128-第128章 中药提取制剂

可乐加水

目录：
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9 [$ h, L' x* y7 f4 l第一节 雷公藤 （2楼）
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$ G( h* b% h  ^# E+ F% b- X第二节 白芍总昔（3楼）

可乐加水

一、植物品种和资源   
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      雷公藤为卫矛科 (Celastraceae)雷公藤属植物，学名tripterygium wilfordii Hook. f，俗称黄藤、菜虫药、断肠草等。雷公藤为木质藤本，产于长江流域以南各地以及西南地区和中国台湾省，主要分布于长江下游。  
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+ {. Y5 N) }7 [$ d      雷公藤属植物还包括昆明山海棠「T. hy-poglacum ( Levl) Hutch」和黑蔓( T. regell iSprague et Tak )，均具有药用价值。昆明山海棠形态上与雷公藤基本相似，主要区别在前者叶背有白粉。黑蔓又名东北雷公藤，主要分布于我国东北地区及日本。

1 j7 `$ I) t' D5 K      雷公藤的药用部位是根，也有用去皮根。近年研究表明，其茎和叶亦有药用价值。
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   二、化学成分和制剂   

  M" U0 _& W9 Y5 |" j      雷公藤及其提取物的成分很复杂，目前已从雷公藤中提取四十余种成分，属于生物碱成分9种、二菇类成分14种、三菇类成分8种、多种雷公藤昔类、卫矛醇、糖类等多种化学成分。其中二枯类和昔类为主要活性成分，三菇类和生物碱亦具有生物活性。雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤酮、雷公藤丙素、雷公藤内醋都属于二菇类。从雷公藤总昔中可分离出8个组分，又从中分离到5个单体，其中雷公藤氯内醋醇的效价最高。   

( e1 \; i$ C7 h0 |1 I      临床上应用的雷公藤制剂都是从植物中用不同方法提取出来的。因提取方法不同，其化学成分也就不同。据报道，它们的成分不仅受取材部位和提取方法影响，还受药材采收的季节和产地的影响。由于雷公藤制剂的成分复杂又不稳定，不仅直接影响了药物的疗效和药物毒副作用，而且也增加了研究其药物代谢学和药效学的难度。
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   三、药代动力学
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/ e# l/ a+ V/ t! X- K2 v      因目前临床上应用的各种雷公藤制剂都是复合物，含有多种成分，至今，无相应的药代动力学资料，只有一些相关单体的动物实验资料。   
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' N3 n" p" f) X+ G1 |3 d      雷公藤甲素口服后，胃内吸收较少，以小肠吸收为主，但吸收不完全。药物经胃肠吸收后主要分布于血流量较大的器官如肝脏、脾、肺、肾、心和脑。未经吸收的药物以原型从粪便中排出，吸收部分药物以原型或代谢产物的形式通过肾脏排出体外。此外，雷公藤甲素还可以通过胆汁排泄。   

3 b( _& i; J* y0 A      雷公藤甲素口服给药后，小鼠血液吸收峰时为 40分钟，大鼠为 I小时。半衰期分别为58.6小时和59.9小时。虽然现在没有见到有关人体内的雷公藤有效成分的药代动力学研究报告，但上述动物实验结果表明，雷公藤属于半衰期较长、体内代谢较为缓慢的一类药物，且大剂量时的药物代谢可能出现非线性动力学性质，临床应用要注意防止蓄积中毒。

- f; [6 p+ J+ }  h* v$ b- Q, c   四、药理学作用及作用机制   

0 p6 F' \6 v' b1 ]. @/ d+ @      由于雷公藤的成分复杂，其药理学作用也相当复杂。中医文献记载，雷公藤味苦、有大毒、能杀虫，有消炎、解毒、祛风湿之功效。近年研究表明，雷公藤具有免疫调节、抗炎、抗肿瘤及抗生育等多种药理学作用。
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      (一)抗炎作用  
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      雷公藤“多昔”及水煎剂，能显著抑制大鼠甲醛性足m肿胀、琼脂关节肿、角叉菜关节炎、佐剂性关节炎、实验性棉球肉芽肿以及组织胺、蛋清、二甲苯、醋酸等所致的毛细血管通透性增加。雷公藤甲素对小鼠因醋酸或组织胺所致的毛细血管通透性有抑制作用，对巴豆油或二甲苯诱发的耳廓急性炎症有显著抑制作用。雷公藤红素对慢性炎症、肉芽肿形成也有抑制作用。雷公藤对”非细菌性关节炎”的效果较好，对免疫性疾病的抗炎效果可与糖皮质激素相比拟。雷公藤的抗炎作用通过以下环节:   
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     1.对肾上腺皮质功能的影响   
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      雷公藤有增强肾上腺皮质功能的作用，其作用可能是经过兴奋下丘脑，促使肾上腺皮质释放激素分泌增加，间接地作用于肾上腺，使肾上腺皮质激素分泌增加，发挥其免疫抑制及抗炎作用。雷公藤本身无糖皮质激素样作用。周广耀等认为，雷公藤增强肾上腺皮质功能的作用需要一个逐步积累的过程。   
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      2.对细胞分泌PGE:的影响   

+ ?$ U$ M! ]! ~# \+ S' w5 n" C  a7 v      雷公藤红素能抑制A23187诱导的兔滑膜细胞产生PGE2。雷公藤多昔( T2)对RA病人外周血单个核细胞在体外产生PGE:的能力有直接抑制作用，抑制作用随着剂量增大而加强。推测12在体内可抑制单核细胞及其他细胞产生PGE2，从而使血浆及关节滑液中PGE1减少。
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  }0 j" H  `1 |: U0 C$ t3 E      3.雷公藤中微A元素锌的作用

      研究表明锌元素具有抗炎作用，补充锌能提高局部组织含锌量，抑制炎症，改善病情。雷公藤中锌元素含量较高，锌元素可能在抗炎和缓解症状方面起一定的作用。

   (二)免疫调节作用   

      1.对巨噬细胞吞噬功能的影响

0 c' H3 O4 p7 s1 H$ H2 b      雷公藤提取物对C57小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能呈双向调节作用，即小剂量时吞噬功能明显提高，大剂量时吞噬功能受到显著的抑制。大鼠实验性肺癌的病理切片中可观察到雷公藤提取物治疗组的肿瘤组织周围包裹明显，有大量巨噬细胞。宛蕾等研究发现，ICR小鼠腹腔内每日注射雷公藤红素1- 3mg/kg, 5天后可显著减少脂多糖(LPS)活化的正常腹腔巨噬细胞产生1L-1，且细胞内和外的 IL-1含量均下降。如剂量增大则作用增强。   

      2.对天然杀伤细胞的影响

# T4 G* j% n& n  L7 m4 x/ }      骆丹等研究发现，雷公藤的主要活性成分之一 T4单体对小鼠脾细胞天然杀伤细胞(NK)活性具有一种剂量依赖性的双向调节作用。小剂量可增加NK细胞的杀伤作用，提高溶解单位数(LU)及相对细胞毒活性(RCA)，较大剂量抑制NK细胞毒作用，降低LU及RCA值，剂量越大抑制效应越强。大剂量T4单体对NK活性的抑制作用持续时间长，且呈剂量依赖性。   

+ @( E* X$ ]5 l) J( |      3.对细胞免疫功能的影响   

. Z) E8 R: M. L2 I9 H; L" F. `  I- T      (1)对胸腺的作用:大剂量雷公藤可以使幼龄小鼠胸腺萎缩，且随着给药时间的延长，萎缩加重。胸腺皮质和髓质都萎缩，以髓质为著。停药后胸腺可逐渐恢复正常。雷公藤红素在试管内能降低 LPS诱导的小鼠腹腔巨噬细胞外和内IL-1的活性。雷公藤可降低 IL-1诱导的胸腺细胞增殖反应。

7 g: r+ w! P3 _" e6 z: l; M      (2)对T细胞的作用:雷公藤多昔以及单体成分雷公藤红素、雷公藤甲素、雷公藤酮都能显著抑制小鼠淋巴细胞对有丝分裂原植物血凝素(PHA)、刀豆球蛋白A(ConA)诱导的细胞增殖反应及混合淋巴细胞反应。T2对PHA诱导的人T淋巴细胞增殖有明显的抑制作用且和剂量呈正相关。

# G3 N3 y5 l; \: z+ H1 n8 l      (3)单核巨噬细胞的作用:研究显示，不同剂量的雷公藤对单核巨噬细胞的作用不同，小剂量有增强作用，而大剂量则有明显抑制作用。T4具有抑制肺泡吞噬细胞的作用，使 LPS诱导的肿瘤坏死因子+ (TNF+) , IL-1和IL-6的释放均有明显减少。体内和体外实验均证明，雷公藤对 LPS诱导小鼠腹腔巨噬细胞分泌NO和iNOS-mRNA以及单核巨噬细胞分泌PGE2均有明显抑制作用。
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) ]! x9 ?" B; G4 h; I6 B0 h      4.对体液免疫的影响   
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0 H% G" X2 W$ _8 D2 _1 c% m      秦风华等报告 LACA小鼠连续腹腔内注射雷公藤多昔(T2) 7天，较低剂量明显抑制脾细胞中对抗羊红细胞的IgM和溶血空斑形成细胞数。临床上口服多昔片可使一部分自身免疫病患者外周血IgG和IgM水平下降。
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4 ~  m: `& \1 @0 M   五、临床应用   

      1.类风湿关节炎  
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) J- C) t  u" n0 P      雷公藤治疗类风湿关节炎(RA)在我国已有三十多年的历史，疗效较好，积累了比较丰富的经验。有效率达80%一90%左右。

      雷公藤治疗RA活动期患者疗效较好。关节疼痛、晨僵等症状，一般在服药3一5天后开始减轻，2--4周出现明显效果。有一些原来服用糖皮质激素的患者，加服雷公藤制剂后，前者剂量可以减少甚至停用。关节无增生性改变的患者经雷公藤治疗控制症状后，患者的关节功能障碍可以改善，握力明显增强，巧米步行时间缩短，甚至恢复正常。但雷公藤对关节肿胀仅有减轻作用，不易完全缓解。晚期患者服用雷公藤治疗后，也可收到止痛效果。

      当服用雷公藤收到一定疗效后，可逐渐减量，最后每日给予维持剂量。有的患者连续 3年服用小剂量雷公藤，仍能保持良好效果。但也有服用期间复发者。约 50%患者在停药后短期内症状又复发。有少数患者停药后症状可持续缓解3一6个月。

- i' G  T8 [# l! o  q9 u      关于雷公藤的剂量，根据不同的制剂而异。一般雷公藤多昔(T2)的剂量为20mg，每日3次，雷公藤甲素为“[L9，每日3次。常规用量时，服药半年内常常出现副作用，也有服药3个月即已出现不良反应者。因此，有学者提议小剂量用药，雷公藤多昔剂量减到10mg，每日3次。改善症状的效果仅稍逊于常规用量，但副作用明显减轻。对于病情较轻的病例可以试行小剂量治疗。  
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      有的患者在服用雷公藤多昔过程中，症状又有反复，提示单用雷公藤多昔(T2)不能再控制症状，需加用其他药物。
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% K; i% d! N2 o      对于已经使用糖皮质激素的患者，加用雷公藤有助于减少激素剂量。雷公藤与甲氨蝶吟、金制剂和青霉胺等联合用药有协同作用，两者药量均可减少，副作用减轻。   

      2.强直性脊柱炎

! P6 e* [8 k, C6 i7 E8 _      陈焕棉等用雷公藤多昔治疗强直性脊柱炎(AS), 20mg每日3次治疗AS，结果，约85%患者在治疗两周后脊柱及四肢关节疼痛症状开始减轻，4周后症状明显减轻。20%的患者症状完全缓解。一般服药 2个月后可以换为小剂量，10mg，每日3.4次，维持治疗。由于强直性脊柱炎患者大多比较年轻，用雷公藤治疗时，特别要注意其对性腺抑制的副作用。   
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0 ?8 ^* M! u( _7 f( I. P      3.幼年类风湿关节炎及成人Still病   

      幼年类风湿关节炎是小儿致残的主要原因。李瑞林等报道用雷公藤多昔治疗 104例幼年类风湿关节炎，结果表明起效快，发热平均在1周左右消退，关节痛及关节肿减轻。关节功能障碍改善。由于雷公藤的副作用较大，长期使用可影响患儿的生长发育，临床应用受到限制。曾有 1例 14岁患者，长期服用雷公藤多昔7年后，身高发育明显迟缓。所以，儿童患者不宜长期服用此药。可作为糖皮质激素减药时的替代药物，少量服用。   
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      成人Still病发病初期常需糖皮质激素治疗。如果同时合用雷公藤多昔可以减少激素用量，且控制症状比较满意。   

0 ^6 S+ u1 j( Z& q      4.系统性红斑狼疮肾病   

      对系统性红斑狼疮(SLE)的治疗效果各家报告不太一致，有人认为雷公藤组优于激素与免疫抑制剂联合治疗组。陈焕棉等认为雷公藤可以列为治疗SLE的一种药物，但对SLE活动期的患者不宜单独使用雷公藤，在使用足够剂量的免疫抑制剂的基础上，可以加用雷公藤。系统性红斑狼疮患者的肾脏很易受累，狼疮肾病比较常见。狼疮肾病早期时，一般治疗效果比较好。有的只用糖皮质激素治疗，肾病即可缓解，尿蛋白消失。晚期患者，单用泼尼松及免疫抑制剂治疗，效果往往不理想。在此基础上加用雷公藤，大约40%的患者尿蛋白可以减轻，甚至转阴，但有肾功能损害者则较难恢复。治疗有效的患者在服用雷公藤过程中，肾病可以复发，再服用此药仍有一部分患者病情可以缓解。
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      黎磊石等将雷公藤与糖皮质激素联合应用治疗系统性红斑狼疮肾病，与单用雷公藤组比较，近期缓解率分别为57.14%和28.57%，显示雷公藤与激素联合应用有协同作用。蒋伟等统计了经肾活检证实的92例本病患者，采用雷公藤合并泼尼松治疗，随访3一89个月 (平均19.4个月)，结果缓解、改善和无效者分别占38.0%,51.5%和7.4%。近远期疗效较好者均为系膜增殖型和局灶增殖型，恶化6例均为弥漫增殖型。据Donadio 198例报告，采用激素和 (或)细胞毒药物治疗本病弥漫增殖型患者，结果2.5年内的死亡率为22.40 ，雷公藤与激素综合治疗此型，2.5年内的死亡率为10%。雷公藤与糖皮质激素合用可增加疗效，但是，两者均有性腺毒性，联合用药时，对性腺的毒性当加倍小心。
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   六、副作用和毒性   
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( p) }+ Q5 O6 ^! d9 [" G3 X7 H2 e      基于雷公藤对 T细胞及 B细胞的各个细胞周期阶段都有抑制作用，对B细胞产生免疫球蛋白和对生殖细胞都有明显的影响，因此，有人认为雷公藤可能为细胞毒类药物。雷公藤对上述疾病都有显著疗效，但是其毒性作用亦较大，中医有“断肠草”之称。现分别介绍如下:   

$ T% t' E/ B5 V7 L& F( L     1.生殖系统  
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/ l. K( c. K. q4 }$ n8 }( Q. f9 O      育龄妇女一般服用雷公藤2-3个月即可出现月经紊乱，月经量减少，服用半年后约50%以上的患者闭经。大约70%的患者停药后，月经可以恢复正常。闭经可突然发生，也可表现为经量逐渐减少或周期逐渐延长至最后闭经。闭经后常有绝经综合征表现。患者在服药后2--4个月，促卵泡素(FSH )、促黄体生成素(LH)水平开始上升，雌二醇水平明显下降。至6个月后全部病例的FSH和LH均达绝经后水平，雌二醇明显低落，提示雷公藤多昔片致闭经作用的部位在卵巢。停药后约28%患者恢复月经。8%的患者在停药6-7个月后才恢复月经。一般月经恢复后女性激素水平亦随之恢复正常。有64%的患者停药后仍持续闭经。闭经与服雷公藤多昔的总剂量明显相关。用药总量小于2g者，闭经占5.5%，在2.8g时，发生闭经者为31:3%，而用量8g以上时则闭经发生率达95%。闭经与患者年龄亦有明显关系，凡年过40岁妇女，即使短期用药也可导致闭经，且停药后不再来潮。而年轻患者如服药时间在半年以内，停药后，月经常可恢复正常。   

      动物实验表明雷公藤可使生精管及攀丸结构发生退行性变。叶惟三等研究发现，雷公藤多昔抗生育作用部位主要在辜丸内，可使大鼠圆形精子细胞向长形精子转变过程受阻，附肇中出现大量头部异常、头尾分离及无活动力的精子。精子头部异常发生率可达90 ，表现为精子头部变形、固缩、穿孔器及顶体缺损等改变。可以看出，雷公藤对于生殖系统有明显影响，不仅影响女性卵巢功能，也可影响男性攀丸精子发育。因此，对于青年男女患者应用此药应慎重。一般用药时间不宜过长，总量不宜过大。另外，哺乳期妇女服雷公藤后，药物可从乳汁中排出，会影响婴儿，所以不可服用。另孕妇亦应禁用。   

  }' T. J! V' S4 J1 J+ ~8 }      2.胃肠系统   

      雷公藤治疗中最常见的副作用是消化道症状，出现时间一般在3天一3个月内，有食欲不振、恶心、呕吐、上腹不适、腹痛、腹泻，症状多较轻，对症处理多能缓解，无需停药。偶有上消化道出血，需停药。   
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      3.血液系统   

8 w! t- N3 ?+ T: t8 e      雷公藤对骨髓有抑制作用，主要表现在白细胞及血小板减少，发生率可达巧%，个别严重者可发生粒细胞缺乏，一过性红细胞减少，甚至发生再生障碍性贫血。   

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      偶有患者出现心悸、胸闷、气短和心律失常等。有人报告用雷公藤治疗RA 500例，出现心电图改变和心律失常者约占7%，服用水煎制剂主要表现为传导阻滞和心肌受损。雷公藤过量严重中毒时，血压可急剧下降，甚至可出现心源性休克，危及生命。

3 a4 S$ S5 B/ n, _7 P* ~      5.肝肾功能   
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      大约15%的病人可出现血清谷丙转氨酶升高，多出现在用药后 1个月，停药及保肝治疗，可恢复正常。一小部分病人肌醉清除率下降，提示雷公藤可能有使肾小球滤过暂时减少的倾向。认为这种作用是可逆的，但严重中毒时，也可发生急性肾衰竭甚至有死亡者。曾有报告31例因长期大量服用雷公藤中毒而致死亡的病例，其中5例死于肾衰竭。所以雷公藤治疗期间要注意观察，定期检查肝、肾功能。对有严重肝、肾疾患者应慎用。   

      6.皮肤粘膜
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5 }: k9 J* J  H3 F4 h3 `* m, V4 x      雷公藤的皮肤粘膜反应较多见，皮疹多为散发性红色小丘疹，也有的可融合成片，多发生在服用后3个月内，最早于3天出现，轻者对症处理，皮疹自行消退，重者需要停药。口腔粘膜损害为口角较裂、粘膜发红及溃疡，症状均较轻，对治疗无影响。皮肤色素沉着，呈均匀或斑块状，多累及暴露部位，逐渐蔓延至全身，无自觉症状，对治疗无影响，多在用药2个月后发生。指甲变薄、变脆、易裂，甚至脱甲，也有发生痊疮和皮肤痰痒。此外，雷公藤配剂外用可引起尊麻疹或多形性红斑。   

1 q3 @* n" s  x1 o$ N      7.其他   
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      少数病人使用雷公藤治疗偶尔可发生头晕、头痛、耳鸣、脱发、腰痛、口干、乏力、失眠等症状。
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2 k  F/ m3 J$ E) `      多数学者认为雷公藤的主要毒性成分为二菇类化合物，其次为生物碱类。雷公藤的制剂和剂型不同，上述毒副作用的表现也会不同。
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0 `+ g  Y% a; L   七、临床应用注意事项
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      (1)严格掌握适应证:用药前应做心电图、肝肾功能检查及血尿常规化验，确认无禁忌证后方可用药。掌握适应证时要考虑以下原则:①在青年人中病例选择最好是已婚或有子女的患者，以免疗程较长而影响生殖功能。儿童、少年和未婚青年以及已婚无子女者应禁用;②在结缔组织病的活动期，不宜单用雷公藤药物治疗;③雷公藤可能对肝、肾及造血系统产生毒性，因此，对伴有胃肠道，严重心、肝、肾疾病者的患者应慎用;④一般肾小球肾炎急性期不宜用雷公藤治疗，因为可能引起急性肾衰竭;⑤年老患者应适当减小剂量;⑥孕妇及哺乳期妇女禁用。   
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! T$ e! l& E8 G* R      (2)服药过程中注意观察病情，定期复查肝肾功能、心电图和血尿常规，如发现异常及时停药。

# P4 ]1 o5 k7 l$ Q      (3)不同剂型的雷公藤不能同时联用，以免剂量过大，引起中毒反应。
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& K( v% a. E1 {      (4)一般初服者，应从小剂量开始，试服数日至1周，待适应后逐渐增加剂量，增加幅度不要过大，速度不可过快。
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, T# v& i/ U2 E8 W      (5)由于雷公藤的有效剂量和中毒剂量较为接近，其用药安全范围较窄。随着用药量增加，疗效虽有增加而毒副作用也相应增大。故对常规剂量收效不佳时，不要轻易加大剂量，必需时，也要严格掌握剂量，周密观察毒副作用，一旦发生，及时停药或处理。
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% q" b- X$ E. s; ?- T+ Q/ y3 L      (6)本品不宜与细胞毒类药物如环磷酞胺等联合应用，以免增加毒性。碘剂、活性炭和浓茶等可影响雷公藤有效成分的吸收和作用，不宜同时使用。   

      由于雷公藤类制剂的副作用严重，因此，用药应极为慎重。

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一、植物品种和资源

. C& m5 \& k& p5 X1 d( V$ O      白芍是毛蓑科植物芍药(Paeonia lactiflo-ra Pall.)的干燥根，全国各地均有栽培，主产浙江东阳、磐安，安徽毫州、涡阳，四川中江、渠县。根据产地不同，习惯上分为杭白芍、川白芍和毫白芍，其中以安徽省毫州的毫白芍产量最大，质量最佳。   
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   二、化学成分和制剂
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& X3 |2 u; N# u; w% q      毫白芍干燥根中提取的有效成分是白芍总昔(total glucosides of paeonia, TGP)，包括芍药昔( paeoniflorin) ,经基芍药昔(hudroxy-paeoni-florin)、芍药花昔(paeonin )、芍药内醋昔(albi-florin)、苯甲酞芍药昔(benzoylpaeoniflorin)等。其中芍药昔的含量占总昔的90%以上，因此将芍药昔作为白芍的主要有效成分。   
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      目前国内只有一家药厂生产白芍总昔，即从毫白芍干燥根中所提取，商品名帕夫林，上市仅四五年。尽管白芍作为中药方剂中的重要组分，在祖国传统医学中已应用了上千年，但是提取其有效成分单独治疗疾病，尤其是风湿性疾病，还是近几年的发现。
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% H/ |# E" O* ~( u   三、药理学作用及作用机制   

      白芍为传统中药，历代本草认为白芍具有养血柔肝、缓中止痛、敛阴收汗之功效。在临床治疗一些免疫性疾病的有效方剂中大多含有白芍。20世纪60年代末，日本学者报道，白芍提取物有抗炎、抗溃疡、解痉止痛等作用。

      从开发药物的研究过程中发现，白芍总昔具有抗炎、调节免疫功能、镇痛、催眠和抗惊厥等作用。尤其是对自身免疫性疾病的治疗有着积极的作用。

      (一)杭炎作用

+ h4 }$ j5 U6 C8 P/ @) t      实验表明，白芍总昔可以抑制大鼠角叉菜胶性足肿胀、弗氏完全佐剂引起的大鼠足爪肿胀以及大鼠佐剂性关节炎。进一步的研究发现，切除松果腺的大鼠给予白芍总昔，可使松果腺切除引发的足爪过度肿胀得以抑制。另外，白芍总昔可以对抗D一半乳糖胺或四氯化碳所致的小鼠肝损伤，如血清谷丙转氨酶升高、血清白蛋白下降及肝糖原含量下降，并可明显改善形态学上肝细胞的变性和坏死，而且对乙醇诱导的血清转氨酶的升高亦有抑制作用。
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      白芍总昔通过以下环节产生抗炎作用:   
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     1.对下丘脑一垂体一肾上腺轴的影响
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% N# r& H& ]2 j/ s# Z  u$ |      通过对大鼠的实验得到，白芍总昔对正常大鼠的下丘脑一垂体一肾上腺轴(HPAA)呈现小剂量(12.5一50mg/kg)兴奋(血浆皮质酮含量升高)和大剂量(100一  200mg/kg)抑制(血浆皮质酮含量降低)的剂量依赖性调节作用。对轻度应激(20℃水中游泳)大鼠的HPAA轴有兴奋作用，对重度应激(4℃水中游泳或24小时束缚)大鼠的HPAA轴有抑制作用，这提示白芍总昔对应激大鼠的HPAA呈功能依赖性的调节作用。上述实验说明，白芍总昔的抗炎作用可能与其调节HPAA轴的功能有关。   
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      2.对PGE:的影响

      白芍总昔对亚适浓度A23187 (0. lpmol/L)激活的大鼠腹腔巨噬细胞产生的PGE:呈现低浓度促进和高浓度抑制的双向调节作用;而对最适浓度A23187 (ltmol/L)激活的大鼠腹腔巨噬细胞产生的PGE:呈现浓度依赖性的抑制作用。在整体模型上，白芍总昔能使佐剂性关节炎大鼠的巨噬细胞产生过高的PGE:恢复正常水平。实验发现，高浓度的白芍总昔对PGE:的负向调节作用可能与抑制细胞内钙离子有关。但是上述结论都是在动物实验中得到的，在人体内白芍总昔对PGE:的具体作用尚不清楚。   
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      3.对自由基的影响   
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      通过对佐剂性关节炎大鼠的实验表明，白芍总昔不仅能抑制大鼠的足肿胀，而且可降低大鼠过高的丙二醛和亚硝酸盐水平以及巨噬细胞过度产生的H202，同时还使其过低的超氧化物歧化酶(SOD)和全血谷胧甘肤过氧化物酶(GSH-Px)活性恢复正常。结果提示，白芍总昔的抗关节炎作用与其降低脂质过氧化、恢复抗氧化酶活性和巨噬细胞分泌功能有关。
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      (二)免疫调节作用   
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% X' M* m" f- d! z0 o$ B: x+ w+ i" r$ r      在不同的病理状态下，白芍总昔对异常的免疫功能具有双向调节机制。在小鼠的实验中，对环磷酞胺降低的迟发型超敏反应有恢复作用，而对环磷酞胺增高的迟发型超敏反应则有抑制作用。在佐剂型关节炎大鼠模型、系统性红斑狼疮小鼠模型和多种肝损伤模型上，白芍总昔可在不同程度上调节机体的免疫功能紊乱，包括对免疫应答的多个环节产生作用，而且作用特点呈功能和浓度济叨量依赖性的双向免疫调节。   
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      1.对巨噬细胞的影响  
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      巨噬细胞在炎症的刺激下可以产生多种促炎细胞因子，这些促炎细胞因子在自身免疫性疾病的发病中起着非常重要的作用。在动物实验中可以看到白芍总昔对这些重要的细胞因子有抑制作用。例如，白芍总昔对大鼠巨噬细胞产生的白三烯场(LTB4)的抑制作用与同剂量的非类固醇抗炎药氟灭酸相当，但作用缓慢;在整体模型上，白芍总昔能使佐剂性关节炎大鼠巨噬细胞产生过高的IL-1恢复至正常水平;白芍总昔对脂多糖诱导大鼠巨噬细胞产生的TNF具有浓度依赖性双向调节作用。   

! `$ `6 Z$ P: q9 u+ x, K      2.对T细胞的影响   
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- j5 `8 \! [+ }      根据体外实验结果，白芍总昔对刀豆球蛋白A(ConA)诱导的小鼠T淋巴细胞增殖具有浓度依赖性双向调节作用，这可能与其促进巨噬细胞产生一氧化氮和PGE:有关。另外，白芍总昔可浓度依赖性的促进超适量抗原(二硝基氟苯和绵羊红细胞)诱导的小鼠特异性 Th细胞数目增多，还可促进ConA体外非特异性Th细胞和Ts细胞的诱生，并分别拮抗环抱素A对 Th细胞诱生的抑制和左旋咪哩对 Ts细胞诱生的抑制。徐叔云等临床研究报道，白芍总昔可恢复类风湿关节炎患者过低的Ts细胞和过高的Th/Ts细胞的比值。   

      3.对B细胞的影响   
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4 A3 [8 F$ c( H: V5 z' [, f      体外实验表明，白芍总昔对脂多糖诱导的小鼠B淋巴细胞增殖，具有浓度依赖性双向调节作用。有报道，白芍总昔可使类风湿关节炎患者异常升高的血清IgG, IgA和Igm水平以及RF滴度下降。   
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      4.对佐剂性关节炎大鼠滑膜细胞的影响   

      滑膜细胞的原代培养表明，佐剂性关节炎大鼠滑膜细胞分泌的IL-1, TNF和PGE2均高于正常大鼠。而且这种大鼠滑膜的培养上清液可明显诱导滑膜的成纤维细胞的增殖，而白芍总昔可降低滑膜细胞过高的分泌功能和成纤维细胞的增殖。   
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5 Q: c) T! x$ s4 s1 N1 N. ]      5.对外周血淋巴细胞的影响   

      白芍总昔对正常人脂多糖诱导的外周血单个核细胞产生的IL-1、对植物凝集素诱导的人淋巴细胞增殖均呈浓度依赖性的双向调节作用，同时可浓度依赖性的降低正常人淋巴细胞上IL-2R的密度。对类风湿关节炎病人来说，白芍总普可使植物凝集素致分裂素反应与产生IL-2水平恢复正常，使外周血中较低的Ts细胞数目升至正常水平，使单个核细胞过度产生的IL-1降至正常范围，同时能显著降低过高的淋巴细胞 IL-2R的密度。

- [  H" }$ ^6 @1 m. [1 K# V3 x& ?$ M      (三)其他作用   
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      通过对小鼠扭体反应模型和热板反应模型的实验，发现白芍总普对上述模型的实验指标都有明显的抑制作用，并呈现剂量依赖性，而且还可加强氯丙嚓、吗啡、可乐定抑制小鼠扭体的作用。  
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      实验表明，白芍总普可延长正常大鼠慢波睡眠的持续时间，并能使咖啡因诱导的失眠大鼠其睡眠各参数恢复到接近正常水平。另外，还可明显延长游泳大鼠慢波睡眠和异相睡眠的总时间，提示白芍总昔可改善不同功能状态下的大鼠睡眠。
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" |6 h$ |6 s0 i! ?/ g   四、临床应用   
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5 K* c7 ^7 P0 Z; A      1.类风湿关节炎
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" @5 G# g9 {  S* q      由于白芍总昔具有抗炎和免疫调节作用，特别是对类风湿关节炎的动物模型— 大鼠佐剂性关节炎有抗炎作用和功能依赖性免疫调节作用，所以该药首先应用于类风湿关节炎的治疗。因为白芍总昔在临床上的应用时间相对较短，故临床经验有待逐步积累。
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/ J1 ~+ x+ o# p9 d3 h( s9 a      一项有450例活动期RA患者参加的多中心、双盲、对照组实验，目的是比较白芍总昔与甲氨蝶吟(MTX)的治疗效果，前者用量是1.8g/d，后者用量是 15mg/周，皆为口服，结果12周的有效率分别是79%和77.46%，其中白芍总昔组患者在睡眠、食欲和体力改善等方面较MTX组明显。但是一些实验室指标如 RF,CRP,IgA, IgM, X线均无明显改善，只有ESR较治疗前有所降低。其中120例RA患者继续延长治疗半年，临床症状和体征得到明显改善，而且实验室检查指标也恢复正常，但是X线的改善不明显。   
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      另一项有1,016例活动期RA患者参加的多中心、开放实验中，给予帕夫林(每粒含白芍总昔300mg)，每次2粒，每日3次，疗程为3个月，结果总有效率达80.6%，其中35.9%的患者晨僵改善，43.8%的关节肿胀指数下降两个指数，52%的关节压痛指数下降两个指数，34.1%和14.3%患者的ESR和CRP用药后恢复正常，这项实验未进行治疗前后 X线的比较。同时该实验显示，帕夫林的起效时间相对较慢，多数病人于 1个月后起效。  

: K1 b, \# K) P+ G3 S3 Z      上述两项实验总的不良反应发生率较低，包括大便性状改变、纳差、腹胀、腹痛、皮疹、恶心和头晕，未发现肝、肾功能损害，骨髓抑制等严重的不良反应。  
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# F+ j7 h" r6 N+ @0 Q& i      帕夫林推荐剂量为每次2-3粒，每日3次，每粒帕夫林中含白芍总昔约300mg。目前尚无临床资料证明在长期应用的过程中该药是否需要调整剂量;在停药后症状是否会出现反跳;以及该药与激素联合使用时是否有助于减少激素剂量等。  

8 o1 ?' i, T5 i* d& W* X2 j5 D      目前公认 MTX是治疗 RA最有效的药物，但是它对胃肠道、肝脏的副作用使不少患者无法继续服用该药，而帕夫林对肝脏有保护作用，可以防止MTX对肝脏可能造成的损害，所以有人推荐帕夫林 +甲氨蝶吟(MTX)联合治疗，同时帕夫林和MTX的作用机制不同，联用时还可以加强疗效。另外，还可用帕夫林+柳氮磺胺毗咤(SASP)的联合治疗。部分病情严重的患者还可以采用帕夫林十MTX十SASP三联疗法。

) m$ y% L% V: A& l3 X      对于早期高度怀疑RA患者、老年患者尤其是免疫力低下的患者、有肝功能异常的患者推荐使用帕夫林。对这几类患者不仅要关注药物的疗效，同时对药物的安全性有更高的要求。从目前的临床资料看，帕夫林是治疗 RA安全性较好、副作用较轻微的药物，不产生骨髓抑制、无生殖毒性，并对肝脏有保护作用。所以这几类患者最适合用帕夫林进行治疗。   
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      2.其他疾病
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! a% f" u$ @- @3 e( S( I      帕夫林在其他疾病中的应用正处于临床的实验阶段。例如，对于系统性红斑狼疮的治疗，有临床实验证明，与对照组相比较，在同时服用糖皮质激素和其他免疫抑制剂的基础上，加用帕夫林，病情改善加快，并可减少激素的剂量。尚没有用帕夫林单独治疗SLE的临床经验。可以说帕夫林可作为治疗SLE的辅助药物。   
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   五、不良反应   

5 B) X' D- F) d4 P      部分患者可能因帕夫林的胃肠道作用而出现腹泻，尤其是开始服用时。不过多表现为大便变软，不成形，大便次数增加，1周左右自行恢复，不需要治疗。如个别患者出现大便稀塘腹泻严重时(每天超过7次)，则需根据医生意见酌情处理。对病症本身不会产生不良影响。尚未发现该药有骨髓抑制、对肝肾功能造成严重的损害等不良反应。              
                                                                                         (  叶益新   张思争   蒋 明  )
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