(67%),流产14例(15%),
+ c1 c: f" N2 c k. M( s! Q1 W终止妊娠18例(19%),此比例与美国疾病预防与控制中, t" P, O% F/ t1 ?! Y
心(CDC)普查结果中1995—1996年美国普通人群妊娠结( V! U9 q6 G- G- ]+ C
局分布(分别为62%、16%、22%)[13-14]无明显差异。其中
. \. L# h/ X: d" F4 e. q( L# f82例Crohn病患者的妊娠结局分布(67%、13%、20%)
8 L0 Q9 C! m, j2 }5 \) v- N: Z+ ~5 P也同未用英利西单抗的Crohn病患者的妊娠结局分布3 R! p/ F x& Y6 M/ M
(66%、17%、11%)B5]无明显差异。在64例活产儿中,/ I) E) F; l1 i/ h" d. `% p
2例发生先天畸形,分别为Fallot四联症和肠扭转异常。
" W: O7 W' {+ _3 M7 O1例24周的早产儿因颅内和肺内出血死亡[16】:1例单卵
8 ?! B$ |+ T6 p5 d# x& h+ b双胎之一出现发育迟缓并甲状腺功能减低;还有1例在出) E6 p1 h8 t5 G4 }3 J! f r$ d
生后几个月内出现呼吸窘迫、黄疸和癫痫发作,但这些情况& C& _+ z# J1 j$ y8 b0 L
出生后9个月时均已好转【14】。
: B* O; M8 S+ }8 ?) i. \. {Mahadevan等Il¨观察了10例妊娠期用药(8例为妊
! w' M3 f% w9 j( `1 \$ k: m/ w8 k娠期全程持续用药)的Crohn病患者,其中8例进行了剖: L8 o( |2 I' I! l4 ~2 C* ^% [
宫产。10例新生儿均未发生先天畸形,但出现3例早产儿
* y5 S- y8 a5 l5 P7 x; h和1例低出生体重儿;1例发生新生儿黄疸;1例出现呼& S g, ^! \$ ]1 `- _: v4 s
吸窘迫和胃溃疡,并因此收入新生儿重症监护室(NICU)& ]1 G1 Z/ T0 v: }! \& A
治疗1 d。! \. Y, ]# I3 \1 W
根据BSRBR的数据,在3例妊娠早期使用过英利西
( X8 l9 v% B4 q# n单抗的风湿病患者中,1例流产,另外2例则未发生任何: h0 i0 g4 [: d9 Q* g8 w
异常[41。* m; \' `' b3 W9 c* H& a; F* |$ \
Chambers等晦1报道4例妊娠早期使用英利西单抗的
) N' M5 r) L( v2 ~* V3 E8 j5 K作者单位:100730中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院风! m8 r0 M6 [/ b% {* \
湿免疫科
8 T0 h) a) G: |2 S- V: `通讯作者:张炬,Email:zxpumch2003@yahoo.corn.cn$ \; Z! J! x" G5 M0 d; s
收稿日期:2007—04-09
( I4 Y9 Q$ a# c1 H. v/ d0 k# Y万方数据
6 T6 T' ]. i: ` R6 |中国医药生物技术2007年6月第2卷第3期ChinMedBioteclmol,June2007,V01.2,No.3 213
# p, r- [( P' U3 O# q$ tRA患者中1例自然流产,3例活产;后者中2例早产,
% T5 K6 g, |1 a4 X+ CI例足月。
$ R z% O+ \+ n& T8 B) h( G西班牙的BIOBADASER调查中包括4例妊娠早期/ U% u$ C# n; ]3 t: \5 E
使用英利西单抗的风湿病患者,1例在妊娠9周流产,她& j+ ^, G+ t( h# t2 P
同时还使用了甲氨蝶呤、糖皮质激素和非甾体抗炎药;其余
! T* w; v7 L$ ^" { U6 o1 o3例妊娠均达足月[61。 M/ U+ a# m/ y& E+ X# Q( R0 L+ j) {
Lichtenstein掣18】报道,在36例妊娠期暴露于英利西5 O; h. c8 i. {
单抗的Crohn病患者中,未发现胎儿发生先天畸形者,且; [4 w8 v) |3 ]% _
流产率和新生儿并发症比例,与未使用TNFAI的Crohn' i9 @: V* m% a) S* |
病对照组孕妇无明显差异。# c5 r% A8 d: n) k5 r
除此之外,Chakravarty等多组作者也报道过妊娠期使* T3 N$ _) C7 g5 z4 @! Z, g
用英利西单抗病例的妊娠结局‘7,19。201。
+ h8 p9 x8 |4 D! T0 P. F综上,在122例妊娠期使用英利西单抗的患者中,
5 ?3 V$ u& o+ g; v/ M$ p86例(70%)活产,其中5例早产,2例胎儿发生畸形; A) t% W4 x* z
18例(15%)流产;18例(15%)终止妊娠。使用英利西
; S3 d) {& w: q4 h; O$ b8 z; c单抗患者的流产率不高于美国普通人群(16%)[13]o
3 B7 ?7 Q# u0 L% c. ^/ O5 ]9 s3阿达木单抗; I7 u8 e+ T% z! q! U9 `, h
Vesga等㈣、Cobum等㈤和Mishkin等㈣各报道过
' L# ?) R+ o. _4 C1例全妊娠期持续注射阿达木单抗的Crohn病患者,均未
9 b& Z6 @! [- p3 \! n发生胎儿先天畸形和母婴并发症。Roux等【1伽报道1例妊- S; Y+ N/ H/ m
娠早期用药的患者未见发生任何母婴异常。6 h/ l+ h' W" H1 |+ k# v0 G7 [
根据BSRBR的数据,在3例妊娠早期使用过阿达木9 I/ j+ g! {& `3 L+ R
单抗的风湿病患者中,1例流产,另外2例则未发生任何2 u' W- w9 U$ m/ s
异常Ⅲ。
. ^. ~& ?6 B: U! v$ D综上,在7例妊娠期使用阿达木单抗的患者中,6例( D$ D4 j$ Y. w2 Z
活产,1例流产,无早产和胎儿发生畸形者。使用阿达木单
9 F" X- q1 Y% K抗患者的流产率不高于美国普通人群(16%)[131。8 S' x$ X) g# o
4 3种TNFAl的临床数据总结7 ^! L: b( y g# W0 @
在以上全部共210例患者中,活产(157例)、流产/
3 k) s& Y9 I! ]4 k- ~死产(28例)及终止妊娠(25例)的比例分别为74.8%,
7 }) O& B; W. o% l13.3%及11.9%,其活产率不低于美国普通人群(62%),- Y& a( ~; h8 u& l6 L: Y
流产率及终止妊娠率均不高于美国普通人群(分别为16%
2 _" J' c& F( w( f: F9 J9 F及22%)。根据SPSS 13.0统计学软件列联表Z检验结
' i7 f+ X5 p# `* }- V4 g# Z0 O- I果,使用不同TNFAI的3组孕妇,其妊娠结局分布(活产、+ V4 d. x9 g5 V: H9 I# C. h' k
流产、终止妊娠)、早产占活产比例以及胎儿发生畸形孕
9 r- ?( F. u0 k5 a; d妇数占孕妇总数比例之间的差异均无统计学意义(分别为
/ C' L/ p% w1 @% {P=0.495,P=0.320,P=1.000)。
2 n I* _' Z* U1 V5影响妊娠的其他因素
* M/ w, l& S" @6 e从目前有限的病例中,显然无法排除以下因素对妊娠结0 \4 n M7 T0 Z! L
局的影响:基础疾病的种类和活跃程度,使用其他药物,暴
$ k9 [' w, v c- B$ z9 {露于TNFAI的时间和方式(孕妇暴露或性伴侣暴露)等。( }) h" V3 m: \
5.1基础疾病
% c. v% L* n+ f. {8 K v$ LChambers等[5】将32例妊娠早期暴露于TNFAI的# p" n1 g% D' `, t# C' {
RA患者(均未使用甲氨喋呤,TNFAI组),与77例未使3 w0 g3 V- K) d
用TNFAI的RA孕妇(RA对照组)以及50例无风湿病
# r4 I+ C1 p8 `: z- S* b的孕妇(正常对照组)的妊娠结局进行比较。胎儿畸形率方
/ n h3 r- c& _% k5 _! t& k1 |面,TNFAI组与RA对照组、正常对照组无明显差异;早" W8 T" O& U+ M7 \ Y
产率方面,TNFAI组与RA对照组无明显差异,但二者均6 t* u& y! e- \' ^0 V
高于正常对照组;平均出生体重方面,TNFAI组与RA对
% L* w& ?6 C( {* F* `4 ~2 {9 {- v9 j照组也无明显差异,但二者均低于正常对照组。此结果提示,6 E2 A' ~6 _/ w1 t: Y
也许RA本身或激素使用是造成早产和低出生体重的原
! \1 h8 p: v# d) G; B因;TNFAI并不显著增加RA孕妇的妊娠风险。
3 k* ^" }( M* f如前所述,Katz掣1卅和Hudson掣151分析也发现82
* }9 {, C8 x" r例妊娠期使用英利西单抗的Crohn病患者的妊娠结局分布" m* e: e; o- I6 ^
与未用英利西单抗的Crohn病患者无明显差异。0 P" n) R' Z. q
若将以上文献报道的病例按“风湿性疾病”和“Crohn& l8 e+ a u% c% @( f. l5 N' y
病”分为2组,其妊娠结局为:风湿性疾病113例,其中4 d/ n4 g) w: P6 S
活产87例,流产/死产17例,终止妊娠9例;Crohn* c/ A: F$ ]7 x
病95例,其中活产68例,流产,死产11例,终止妊娠9 ]1 B' p* T" W; a
16例。根据SPSS 13.0统计学软件列联表矛检验结果,5 R, O( F& u/ G; N5 U A$ p) p
2组间妊娠结局分布差异无统计学意义(P=0.132)。其中
1 ?$ D! e- t1 c4 [3 _) \. B# T' Y' l8 _妊娠期使用TNFAI的Crohn病患者妊娠结局分布,与) E( e+ {" Q. E* D- P2 D! O: r" I
Hudson等[15】报道的未用TNFAI的Crohn病患者(135例% X/ o1 G9 V, {' j
中活96例产,流产/死产24例,终止妊娠15例)比较,
- M( M& ~# Z5 Z/ _& @" T& M* s( S差异也无统计学意义(P=0.251)。+ j0 `: p; @3 p% q3 [2 X
5.2暴露时间
9 t* P. V$ Z+ t1 P! l7 U8 x+ ^Vasiliauskas等【241报道了1例妊娠期持续注射英利西
7 ^' @$ C# O: D) X6 y6 }0 n- q单抗的Crohn病患者,其新生儿血液中英利西单抗浓度相8 m# W7 N: D& }3 W3 _% u6 N2 l' u
当高且需很长时间才被清除,由于母亲乳汁中未检测到英利# P* P% t8 v0 Y7 h5 p2 ]
西单抗,因此推测新生儿英利西单抗主要从胎盘获得。由& \; ?( t/ r: z; s7 L9 H
于大多数意外妊娠者选择停药,因此文献报道中明确给出' _1 Q( b t- k5 }' z
用药时间的病例大部分为仅妊娠早期用药者,共149例;1 @0 n- R* ^! j
因病情得不到控制而持续用药至妊娠中晚期甚至全妊娠! y2 u' Z3 H$ O5 i4 }3 V
期用药者为数不多,共18例,其中使用英利西单抗者5 E& `5 h% ^/ I' Z9 Y; U- _
10例眠19-201,使用依那西普者6例[24,m1 21,使用阿达木
6 _1 H* Y& w E% ~8 F单抗者2例[22-23】。考虑到IgG能够通过胎盘,推测妊娠中
! u+ S' `& t1 w( {$ _" s9 _# `晚期使用TNFAI对胎儿的影响可能有与妊娠早期不同的
& v; z+ T% b: `' @+ H0 d机制。7 v- a/ M" g; @. g
若将以上文献中给出明确暴露时间且未终止妊娠的病/ `3 f8 q7 f) I) N! [" T
例按“仅妊娠早期暴露”和“妊娠中晚期暴露(不论妊娠早
: z* ~+ ~0 n3 P6 N! e- U期是否用药)”分为2组,其妊娠结局为:仅妊娠早期暴露0 g$ {7 Z# z6 x
149例,其中活产121例,流产/死产28例;妊娠中晚期
6 E' ?; J0 g; k) s& s" ~; s暴露18例,全部为活产。可见,“妊娠中晚期暴露”组流$ x( M# v4 p( b: L/ F* H, x* V
产率不高于“仅妊娠早期暴露”组。
; k, x/ S" X/ m8 q0 n6 _' Z5.3暴露方式# S6 R, W3 n4 v+ g
Katz等【14】的调查中还包括10例其性伴侣使用英利西
, e2 B% J7 @; v( s% J& j单抗(间接暴露)的孕妇,除1例自然流产外,其余9例
2 S7 k! z. a" g2 x7 H# e3 V ]母婴未见异常。流产率(10%)不高于美国普通人群(16%)。
% o( j( I4 `! ^3 l8 U流产的孕妇是Addison病患者,有大量糖皮质激素替代史。- D, h+ U" s' r' w9 o/ g9 v
大部分孕妇的性伴侣同时使用了TNFAI之外的药物。+ {* ^% i7 A# Y1 y0 J1 T4 v
若将以上文献病例按“直接(孕妇)暴露”和“间接(性+ ~6 J l% x- r7 |0 r- Y0 V
伴侣)暴露”分为2组,其妊娠结局为:直接暴露210例,
% N2 ^& d8 p% S其中活产157例,流产/死产28例,终止妊娠25例;间
6 T# v) j' I6 b万方数据
$ C' I _* U" J6 @$ j( @# X214 中国医药生物技术2007年6月第2卷第3期ChinMedBiotechnol,June2007,V01.2,No.3
+ y/ G' `. C' C/ n- u接暴露10例,其中活产9例,流产1例。根据SPSSl3.0
1 o# e ]$ m" ?列联表f检验结果,两组间妊娠结局分布差异有统计学意. P; t5 j' x7 d
义(P=0.000),“间接暴露”组活产率高于“直接暴露”组。2 L4 R+ w2 w4 F
5.4其他合用药物' N1 o. k) Q' w6 l# f
在经常与TNFAI合用的药物中,大量糖皮质激素有可) n" r/ ?. w" ? H/ r
能造成过期妊娠、感染和宫内生长迟缓;妊娠早期用非甾体7 @! \" \2 ^9 m; i+ N
类抗炎药有致唇腭裂的报道;大多数病情缓解抗风湿病药对
9 B/ _. v5 X. C% l g妊娠的影响尚需积累更多临床证据,其中甲氨蝶呤可致不良
1 G3 M/ o* J( M1 _5 g. y8 x( F妊娠的结论比较确定。本文所涉及的不良妊娠结局的病例
4 ?; M3 }! y+ F3 W" h( K中,很多合用了甲氨蝶呤、来氟米特或糖皮质激素。
( q5 z, q8 q: S$ W6结语2 |) W4 @. m9 ]( w8 ^0 ^& D! L
TNFAI目前被列为妊娠B类药物∞】。对暴露于3种$ N' t1 E8 q1 }" q3 `- ?; J
TNFAI的妊娠结局的临床研究,总量有限,而且受到9 |; G- c. s+ m5 q
TNFAI暴露时问、基础疾病、其他共用药物和个体差异性" e) E1 ]) l" j
等因素的影响。就已有研究数据来说,TNFAI暴露并不增% O8 }+ X- s) P4 @9 z w1 j+ ^
加流产概率;3种TNFAI之间在妊娠结局分布(活产、流8 n3 D6 ^& U: c
产,死产和终止妊娠的比例)以及早产、胎儿畸形发生率方
% @. h9 l. P9 a- n* ^( f; f6 k$ S面无明显差异。但因为无法在妊娠期间进行前瞻性随机对照
/ S; d) B- v7 B, [' K临床试验来检测TNFAI的安全性,关于这3种TNFAI
5 B* N0 _2 z2 T( I" O [在妊娠妇女中安全性的资料都很初步,只能提供临床参考,7 f, Q6 B1 |# i+ K# F0 r H1 d
确定的结论仍有待于队列研究积累更多的临床资料。
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