45-第45章 风湿病的妇产科 内分泌系统表现

可乐加水

风湿病是泛指影响骨、关节及其周围软组织，如肌键、滑囊、筋膜等的一组疾病，其发病原因有感染性、免疫性、代谢性、内分泌性、退化性、地理环境性及遗传性等。妇科内分泌系统除司生殖功能外，还参与协调女性其他的正常生理活动。在女性一生中，下丘脑一垂体一卵巢轴的变化明显且有序。青春期前性激素的水平很低。青春期后下丘脑一垂体一卵巢轴的功能和反馈机制逐渐成熟，性激素水平升高。在性成熟期，卵巢周期性地排卵，性激素水平随着排卵呈周期性的变化。绝经后各项性激素水平又逐渐降低。妊娠期间性激素变化剧烈。许多风湿病有性别差异，而且在某一特定年龄组高发，部分疾病病情在妊娠期间有改变，提示风湿病与性激素有关。本章介绍风湿病与妇产科内分泌的关系，主要以系统性红斑狼疮和类风湿关节炎为例进行具体讨论。最后介绍卵巢早衰与风湿病的关系。
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目录：

% ?6 M# V) K, G9 C第一节 风湿病与性激素的关系
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第二节 妊娠免疫

第三节 系统性红斑狼疮与妇、产科内分泌

. a# Y  D/ g, u$ ?2 f第四节 类风湿关节炎与妇、产科内分泌

第五节 卵巢早衰与风湿病的关系

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一、历史回顾   

0 S! b' w  C) b& v# B8 }3 \4 y4 Y      免疫系统和生殖系统互相影响。对这个问题的关注可追溯到一个世纪之前:1898年Cal-zolari和1906年Hammar发现性腺切除的动物胸腺体积增大，重量增加。但是由于当时认为胸腺是类似阑尾的没有生物功能的器官，故该发现没有受到重视。1940年 Chiodi发现动物注射了性激素后胸腺萎缩，间接证明了Calzo-lari和Hammar的发现。目前已经有很多实验说明胸腺与性腺之间相互影响，二者之间的密切关系是由性激素通过对胸腺的作用来影响免疫反应。切除性腺后血清胸腺素浓度降低，补充激素能促进胸腺素的产生。   

      基础研究和临床实践还发现，雄性动物整体上对许多抗原的反应不如雌性动物强。雄性实验动物与雌性对照相比，更易感染或病情更严重。临床医生发现男性比女性更容易患感染性疾病。然而，当时并没有提出性激素调节免疫系统的概念，免疫系统和内分泌系统的关系并没有受到重视。随着免疫学的发展，发现免疫反应不总是保护身体，还可能引起疾病，从而提出了自身免疫的概念。临床上女性比同年龄组的男性更容易患自身免疫病。这种与性别相关的差异也出现在某些动物模型中。   

: ^, k0 G/ q" |; m      NZB, (NZB ; NZW) Fl, B/W鼠等动物提供了研究自身免疫病发生、发展和治疗的极好模型。关于性激素影响鼠狼疮的研究多是从B/W 鼠— 一种经典 的系统性红斑狼疮(SLE)动物模型取得的。这些发现激发了对性激素调节自身免疫反应的研究兴趣，促进了免疫学的一个新分支— 免疫内分泌学(神经免疫内分泌学)的发展。已有很多关于性激素对自身免疫病影响的实验报道。   

) w. }6 ?! u. M7 q$ B& ?) R      性激素与免疫系统的相互作用有重要的生物医学意义:①性激素是天然的免疫调节剂。一生中随着年龄的变化，性激素也有浓度变化，因此伴随年龄的免疫状态改变可能与此有关;②性激素影响SLE等自身免疫病的发病和疾病进展;③性激素类似物有一定的免疫抑制作用，有助于自身免疫病的治疗。   
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* d' f* L' U/ X/ C" v7 Z8 g   二、免疫反应和自身免疫病的易感性的性别差异:性激素基础   

      不仅鸟类和哺乳动物在免疫能力方面有生理性的性别差异，无脊椎动物中也存在这种差异。总的说来，雌性比雄性免疫能力强。例如，在人类，与同年龄的男性相比，女性免疫球蛋白(IgM和IgG)水平高，对很多外源性抗原有更强的抗体反应。同时，女性较男性能更成功地抵制炎症，主要是因为她们能更好地实施免疫反应。有证据表明，女性较男性能更迅速地抵抗外来物，从而降低了某些肿瘤在女性的发病率。女性对某些病毒抵抗作用更强，相应地，也不易发生免疫耐受。甚至有人假设女性比男性长寿的部分原因是由于她们免疫能力更强。女性易患自身免疫病可能也与其免疫反应较强有关。   

6 u( F( V* d$ |' V1 J% L0 I% b      1.人类资料   
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# m8 Y- g) r! d1 k      多种自身免疫病女性发病率高。例如SLE，生育年龄女性与男性的发病比例是9-13:1，绝经期以后降至2:1，提示性激素与SLE发病有关。干燥综合征(Sjogren's syndrome, SS)发病率的女性与男性比为9:1;类风湿关节炎(RA)发病率的女性与男性比为2-4:1。女性也更易患自身免疫性甲状腺炎、重症肌无力、自身免疫性肾病、胰岛素依赖型糖尿病、硬皮病等，其女、男两性比为2.5:t。
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4 r+ t2 `8 L* Y  w      有证据提示，性激素与人类自身免疫病的发病机制有关。孕期性激素明显增加，SLE常加重。妊娠还可改变 自身免疫病的病程，如RA, Graves病、特发性血小板减少性紫瘫、多发性肌炎和自身免疫性甲状腺炎等。SLE病情随月经周期波动。外源性雌激素如口服避孕药也影响SLE病情。有意思的是，月经正常的妇女服用含雌激素的口服避孕药可以产生风湿病症状或狼疮细胞。Klinefelter综合征核型是多X男性，如XXY，其辜丸曲精细管发育不良，间质细胞功能低下，是一种原发性性腺功能减退;激素特点为梁酮水平下降，雌二醇水平相对升高，雌二醇与皋酮比值升高。该综合征病人易患自身免疫病，如 SLE, RA。一项对同卵双胎Klinefelter综合征的研究发现，双胞胎之一患SLE，另一个患症状性的重症肌无力，提示性激素在自身免疫病发病机制中的作用。服用环丙孕酮(赛普龙)降低雌激素对雄激素的比例，从而减少SLE的发作，也支持了性激素的作用。雌激素增加特异性抗 Ro和抗La抗体与培养的人角化细胞的结合，提示在体内雌激素可能是狼疮皮肤病损和新生病损的免疫损伤的触发因素。   

+ w( J: _7 _- ?; I. V      SLE患者雌激素代谢不正常，16-a-经雌酮和雌三醇的代谢产物产生过多，引起持续高雌激素状态。16-a-轻雌酮在一级亲属中增高，与SLE的家族易感性有关。有报道SLE患者血清催乳素升高，而高催乳素血症与相对过量的雌激素刺激可能有关。SLE患者雄激素代谢也有障碍。男性SLE患者攀酮、脱氢表雄酮和硫酸脱氢表雄酮水平低下，在女性 SLE患者中也降低。因此，相对高雌激素水平可能与SLE活动有关。   

) L/ T$ d/ p) Y; g9 `/ k       下列研究揭示性激素与其他自身免疫病有关。①与SLE的情况相似，男性RA患者血清攀酮和脱氢表雄酮水平降低。男性RA用肇酮治疗有效，表现为受累关节数减少，类风湿因子的IgM水平下降，CD8+细胞增加。RA女性患者绝经后攀酮、硫酸脱氢表雄酮和雌酮水平与正常绝经后的人群相比明显下降，从而表现为相对的高雌激素状态;②酒精引起的肝硬化患者血清票酮水平与抗核抗体和抗平滑肌抗体成反比;③某些男性Graves病患者的雄激素与雌激素不平衡。这些资料说明，雌激素水平相对升高，雄激素水平相对下降，可能参与人类某些自身免疫病的发病机制。   

      产后雌激素水平迅速下降，但是SLE常在产后加重。提示雌激素在SLE发病机制中作用的复杂性。   

      2.动物资料   

& [: l, W' g, V* ~6 ^" u5 I" g9 K8 q      与临床资料相类似，大多数动物模型中雌性动物更易发生自身免疫病。B/W 鼠是研究SLE的一个很好的模型。在 SLE的 B/W 鼠中，雌性比雄性病情进展快，较早死亡。在几种容易发生SLE的鼠系中如(NZB * SJL/J) Fl,PN,(NZB’DBA/2)Fl、MRL/n和 MRL/Ipr中都发现抗自身抗体的合成有性别差异，雌鼠比雄鼠更早形成抗核抗体。   
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      早在十几年前，就发现B/W鼠切除梁丸或给予外源性雌激素，会加速狼疮病程。相反，雌鼠或攀丸切除的雄鼠长期给DHT (5-a一二氢攀酮)会明显延缓疾病进展。B/W鼠注射19一去甲攀酮(诺龙)，一种具微弱男性化作用和合成作用的类固醇，可以延长生存期，改善肾功能，降低抗DNA抗体。
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   三、性激素与其他自身免疫病   
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, t" X8 O( l/ D5 A2 Y6 j      1.自身免疫性关节炎   
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; H6 f" z" p  O4 @      在雌性鼠和非人类的哺乳动物中更容易诱导出关节炎。给 LEW /N鼠注射从 A族链球菌中提取的肤多聚糖，发现雌性更易发生自身免疫性关节炎。雄鼠切除肇丸或给予雌激素会产生对多关节炎的易感性。重要的是，给不易患病的F334 /N鼠雌激素后再注射肤多聚糖，也容易发生自身免疫性关节炎。有报道注射鸡且型胶原可引起非人类的雌性哺乳动物模型(一种猴)对关节炎的易感性。该研究中100%的雌猴(10/10)发生了严重的关节炎，而仅 115的雄猴产生了轻微的一过性的关节炎。雌恒河猴容易发生关节炎，表现对牛II型胶原的抗体升高。相反，雄猴不易发生关节炎，自身抗体水平低。总而言之，这些研究表明了性激素对关节炎发病的作用。   
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) G. i. t- D8 R8 {, F      2.干燥综合征   
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      雄激素及其类似物减轻B/W和MRL/lpr鼠的干燥综合征的严重程度。B/W鼠除SLE外还可发生以单核细胞在唾液腺中浸润为特点的干燥综合征样的腺体损伤。雄激素(癸酸诺龙，蛋白同化激素)可有效地抑制疾病的发生，表现出治疗作用。其他类固醇能降低B/W鼠唾液腺自身免疫损伤和狼疮的发生。   

/ F/ c* R# F( s9 i- u5 R' ~      MRL/lpr鼠除狼疮和大淋巴结病外还可发生干燥综合征样损伤，塞酮治疗显著减少泪腺中淋巴细胞的浸润。对攀酮治疗后MRL/lpr鼠的泪腺淋巴细胞进行分析，结果显示T细胞总数、CD4,CD8,II类、未成熟T细胞和免疫球蛋白阳性的B细胞都减少。梁酮的有效作用还表现在腺体重量增加2一3倍，腺泡密度和范围明显减少。重要的是，票酮治疗后泪液中的IgA增加，反映了泪腺组织的腺体重建。去甲梁酮与肇酮的治疗作用类似，但是丹那4-没有相似的作用，表明特定类型的雄激素化合物的选择性作用。   
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: d, i, h0 q/ s      3.自身免疫性甲状腺炎   

      研究发现，胸腺切除和放疗(Tx-X)后雌鼠与同龄的雄鼠比，自身免疫性甲状腺炎的发病率至少升高4-6倍。Tx-X雌鼠抗自身甲状腺球蛋白抗体水平和自身免疫损伤都高于雄鼠。梁酮不仅预防甲状腺炎的发生，而且明显减轻甲状腺的损伤。   
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5 m0 ~$ d- S5 g4 S5 M; u      在甲状腺炎的其他模型中也发现性激素的影响。雌性肥胖品系OS鸡抗甲状腺球蛋白的自身抗体水平持续升高，梁酮可预防其发生自身免疫性甲状腺炎。辜酮作用于腔上囊细胞，很可能还作用于其他组织。   
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9 P) U1 o" S. H      4.性激素影响关节炎的复杂情况   

  N1 |. H( ]. G/ w+ x, j0 H# v      不是所有动物模型都是雌性易发生自身免疫病。与临床实践和其他动物模型不同的是，DBA/1 (H-2q)鼠只有雄性对II型胶原关节炎易感。这表明疾病在雌性环境中受抑制(下调)，而在雄性环境中进展(上调)。卵巢切除使DBA/1 (H-2q)鼠易感，而雌激素应用降低了发病率，甚至生理量的雌激素能延缓疾病的发生或减轻疾病的严重程度。添加了雌激素的鼠分泌免疫球蛋白的细胞增加，而胶原的迟发性超敏反应降低。雌激素降低了T细胞的功能，从而显著减轻病情。值得注意的是，其他自身抗体在疾病进展中的作用不能忽视。   
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% i6 f- Z0 |9 |6 V      曾有研究显示，注射雌酮(较大剂量)可抑制由石蜡油热灭活的真菌细菌pHLEI注射引起的副关节炎。有趣的是，妊娠有时能够减轻类风湿关节炎的发生。这些结果显示性激素对自身免疫疾病发病机制作用的内在复杂性。
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$ G1 e; C$ L0 ]7 [/ U      上述研究清楚地揭示了性激素不仅对狼疮，还对其他自身免疫性疾病有广泛影响。   
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   四、SLE和相关的自身免疫疾病的性激素治疗   

      20世纪50年代的初步研究提示，皋酮对单纯SLE和SLE合并干燥综合征的妇女有效。辜酮对 Klinefelter综合征同时患 SLE或干燥综合征的病人有效，使CD4/CD8的比值正常，降低类风湿因子(RF)和抗核抗体的滴度。但是，即使肇酮非常有效，也由于其男性化副作用的限制，临床上不能坚持应用。可以使用19-去甲攀酮，其男性化作用微弱，确实在SLE和类风湿关节炎的女性患者治疗中取得了效果。   

2 r% B6 u% v, {      丹那哇，一种具弱雄激素活性的孕激素，对某些特发性血小板减少性紫瘫有效，对SLE患者疗效有个体差异。对有自身免疫病倾向的MRL/lpr雌鼠按100mg/kg注射丹那哇，能显著延长其寿命，减少蛋白尿和血清淀粉蛋白(一种急性期反应物)含量，但对雄鼠没有类似作用。与此一致的是，临床上丹那4治疗遗传性血管性水肿的疗效因性别而异，对女病人非常有效，但是加重男病人的病情。有个例报道，一个患SLE和自身免疫性溶血性贫血的妇女，用糖皮质激素、免疫抑制剂以及脾切除均无效，但使用丹那哇有效。性别差异的机制尚不清楚。可能丹那哇需要女性激素的协同才能取得好的效果，而男性激素可能干扰了丹那4的作用。丹那哇在男性和女性可能产生了不同的免疫调节通路或诱导了不同类型的信号，可能改变了T辅助细胞的亚型或细胞因子的合成及对这些细胞因子的反应。   

      要得到丹那哇对 SLE有效作用的结论性评价，还需要大量将性别因素考虑在内的研究。丹那哇对鼠狼疮没有治疗作用，不能减低MRL/ipr鼠淋巴细胞在唾液腺和泪腺的浸润，因此还不能得出丹那哇有效的结论。   

* B' ]0 I& `# T$ X1 j3 t  Z7 P      丹那哇对自身免疫性溶血性贫血有效。15例患者中12例丹那哇治疗效果好。有趣的是，这组病人中3例同时合并SLE，其中2例丹那哇疗效好，而泼尼松疗效不好。这些研究提示丹那哇可以作为一种选择性治疗方法。   

      尽管丹那哇治疗的机制尚不清楚，但现有资料提示其可能涉及增加红细胞膜对渗透溶解的稳定性、通过单核细胞上Fe受体的负反馈作用或使Th对Tc/Ts的比例正常化。   

2 q) o( _8 p) v! N7 L, o( S5 I      由于性激素与自身免疫、风湿病的关系十分复杂，许多问题尚未解决。性激素制剂的品种不同，其作用和疗效也不尽相同;性激素在不同的风湿病中所产生的作用不同，所以不同的风湿病宜用不同的性激素。迄今为止，性激素治疗还处于一个初级阶段。
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   五、性激素作用的机制   

5 ~4 T; e0 B9 b      已明确性激素与免疫系统有关，但其作用机制尚不清楚。推测性激素通过几个不同的靶部位调节免疫系统:性激素可以直接作用于包括胸腺和腔上囊的淋巴器官;也可以通过对非淋巴器官的间接作用，影响免疫系统。性激素可能作用于:①中枢神经系统，释放免疫调节肤或复合物;②巨噬细胞一单核细胞系统，调节它们的功能和细胞因子;③其他内分泌腺体，释放免疫调节激素。尽管究竟是哪种机制还不清楚，但肯定不是一个简单的途径。   
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- o+ ~! f. S0 ~* t      1.性激素对胸腺和 T细胞介导的细胞免疫的影响   
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7 @- L+ j1 U8 J- @( @      很多实验发现，性激素与胸腺关系密切。性腺切除，胸腺会增生，而过度补充性激素会引起胸腺萎缩。正常发育过程中，青春期前性激素水平低而胸腺大，青春期后性激素水平升高，胸腺则明显缩小。   
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9 v0 O# b) n+ g# P  J( Y      性激素可以改变T细胞亚群。雌激素可以减少CD8+细胞(Ts细胞)，过量雌激素使CD4+与 CD8+细胞耗竭，而雄激素可以维持CD8十细胞。5位青春期前的男孩，因高位皋丸应用绒毛膜促性腺激素引起皋酮水平增高，使CD4 + /CD8+比例下降。   
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      性激素还可调节T细胞淋巴因子。性激素有调节 IL-2活性的作用，如雄激素可维持其活性，通过对 IL-2水平的调节，性激素可明显地改变免疫反应。   
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+ j- E# Y4 K7 X8 L8 n      雌激素促进抗自身抗体的产生，促进巨噬细胞的功能，抑制NK细胞功能。   
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      2.性激素对抗体介导的体液免疫的影响   

      性激素调节抗体和自身抗体的表达，表明性激素对 B细胞功能有影响。正常雌鼠比雄鼠产生更多抗红细胞的自身抗体，产生自身抗体的细胞大量存在于雌鼠的腹腔内。抗原递呈细胞(antigen-presenting cell, APC)包括巨噬细胞或其他细胞，对B细胞产生抗自身抗体是必需的，表明正性信号(细胞接触或分泌细胞因子)从抗原递呈细胞传递给了B细胞。   

- b7 o) Y! V% N4 U/ e      雌激素调节血清和子宫免疫球蛋白。总的说来，雌激素增加抗自身抗体水平，雄激素抑制或不影响抗自身抗体水平。雌激素使自身免疫鼠的多种抗自身抗体增加，使非自身免疫病鼠的抗红细胞自身抗体增加。雌激素对 B细胞的数量影响不大。与安慰剂组相比，经雌激素治疗后，小鼠的B细胞可增强脂多糖(LPS)引起的鸟氨酸脱竣酶(ODC)活动。尚不清楚性激素影响自身抗体的产生是直接通过B细胞还是间接地通过影响T细胞、巨噬细胞和其他细胞起作用。也不了解性激素对B细胞活化、增殖和分化的影响。   

      3.下丘脑-垂体-胸腺-生殖轴   
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5 \7 e2 U% v0 V      免疫系统(胸腺)、中枢神经系统(下丘脑-垂体)和内分泌系统(性腺)以双向的方式互相影响。脑和垂体通过神经支配淋巴器官发送信号或释放各种神经内分泌肤影响免疫系统。大鼠研究发现，辜酮刺激眼睛的IgA合成的作用能够被垂体切除所取消，支持了垂体一性腺免疫轴的存在。与此有关的是，应激被认为是包括SLE在内的自身免疫病发病的一个相关因素。应激可以导致多种调节自身免疫反应的神经肤的释放。由性激素介导的相似情况可能在非应激情况下也起作用。   
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# Z& l  l" M! E/ |      性激素在神经系统和淋巴系统与a受体结合增强了内分泌、神经和免疫系统的联系。通过在淋巴组织中与a受体直接结合，或脑组织中与。受体间接结合，影响免疫系统。性激素引起的精神改变间接影响免疫系统的功能。   

: Z6 _6 V: r7 Q5 i      催乳素有免疫调节作用，如能上调大鼠脾淋巴细胞的IL-2受体，但不影响IL-2合成，表明改变了对 IL-2的反应。而催乳素的这些作用与雌激素的状态非常有关(即只发生在卵巢切除和动情间期的动物，此时雌激素水平低下)。   
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      4.性激素受体   

      对传统生殖器官的内分泌研究显示，性激素通过特异的细胞内受体形成性激素一受体复合物对靶细胞起作用。通过生物化学和放免技术，已在小鼠、大鼠和豚鼠的胸腺及小鼠的脾脏中发现特异的性激素结合蛋白。放免标记的方法发现，在脾脏白髓的支持结缔组织中存在性激素受体，但脾脏红髓和脾淋巴细胞中不存在。另一些研究却提示，人类雌激素结合受体蛋白位于人单核细胞、脾淋巴细胞、胸腺细胞。有实验在豚鼠淋巴结的生发中心和结缔组织膜中的淋巴细胞中发现雌激素受体，而且雌激素受体主要存在于 CD8(抑制 T细胞和细胞毒 T细胞)，而不是CD4(辅助T细胞)中。然而在大多数情况下，性激素受体的结合率是很低的，用配体结合技术很难显示淋巴细胞中的性激素受体。另外，由于各种淋巴细胞对性激素的敏感性存在差异，可能只有特定类型含这些受体。因此，用整个淋巴细胞可能会掩盖某一特定亚群中受体的高表达。   

      非类固醇类抗雌激素(杜灭芬，消毒防腐药)抑制肿瘤淋巴细胞系(淋巴瘤EL4, Burkitt淋巴瘤Raj i)和正常脾淋巴细胞的增殖，也从另一方面显示了性激素对淋巴细胞的作用。已在急性淋巴细胞白血病和急性非淋巴细胞白血病中发现雌激素受体。与肿瘤淋巴系相比，正常淋巴细胞中相当难发现雌激素受体。   

      迄今还不能令人信服地表明性激素受体在高度纯化的鼠淋巴细胞中的存在。而且，还不清楚性激素受体在免疫系统和经典的内分泌系统中是否有差异。希望在不久的将来能解决性激素受体在免疫系统中存在的问题。   

, x8 j- W' C# f) y! w% _* Y1 K5 g      5.其他因素   
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% B1 F( D; v* i; s# d4 |# G      自身免疫性疾病，尤其是关节炎，与分枝杆菌感染有关。研究表明，一个-67kD的分枝杆菌蛋白与自身抗原有交叉反应。RA病人抗分枝杆菌抗体升高。从 RA病人的滑膜中分离的T细胞与分枝杆菌的65kD热休克蛋白明显反应。尚未证明SLE这类自身免疫疾病的发病机制中是否有微生物的因素，但不能完全否认其作用。性激素对正常免疫系统的调节可能影响感染因素和自身抗体。因此性激素调节正常的抗感染免疫反应，也影响抗自身抗原的表位(epitope) 。

      性激素调节免疫系统的机制很复杂。性激素通过作用于几个靶位点(包括非淋巴组织)来改变免疫系统的功能。免疫系统的各种细胞都受到性激素的影响。希望通过性激素对狼疮调节的研究有助于了解疾病进程的免疫机制。总的来说，雌激素增加，而雄激素被抑制，则可发生狼疮。

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一、正常妊娠免疫   
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      由于大多数自身免疫病女性发病率明显高于男性，而妊娠是女性独有的免疫事件，因此妊娠免疫的研究就有了特殊的意义。   
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* B, S) [; a- [9 u: f" p' S  @      母亲对胎儿的耐受引起了广泛的研究。主要的几个问题是:   
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$ n, s0 t& g0 H1 [/ E( j  A      (1)怀孕期间母体免疫反应降低吗?   

/ `& N- o. m* z# Q      (2)胎儿的免疫反应会降低母体的免疫反应吗?  
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      (3)存在母体抗胎儿(父体)抗原的免疫反应吗?   
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      (4)妊娠期间产生的体液因素是胎儿耐受的原因吗?   
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      (5)子宫是免疫豁免器官吗?
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      (6)母体一胎儿界面是免疫原吗?   

      (7)类固醇激素有免疫调节功能吗?   

1 _3 {& ]$ r/ |( b2 R      孕妇的T淋巴细胞和B淋巴细胞是正常的。以前曾认为孕期T淋巴细胞亚群发生改变，近来采用单克隆抗体和流式细胞仪研究的结果显示，T淋巴细胞亚群并没有改变。尽管有研究发现孕期淋巴细胞对抗原和有丝分裂原的反应下降，但仍在非孕期正常人的反应波动范围内。研究显示，正常孕妇和非孕妇对有丝分裂原均有正常淋巴细胞增殖反应，在孕期仍保持细胞免疫介导的细胞毒性，体内对结核菌素的细胞免疫反应正常。但是，发现体液因素导致母体细胞免疫有选择性抑制，如对PPD和植物血凝素(PHA)反应降低，这可能与一种血清因子(可能是一种+2巨球蛋白，孕期增加，产后恢复正常)有关。非孕妇女的淋巴细胞用妊娠血清或胎儿血清培养后对PHA的反应降低，反之亦然。分娩后母体 Th细胞立即明显下降，脐血的Ts细胞的数量和比例都低，Ts细胞对母体和正常的淋巴细胞都有很强的抑制作用。不能通透细胞的膜，而能抑制母体淋巴细胞增殖，提示这可能与胎儿的抑制淋巴细胞产生的一种可溶性因子有关。甲胎蛋白(AFP)是胎儿抑制细胞的潜在活化剂，但纯化后本身并没有免疫抑制作用。   

/ C! F1 a# m/ T      孕妇产生淋巴细胞因子的能力是正常的。体外实验中孕期淋巴细胞能正常产生IL-1,IL-2,IL-1(3,IL-6和肿瘤坏死因子。但是分娩时母体血清 IL-2的活化作用下降，而在脐血中升高。同一研究发现，在几乎所有的母体血清和70%的脐血中，对双向的同种混合淋巴细胞反应下降，显示起抑制作用。母体血清对IL-1产物有较低的活化作用。正常初产妇和反复自然流产的孕妇都没有细胞介导的母体抗父体抗原的证据，尽管后者中1/3流产时有循环的细胞毒细胞。妊娠期间，母体NK细胞数量正常，活J性减低，在体外能被 IL-2重新活化。   

      正常妊娠血清IgG抑制对培养的单层滋养细胞的淋巴细胞毒性。反复自然流产的妇女缺乏该抗体。用父体白细胞免疫阻断抗原可预防自然流产的再次发生。胎盘具有丰富的来自母体的各种免疫球蛋白。这些免疫球蛋白，尤其是IgG的洗脱液通过混合淋巴细胞反应或T细胞有丝分裂原，抑制T细胞增殖。  

      也许胎儿耐受的最重要的一点是胎儿胎盘单元是否具有免疫原性。大量证据表明，通过胎盘可允许细胞和蛋白在母体和胎儿之间运输。包绕胎盘的合体滋养细胞直接与母血接触，不提供任何主要组织相容性抗原(MHC) 。因此该滋养层可能不被母体的免疫系统发现。滋养层的HLA抗原被转铁蛋白修饰。滋养细胞与淋巴细胞共享一种抗原，叫滋养细胞一淋巴细胞交叉反应抗原(trophoblast-lymphocytecross-reactive , TLX )，具有某种程度的多态性，由位于 MHC附近的基因编码。对 TLX抗原的免疫由一个TLX独特型网络调节，抗TLX抗原的抗体可能通过“阻碍”方式有利于妊娠。绒毛外滋养细胞是母体与滋养细胞的另一个接触点，它表达MHC I样分子，但与典型的MHCI抗原不同，分子量更小(40kD而不是45kD),不是经典的HLA-A和HLA-B，而是HLA-G,属于非经典的Ib类分子，主要在细胞内，仅少数在细胞表面表达，功能还不清楚。抗父体淋巴细胞的非细胞毒性IgG抗体在30%初产妇和46%的经产妇中发现，但在未产者中没有发现。这些抗体直接针对 HLA有关抗原，但不对已知的A,B,C或DR特异。部分作者发现含IgG抗滋养细胞抗体的循环免疫复合物，但也有人并未发现。
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$ `* S4 t) [0 `6 h1 q4 V5 E      还值得关注的是，有调节免疫功能的母体和胎儿血清因子。早孕因子(early pregnancyfactor, EPF)在受精后48小时就能被检测到，分子量可高达180kD，也可低至40kD，热稳定，耐低pH、没有种属的特异性。妊娠相关的a2糖蛋白(pregnancy-associated a2-glycoprotein,PAG)，分子量364kD,75%孕妇和服口服避孕药的妇女中增加，可能由母亲的白细胞产生，有不同的免疫抑制作用。妊娠特异的(31糖蛋白由胎盘和成纤维细胞产生，分子量90kD，能在很大程度上抑制PHA引起的母细胞化(母细胞化:小淋巴细胞接触植物血凝素后或接触用于免疫宿主的抗原后，变为较大的、相似于母细胞类型的过程)。体外受精时，一种胚胎相关的免疫抑制因子(embro-associated immunosuppressor,EASF)，由胚胎生长介质产生和释放，与成功妊娠有关。一种由人胎盘绒毛产生的耐热蛋白在体外能可逆性地抑制早期淋巴细胞激活过程，还能抑制IL-2受体和MHCII糖蛋白的表达。   

      现已认为子宫不是免疫豁免器官。有意思的是，妊娠子宫的淋巴细胞亚群，最多的是有自然杀伤细胞活性的大颗粒淋巴细胞(LGL),10%是成熟淋巴细胞，完全没有B淋巴细胞或浆细胞。LGL的补充受激素水平的控制，在月经周期的增殖期和孕期达高峰，但功能不详。
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      孕期雌激素、孕激素、雄激素和类固醇激素比非孕期升高4-100倍，产后2天内很快降至非孕时。孕末期雌激素和孕激素升高50一100倍。这两种激素在药理剂量时均能抑制炎症反应，延迟同种移植反应。孕妇血清性激素浓度尚不足以抑制免疫反应，而在局部浓度高的区域如胎盘处，孕酮作用明显。孕晚期类固醇升高4倍，游离类固醇升高。同样，母体一胎儿接触面局部比血清水平更重要。在体外 HCG和生长激素都能抑制T细胞功能。孕期尤其是在母体一胎儿接触面，各种免疫调节物质调节母体的免疫反应，导致胚胎耐受。   
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      总之，下列免疫机制在正常妊娠中起作用，使得胎儿胎盘存活并长大。   

      (1)母体淋巴细胞对抗原和有丝分裂原的反应和淋巴细胞介导的细胞毒性是正常的，NK细胞的作用受抑制。体外母体细胞的淋巴因子(包括IL-1,II-2,IL-1日,TNF)的产生是正常的。   
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: r' l1 B% _# M: B, e# S5 j      (2)脐带中淋巴细胞对孕妇和非孕妇淋巴细胞抑制作用增强，可能是通过体液因子起作用。  
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: R( b2 R$ O9 j; w: b. K$ g# Y      (3)妊娠血清中的IgG阻止母体抗滋养细胞的淋巴细胞毒性作用。胎盘洗脱液中的母体IgG在体外可抑制T细胞反应。
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      (4)与母体血液直接接触的滋养细胞层缺乏MHC工和MHC II抗原决定簇，因此胎儿胎盘单元不被认为是异己成分。滋养细胞一淋巴细胞交叉反应抗原和绒毛外的滋养细胞上MHCI样抗原还不清楚。   
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: }5 c6 `5 m* T( a5 V      (5)子宫的大颗粒淋巴细胞具有 NK细胞作用，受激素调控，其具体情况还不清楚。   

      (6)几种妊娠相关的血清因子，有些由胚胎产生(AFP、早孕因子、妊娠相关 +2糖蛋白、妊娠特异的(31糖蛋白、胚胎相关的免疫抑制因子)，对母体反应，尤其是母体一胎儿接触面的反应有免疫调节作用。

. `' k+ r# ^. R% R5 G4 S, q; `      (7)大幅度升高的激素，如雌激素、孕激素、皮质类固醇、绒毛膜促性腺激素和生长激素可能在母体一胎儿接触面抑制细胞免疫。
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   二、妊娠对自身免疫疾病的影响   

      妊娠对自身免疫病的影响可以从两个方面来考虑:①对原来患自身免疫病的妇女而言，影响疾病的严重程度;②对健康妇女而言，影响患自身免疫病的潜在危险。   

8 q/ z* y! S" n      应用分子生物学技术研究妊娠免疫，发现孕期胎儿细胞常规进人母体循环。第一次妊娠超过90%可以在母体外周血中发现胎儿细胞，而且早在妊娠第5周就可以发现。分娩时胎儿细胞进人母体循环进一步增加。更重要的免疫事件是母体暴露给胎儿的来自父体的HLA分子。HLA分子是免疫反应的重要决定物，允许个体区分自我和非我，从而发生免疫反应。母体对胎儿(父体)HLA抗原的体液免疫的证据是，在怀孕妇女和经产妇中发现抗HLA抗体。近来还发现对胎儿(父体)HLA的细胞免疫的识别。Thl因子减少，Th2因子增加，伴随妊娠有免疫改变。这些改变可能与妇女易患自身免疫病有关。   
9 O" Y5 x+ U. b! r( [
) s' }2 |: Y7 [0 ~/ x6 N      1996年Bianchi报道了一个令人吃惊的发现，分娩后胎儿细胞长期存在于母体循环。对产过男孩的妇女研究，PCR方法用Y染色体特异序列检测男性 DNA，在产后27年妇女体内CD34和CD38细胞中发现永久的胎儿微嵌合体。而CD34和CD38细胞具有分化为免疫细胞的能力。这项研究对自身免疫病，尤其是SSc非常重要。SSc的发病率随女性年龄明显变化，20岁时开始上升，30多岁和40多岁时进一步升高，然后下降。这非常有意思，因为正好与生育高峰年龄相符。   

       SSc与异体骨髓移植后的慢性移植物抗宿主病有惊人的相似，两者的突出病变是皮肤的硬化、萎缩、挛缩、皮损和溃疡，其他特点也相似，经常伴发干燥综合征，有时伴发肌炎，有时胃肠道和肺受累。两者都出现抗核抗体。综合考虑这些发现，就得出这样一个假设:微嵌体可能与SS。和其他自身免疫病的发病机制有关。对分娩过男孩的SS。病人和正常对照妇女，定量测定 Y染色体特异DNA. 16例对照组健康妇女男性细胞DNA的范围是0-2，平均0.38,中位0;17例S5c妇女男性细胞的范围是0一61，平均11.1，中位6.0。两者差异有统计学意义。SS。病人胎儿微嵌体更常见，而且数量更多。当然SSc不仅发生于经产妇，还可见于未产者和男性。这些人可能是有其他来源的微嵌体，如移植、长期输血或双胞胎移植。还有一个可能是母亲血进人胎儿循环。原位杂交技术研究脐血，20%可以发现母亲细胞;用PCR技术，可以在高达42%的脐血中发现母亲细胞。在一个鼠模型中，母亲细胞广泛见于免疫缺陷胎儿体内各组织和免疫正常胎儿的骨髓中。因此，其他来源的微嵌体可能与未产妇女和男性的SS。发病机理有关。

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一、SLE与妇、产科内分泌密切相关
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# r( O5 _2 C2 e- z6 ~/ \      支持性激素对人类SLE起作用的证据有:SLE发病率在生育年龄的女性与同龄男性比是9-13: 1;青春期前和绝经后，SLE的发病率女性与男性的比例下降;妊娠、含雌激素的避孕药和月经变化影响SLE的病程;SLE病人雄激素和雌激素代谢不正常;Klinefelter综合征，雄激素水平低，对SLE也易感。   
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      性激素调节免疫反应以胸腺一下丘脑一垂体-性腺轴起作用。胸腺分泌R4胸腺素和其他因子，影响促性腺激素释放激素(GnRH )，从而影响卵巢功能。绝经后或切除卵巢的妇女解胸腺素水平下降，表明性激素参与调节免疫功能。SLE的下丘脑一垂体一卵巢轴正常，但是性激素代谢异常。在 SLE的女性和男性患者及他们的一级亲属中，16a-轻雌酮和雌三醇增高。16a-经雌酮为活性很强的雌激素，与蛋白结合后有很强的抗原性，可影响细胞功能并产生抗雌激素抗体。但是研究发现 16a-轻雌酮的水平与SLE的活动性并无联系，而SLE的活动性与雄激素水平的低下有关。翠酮的17位碳的氧化速度加快，使代谢产物活性降低。SLE妇女雄激素水平下降，狼疮活动时水平最低。净效应是雌激素影响提高。催乳素影响免疫活性，SLE患者妊娠时催乳素水平比正常孕妇明显增高，在孕晚期和狼疮活动时最高。同一个研究还发现，SLE妊娠妇女与正常对照的孕10周和孕30周的妇女相比，血清雌二醇和攀酮水平明显降低。   

  k8 D: o# a6 Y1 M% }. a8 f% C1 z9 u      女性SLE患者的狼疮症状随月经周期而变化，月经期加重。有些人月经不规则，甚至闭经，其原因除可能与疾病本身有关外，还与使用影响卵巢功能的治疗药物有关。
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  K% R5 V% ]5 T. S   二、SLE与妊娠   
! A. B2 v$ \/ |! e( r
% w6 D: [4 S/ }0 s! J  `      系统性红斑狼疮好发于年轻女性，妊娠是一个不可避免的问题，因此妊娠与SLE的相互影响倍受重视。在 20世纪50年代 SLE妇女怀孕通常意味着病情严重恶化，胎儿死亡，甚至母亲死亡。所以当时普遍的观点是反对 SLE患者妊娠，提出一旦发现妊娠，应及时终止。但随着治疗方法的进步，预后明显改善，SLE患者怀孕已经变得很寻常。每个病人平均怀孕2-2.4次，不仅在疾病静止期可以怀孕，据报道约还有10%的妊娠发生在狼疮活动期间。   

      大量研究表明，在控制条件下，狼疮病人不仅可以妊娠，而且.结局良好。但不论是医师还是患者本人及家属都应该认识到妊娠对SLE患者是个危险因素。只有在一定的条件下方能考虑妊娠的可能性，并且在整个妊娠过程中均要进行严密的监测，以便及时进行相应的治疗。另外，SLE母亲发生习惯性流产、早产、死胎、先天性畸形等情况也较正常孕妇多，婴儿在长大后患自身免疫病的几率较正常人群也高。   

! |" L9 a$ C5 I1 v$ \) A      1.妊娠条件   
5 a5 Q1 D+ e' k2 i8 D0 a5 Z
% O$ E2 E2 }+ F: s6 X      目前认为只有在下列情况下 SLE患者才可以考虑妊娠:  
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      (1)病情控制1年以后，即已停用糖皮质激素1年以上。  
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+ E1 Z, G2 v2 p  D3 B* H. l, r+ t      (2)在SLE控制期，患者仍在服用泼尼松，但每日仅为5-15mg，基本上无SLE活动表现。  
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; N. `- h. I# J  O$ H" @# q      (3)妊娠期初次发病。   

" W. k9 i, I, L" q7 h0 D      (4)如已伴有狼疮性肾炎，肾脏已被疾病波及，应待肾功能及所有活动期指标得到理想控制后2年，且无其他器官严重病变时。

7 T+ ~1 [$ R, g0 F       SLE并发狼疮性肾炎能否怀孕不能一概而论，主要看是否有其他的合并症。一般说来，以下情况可以奸娠:①无明显肾功能障碍;②预测在妊娠的10个月期间SLE病期处于缓解状态，或缓解期在一年以上;③不存在SLE所致的其他器官严重病变;④既往无糖皮质激素使用所致的严重副作用;⑤未合并使用免疫抑制剂。但是，若出现以下情况，狼疮性肾炎患者已妊娠也应及早终止妊娠:伴有心内膜炎、心肌炎或心力衰竭，肾小球肾炎进展或肾功能衰竭，肾病综合征。   

  {# _! |4 R2 z1 {' _: l1 u* {( k      北京协和医院回顾性分析了 16例妊娠SLE患者的临床情况及治疗措施，上海第二医科大学附属仁济医院应用前瞻性研究对糖皮质激素防治20例SLE合并妊娠患者的病情进行了分析。他们的结论相同，即妊娠前控制母亲SLE的活动性病变及在妊娠过程和产后恰当应用糖皮质激素是成功处理SLE合并妊娠的关键。   
8 ~, @6 o$ c! [/ @5 \
1 n3 h" f6 n1 M9 Y/ g6 o8 V6 {       2.妊娠对SLE的影响  

       妊娠对SLE活动的影响多种多样，可以使病情加重，也可以使病情减轻。Cecre和Persellin对 1950-1980年间688例次SLE妊娠分析，结果是母亲病情加重52 ，减轻19%,死亡7%。由于SLE本身病情波动就比较大，使妊娠对SLE的影响很难判断。各项研究结论差异也很大。大部分研究认为妊娠和产后SLE恶化率提高，其恶化率为 17%一55 。也有人认为与妊娠状态无关，恶化率无差异。   
3 p# s6 r! m2 N# V  K/ x" }) g
      在有糖皮质激素治疗以前，大约50%患者孕期病情加重，但产后几乎所有的患者病情均恶化。糖皮质激素治疗能够降低孕期和产后狼疮恶化，首次报道出现于1962年:病例总数33例，泼尼松治疗16例，其中8例孕期加重，5例产后8周内加重;另外 17例没有用泼尼松治疗，其中15例孕期加重，11例产后加重。此后发表了很多文章。在过去的30年中总的印象是:狼疮病人孕期和产后的恶化率平均仍持续在50%左右，但是除孕期或产后新发的SLE外，病情加重程度已明显减轻。关节炎和皮肤的损伤最常见，母亲病死率已明显下降。Ce-cere等指出1950-1959年期间 SLE合并妊娠时母亲的病死率高达17 % ;1960 -1969年明显降低为8%,1970一1979年为1%。但是废胎率没有明显的变化，一直居高不下，持续在28%左右。   

       Zulman等以百分比表述妊娠期间病情的恶化:孕早、中、晚期分别为 13%,14%,55%,产后6个月23 。可见病情恶化以孕晚期和产后最多见。   
: M, T. ]$ j* P* N) x
" ?7 d" j$ ?1 d/ o0 V      妊娠期间和产后病情恶化的危险因素有:孕前3--6个月狼疮活动史和孕前存在狼疮肾病。相反，疾病缓解期怀孕，恶化的危险相对低。病情很轻的狼疮孕期很少恶化。Tozman回顾了 17例足月妊娠，其中狼疮活动期怀孕者，7例中5例持续活动;疾病缓解期怀孕者，10例中只有1例病情恶化。   

! z  [* ~; u( k7 P2 \# K      狼疮性肾炎患者如果在 SLE活动期怀孕，孕期和产后50%一60%病情会恶化;相反，若狼疮控制很好，疾病缓解3-6个月以上再怀孕者只有7%一10%的几率狼疮性肾炎会加重。孕期和产后狼疮性肾炎的恶化可以非常严重，可发生慢性肾衰、无尿性肾衰，甚至母亲死亡。狼疮性肾炎的组织学类型与孕期疾病加重之间有何种关系尚未确定，但增殖性肾炎(WHO分型中的m型和N型)倾向于病情恶化更严重。这些患者胎儿的预后也很不好，仅61%活产。   

" V+ ]0 V( F- B  J      大约有20%病人孕期狼疮首次发病。当一个年轻妇女孕期和产后早期同时出现皮疹、关节炎、秃头、蛋白尿和持续尿沉渣、精神障碍、舞蹈病、胸膜炎或心包炎、血管炎，应该考虑狼疮的可能。由于误诊和延误治疗，部分病人因此而预后很差。这些病人一旦出现狼疮性肾炎，常常急剧进展，甚至发生无尿性肾衰。   

$ B/ n8 R( k  Z6 y      3. SLE对妊娠的影响   

1 o3 N; [7 w0 @3 W- ?      由于约20 % SLE患者妊娠期间出现病情严重恶化，所以，狼疮病人怀孕应该视为高危妊娠。   
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      (1)SLE患者妊娠期间流产、早产、死胎及胎儿宫内发育迟缓(intrauterine growth retarda-tion, IUGR)等均明显高于正常人群，胎儿丢失率为正常人群(约10%)的2一3倍。SLE的基本病变是由免疫复合物沉积，引起全身性小血管炎。由母体 SLE活动造成胎盘血供不良将影响胎儿的血液循环，导致胎儿发育迟缓甚至死亡。Abramowsky发现SLE死胎的胎盘中，各种管径的蜕膜血管均有明显炎症性病变，主要为血管壁纤维样坏死，内膜下水肿，并有单核或多核细胞浸润，有些血管呈闭塞性病变。  
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      (2)妊娠时SLE的病情对妊娠的结局影响很大。SLE静止期怀孕，妊娠结局好;SLE活动或控制不好时流产率高。上海仁济医院对80例 SLE孕妇的分析发现，活动期妊娠者55%胎儿出生体重低于2500克，32%早产;稳定期怀孕者仅 15%胎儿出生体重低于2500克，仅3%早产。  

      (3)SLE的一些特异性抗体与异常妊娠有关。抗磷脂抗体(antiphospholipid, aPL )，主要为抗心磷脂抗体(anticardiolipin, aCL), IgG及狼疮抗凝物(lupus anticoagulant, LA)与习惯性流产密切相关。在对未产者的一项前瞻性研究中，指标为aCL，发现在第一次产前检查时，只有aCL中IgG升高与胎儿丢失相关，aCL中Igm升高并不增加习惯性流产的危险。具有习惯性流产和/或血栓、血小板减少和aCL的IgG升高等特征的人并不符合SLE的诊断标准，但她们孕期与SLE中aPL阳性者的胎儿结局相似。SLE患者血清中，aCL的总检出率为44 ，狼疮抗凝物的检出率为10%，还可有特殊的凝集因子的抑制物。   
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! p. S- _# e0 c  o! U2 [) S8 q      目前资料表明，aPL不是直接与羊膜的磷脂结合，而是直接与磷脂结合蛋白结合，其中以R2糖蛋白I (R2 glycoprotein I , R2GP I)研究得最为清楚。阶GP工，又被称为载脂蛋白H,存在于正常人的血浆、极低密度脂蛋白和高密度脂蛋白中。陀GP I在凝血过程中的抑制作用有:抑制内源性凝血途径活化、抑制血小板血栓酶的活动和抑制ADP引起的血小板聚集。阶GP工的抗凝作用也许可以解释原发性抗磷脂综合征的血栓倾向和习惯性流产。   
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      迄今，对原发性抗磷脂综合征还没有一个达成共识的治疗方法。在一项对习惯性流产者进行的大规模的研究中采用了两个配方:泼尼松20mg Bid加阿司匹林 80mg/d或者 10,OOOU肝素加阿司匹林80mg/d。婴儿存活率相似，均为75%。但使用含泼尼松的治疗方法者，胎膜早破、先兆子痛发生率高，使得早产率升高。   
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      (4)狼疮病人孕期妊高征和先兆子痛比例高。正常妊娠先兆子痈发病率是 0.5%一10%，而狼疮患者先兆子痛发生率为 1.8%一30.5%。怀孕前没有狼疮性肾炎，但有临界性高血压和/或肌醉清除率下降的SLE孕妇狼疮几乎都累及肾脏。至妊娠晚期，血容量增加，这些患者不能实现生理性调节，而发展为高血压、水肿。孕晚期狼疮性肾炎活动和妊高征很难鉴别。补体(经典途径)下降、蛋白尿、血小板下降在两种情况下都会出现。SLE活动期，替代途径的补体成分(Ba, Bb)和某些补体活性成分(C4a, C5a)不正常。一些典型症状如红斑、口腔溃疡、尿液细胞管型、多关节炎、浆膜炎等提示SLE活动。妊高征时常伴发肝损伤，如脂肪肝、HELLP(溶血、肝酶升高、血小板降低)综合征等。SLE肾炎活动和妊高征两者的临床意义是不同的，SLE活动需进一步治疗，如加大糖皮质激素用量;妊高征严重时需及时终止妊娠。   

      (5)对子代的影响:上海仁济医院对SLE患者的子代49例随诊发现，子代智商均无明显障碍;虽然妊娠合并SLE有较高的早产和胎儿宫内生长迟缓(intrauterine growth retardation,IUGR)发生率，但子代出生后的身体发育未受影响。国内外报道，SLE子代发病除新生儿狼疮外，多在9岁左右或青春期开始出现皮肤红斑、发热、关节痛和雷诺现象。张建平等报道，SLE对女性子代可能有遗传倾向性。所以对SLE的子代需长期随诊，女童随访尤为重要。   

      4.新生儿红斑狼疮   

      新生儿红斑狠疮(neonatal lupus erythe-matosus, NLE)是一种少见的疾病，SLE母亲的胎儿发病率为2.3%. 1954年由McCuistion等首次报道，近二十年来得到广泛的研究。其发病机制主要为母体的抗SSA和抗SSB抗体对胎儿/IVT生儿的损害。此抗体为一种IgG抗体，可以由携带该抗体的母体经胎盘转移至胎儿体内。由于SSA和SSB与18-24周的胎儿的心脏(尤其是其传导系统的细胞)、皮肤、肝、肾等组织有相同的抗原性，故当这两种多肤抗体进人胎儿体内时，即引起宫内的反应，导致心脏传导系统纤维化、心肌炎的发生和新生儿的皮肤及其他系统的损害。有资料表明，约有一半的NLE患儿的母亲在分娩时无任何症状，仅有血清学的异常。故应提高对NLE患儿疾病本身特征的认识，而不能仅凭母亲疾病史来诊断。   

0 z# O& c1 B* s; B2 M      NLE的临床表现有两个突出特征，即皮肤和心脏病变。有人对文献中的294例NLE分析，皮疹占37.1%，先天性心脏传导阻滞占54.4%，两者同时出现占7.1%。皮疹一般生后一周内出现，大多数在生后6个月内消失，这与通过胎盘的获得性母体IgG的半衰期一致。皮疹消退后不留疤痕，但可有轻度的色素沉着或略现萎缩。NLE心脏病变特点为先天性心脏传导阻滞(congenital heart block, CHB)，且据国外报道大多数为完全性心脏传导阻滞(CCHB)，其他可有II度房室传导阻滞、2:1房室传导阻滞、右束支传导阻滞、窦性心动过缓等。NLE的其他临床表现还有血小板减少、溶血性贫血、肝炎等。   

) E* R" g0 O/ a0 W$ T4 A      据国外资料统计，抗SSA抗体是NLE最具特征的抗体，可见于95%以上的NLE患儿，并且已证实其与NLE患儿的CHB的发生密切相关。现已证实 NLE的发生主要与48kD的抗SSB抗体和52kD的抗SSA抗体有关，与60kD的抗SSA抗体无关。

7 H9 B; J  q5 k* q+ `5 n( L7 Z      NLE的诊断:系统性红斑狼疮和狼疮性疾病尤其是伴有干燥综合征的母亲的新生儿如有皮肤狼疮和/或CHB即可考虑NLE，如患儿抗SSA抗体阳性，则诊断更加肯定。美国全国关节炎协会采用的NLE诊断标准有2条:①有心脏传导阻滞或典型的皮肤损害;②患儿母亲的52kD的抗 SSA抗体或 48kD的抗 SSB抗体阳性。但是如前所述，有一半的母亲在分娩时无任何症状，故对于新生儿有典型的具有光敏性的环形红斑，或有 CHB或不能解释的血液系统异常如贫血、血小板减少等应考虑NLE a对于NLE的治疗，如仅有皮肤损害表现，除了避免光照外，一般不需全身或局部应用激素治疗，大声分病例皮损在一年内自然消退，仅少数患儿发展成系统性红斑狼疮。先天性心脏传导阻滞者，一般为永久性的病变，故主张如有心动过缓、心输出量减低者，应当安装起搏器，其他治疗包括应用激素、静滴丙种球蛋白、血浆置换均被证实无明显疗效。对于伴有其他系统损害者尤其是有血液系统损害者，如血小板减少威胁生命者、重症贫血或严重心肌炎者，多数主张可采用下列治疗方案:①泼尼松，2mg/(kg .d)，根据病情判定疗程，一般短期应用;②丙种球蛋白，500一1000mg/(kg. d )，连用3一5天，静脉应用;③血浆置换疗法;④必要时输血治疗至于其他损害如肝肾功能的损伤，大多为一过性的损伤，可给予对症处理，一般可自行恢复。对于不伴有心脏损害的 NLE患儿预后良好，有先天性的心脏传导阻滞者病死率为12%一28 ，多死于碎死或心衰。   
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      产后不喂母乳，以避免药物对婴幼儿之影响。   

2 J- _. O% Q7 ~9 x& [- a1 a      5.孕期治疗   
7 F" k7 m# t; O+ a* a# Z
      SLE合并妊娠临床情况的处理比较复杂，要兼顾母体和胎儿的安全。   
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      对SLE孕妇和非妊娠患者一样，糖皮质激素是防止病情活动和恶化的主要药物。即使对缓解已久的SLE患者，合并妊娠时也应服用小剂量泼尼松以防止SLE复发。Peter认为小剂量泼尼松治疗轻或中度 SLE患者，可预防发生流产。早在1955年 Merril报告妊娠期间不用糖皮质激素，妊娠期恶化率50 ，孕妇病死率为25%. Mintz报道在妊娠期用泼尼松治疗后，孕妇病死率可降低到 1%，妊娠成功率达77%， SLE处于缓解期，孕前不用药者，在孕期应用泼尼松 10mg/d维持;孕前用5一15mg/d者，孕期应加倍使用。并且视病情轻重增加泼尼松用量，在分娩时也应增加剂量。常规的做法是:分娩时给予甲基泼尼松60mg静点，产后第二天40mg静点，第三天恢复产前剂量，至少10mg/d，维持6周。现已知胎盘可产生11-(p-去氢酶，能将母体循环中进人胎盘的泼尼松氧化成为无活性的 11-酮基形式，这样就避免了药物对胎儿的影响。但是皮质激素中的地塞米松和倍他米松不能被此种胎盘酶所氧化，因此不适于妊娠时常规应用。但后两种药物对促进早产儿的肺成熟或治疗胎儿的心肌炎有潜在的益处。大量的临床实践均证实泼尼松对胎儿无致畸作用。   

      SLE治疗中最常用的免疫抑制剂有环磷酞胺、甲氨蝶吟、环抱素A等。环磷酞胺在动物实验中有高度致畸的作用，但是其致畸作用有种属特异性。人类资料显示致畸率并不是很高。胎儿结局与药物应用的时间有关。文献中对应用免疫抑制剂的 145次妊娠的分析，将早孕期和孕中晚期分为两组，结果发现:自然流产率在早孕期用药组是 23 ，而在孕中、晚期用药组是 1.6%;废胎率前者是 36 ，后者是8%;早产率分别是 6%和 0%;畸形率分别是13%和0%。因此病情严重者应权衡利弊，决定是否应用免疫抑制剂，尤其在早孕期更应该慎重，用药之前应充分将危险告知病人。   

      非类固醇抗炎药可抑制前列腺素合成，可经胎盘影响胎儿循环系统，引起持久的肺动脉高压。因此，这类药不宜用于妊娠SLE患者。   

4 _% d6 s4 A, M6 e: O6 ^8 i4 Z, v      总之，妊娠前控制SLE病情，妊娠期SLE恶化时必须加大泼尼松用量和适时实施干预性早产，是降低SLE围产儿死亡的有效措施。   

       6.其他与妊娠相关的问题:不孕治疗、避孕的选择   

8 A& m+ A5 h. Y  ^5 E! \  _      由于近二十年来 SLE的预后有了很大的改善，病人可以长期存活并且有满意的生活质量。妊娠对SLE而言也再不是禁区。因此临床上有时会碰到不孕的SLE病人咨询可否促排卵，人工助孕等问题。由于雌激素对SLE影响很大，所以争议很大，尚无定论。   
  T' a% n+ {9 _" F6 F0 L
8 r: `. i6 ~% D( b  C  r       SLE好发于育龄女性，因此常需考虑其避孕的问题。含雌激素的避孕药可使疾病复发，故不宜使用，理论上可以使用只含孕酮的避孕药，但常因副作用而难以耐受，多被迫停用。因为SLE患者易感染，故宫内节育器也不推荐使用。可以选择男用避孕套或女用阴道隔膜等方法避孕。
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; n' i9 @6 n: ]5 X7 Y   三、SLE与绝经期:激素补充治疗   
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( G  Q/ E) u9 m0 d      由于性别和性激素对SLE的影响，很多研究发现高雌激素状态时SLE恶化，因此很容易接受这样的观点:SLE患者不要用雌激素。由于环磷酞胺和糖皮质激素的应用，SLE妇女骨质疏松很突出，绝经后又进一步加重。目前绝经后妇女的激素补充治疗(HRT)已日臻成熟，HRT有很多益处，如改善血脂、预防骨质疏松等，这些对SLE妇女显得尤为重要。考虑到SLE与妊娠的关系，在控制条件下SLE妊娠预后比较好，所以有人建议对在以下条件下的绝经妇女可以考虑HRT : SLE不活动或稳定，病J清轻，血栓危险低。但是还需要进行大样本的前瞻性研究才可以在临床上推荐HRT。

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一、类风湿关节炎与性激素   
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. W0 s, V- x2 ~4 \      类风湿关节炎(RA)女性发病率至少是男性的3倍，因此，性激素与RA的发病机制可能也有一定的关系。

   二、类风湿关节炎与妊娠   
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& C0 X7 b- F9 S& b; R  S      1.能否妊娠   

       RA患者多为女性，因此是否能妊娠是病人非常关心的间题。目前认为禁止妊娠是完全没有理由的，应该用积极的态度来处理妊娠问题。RA患者的病情严重程度与患者能否妊娠有密切关系。一般而言，活动期的病人不应妊娠，非活动期的病人，如病情较轻，无明显功能障碍时，则可以妊娠。虽然RA是否有遗传性尚无定论，但根据一些调查，RA遗传的例子也很多。
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4 b- C* ^+ m# u, t# w6 K      2.妊娠对RA的影响   
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8 L* E/ [6 Z# y8 {2 @      同样是自身免疫性疾病，妊娠对SLE和RA的影响是不同的。约70%的RA妇女在妊娠期间病情可以改善，大部分在妊娠3个月时病情即缓解。尽管如此，妊娠期间病情仍会出现波动，而且大部分妊娠期间病情稳定的病人，多在分娩8周后复发。一般认为性激素，尤其是雌激素与此有关。RA患者妊娠后由于骨盆周围的韧带松弛，子宫扩张，使得下背部压力过大，加之妊娠期体重增加，使得病变关节受到更大的压力。  
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       Hench对妊娠期间RA减轻的研究将此归因于泼尼松。但是，后来的研究表明，泼尼松水平升高并不能解释关节炎的好转，妊娠相关血清因子或性激素水平的变化同样不能解释。我们认为妊娠期间 RA好转可能与接触胎儿HLA抗原有关。怀孕期间约1/4 RA妇女病情加重，3/4好转，因此应该调查胎儿一母体HLA抗原不匹配的情况，并且对关节炎加重和减轻组进行对比。人类的HLA分子有很强的多态性，但是多态性的数量又是一定的，母体和胎儿的HLA关系一共有四类。

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胎儿与母体 HLA不相容时，病情会减轻。不相容是从母体的角度来说的:如果父体的HLA与母体的任一个 HLA抗原一致的话，孩子的HLA与母体就是相容的;如果父体与母体的HLA都不同的话，则不相容(即表45一1中的4和1)。  

      利用血清学(在体外研究抗原抗体反应的科学)和DNA技术研究母体一胎儿的 HLA工和II类抗原。孕期病情好转或缓解34例与孕期病情活动12例对比，疾病缓解或改善组胎儿HLA-DR和HLA-DQ的不匹配率明显高于病情活动组。利用 DNA分型技术确定特异性等位基因DRB1, DQA1和DQBI，发现疾病缓解或改善组胎儿DRBI,DQAI和DQB1不匹配率更高。最明显的是DQA1 o HLA工类抗原两组没有明显差异。因此，这些ki龙中关节炎的改善与胎儿的HLA 11类抗原有关。其他研究者也得出了相似的结论。   

      胎儿的HLA ]I类抗原不匹配使 RA关节炎改善，具体机制还不清楚。一种观点是母亲对胎儿HLA抗原的抗体可能是关节炎改善的原因。自身免疫病包括胶原引起的关节炎、重症肌无力、多发性硬化等动物模型研究发现，给予11型抗原的抗体后，疾病缓解或病情减轻。人胎盘中提取的(球蛋白，其中含对DR和DQ的抗体，给RA病人注射后，发现病情会改善。另一种观点是暴露给胎儿(父体)的HLA抗原可能会诱导调节T细胞，抑制母体自身免疫反应。还有一种可能是胎儿(父体)HLA肤可能会影响母体T细胞受体的类型，如暂时性清除自身免疫反应T细胞。妊娠时Thl向Th2因子转变对 RA病情有利。神经内分泌一免疫系统的相互作用也很重要。   

      3. RA对妊娠的影响   
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  R* n# j7 i3 d) v; B      目前资料表明，类风湿关节炎本身不会对胎儿造成影响，不会增加自然流产、胚胎停育。然而母亲患有继发性干燥综合征有抗 SSA阳性，可导致新生儿狼疮。   
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      4.孕期治疗   
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# f- B5 M' @" P# V; G6 A- U      类风湿关节炎患者妊娠期关键的问题是如何用药。至今还没有发现NSAID有致畸作用，所以没有必要在孕前预防性停用。但是，NSAID确实对胎儿的肾功能有影响，而且会导致动脉导管早闭，这些影响是一过性的，大多数研究没有发现对母儿的不良影响。由于孕早期病情常减轻，有人主张妊娠早期停用抗类风湿药。由于增加新生儿出血包括颅内出血，所以，NSAID在产前6周应该停用。哺乳期间最好使用半衰期短的药物，如布洛芬等。   

9 i" M3 {4 n) A8 c1 l      最近又有人提出妊娠期用小剂量泼尼松或泼尼松龙，每天7.5mg，口服。此小剂量经过胎盘时即被一种胎盘所分泌的酶破坏。另外在乳汁中不含此药，此剂量的激素不抑制下丘脑一垂体，故对蛋白质分解影响小。这种方法对孕妇及胎儿均有利，可在医生指导下应用。妊娠期间禁止使用细胞毒药物，如甲氨蝶吟、环磷酞胺等，金制剂、青霉胺、雷公藤等也最好不用。   

      5.其他相关问题   

      避孕药可以防治类风湿关节炎。在服用避孕药的育龄妇女中，不仅类风湿关节炎患者的症状有明显的好转，而且，正常人发生RA的可能性要比不服药者减少一半。甚至有人认为妊娠可以降低RA的危险，至少是延迟了RA的发生。有报道未产妇女发生RA的危险增加2倍，但是对220名修女的研究却没有发现这样的规律。

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一、卵巢早衰的定义
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      卵巢早衰(premature ovarian failure, POF)通常是指发生在40岁前的继发性闭经，伴低雌激素水平、高促性腺激素水平。约占总人群的1%一2%。   

      目前有证据表明，大约20 % POF的发生与免疫系统不能识别自身卵巢组织有关。支持POF为自身免疫疾病的结果包括:①卵巢内淋巴细胞和浆细胞浸润、T细胞亚群改变;②循环中存在对卵巢抗原的自身抗体及其他自身免疫的指标呈阳性;③细胞免疫反应改变;④与其他自身免疫病相关;⑤自身免疫状态消失后，卵巢功能恢复;⑥与某些感染原因有关;⑦胸腺切除术的新生小鼠模型诱导POF。卵巢自身免疫的机制不清，遗传或环境因素可能刺激免疫反应。主要组织相容性复合物抗原和细胞因子可能与其发生有关。在对动物模型和患者的研究中尚未发现细胞介导免疫、抗体介导免疫的具体机制。另外，自身免疫疾病的治疗本身也容易诱导POF的发生。

      对自身免疫性POF给出确切的定义是很困难的，主要依据是已排除其他已知的病因，并证实有一种或几种自身免疫疾病。自身免疫性POF包括两大类:①自身免疫性卵巢炎;②卵巢抵抗综合征(resistant ovarian syndrome,ROS)，又名Savage's综合征。G床上有合并及不合并其他自身免疫病两种类型。在18例患有Addison' s病(AAD)与POF患者的卵巢活检标本中，都发现有卵巢炎，表现为卵巢门细胞、生长滤泡的内膜和黄体有淋巴细胞和浆细胞浸润，大部分没有滤泡，卵巢呈条索状或纤维化。免疫组化分析主要为T淋巴细胞，少部分B淋巴细胞，还有大量浆细胞、巨噬细胞和NK细胞。

5 V* j8 u( u! z$ E+ t, W  二、卵巢早衰合并自身免疫病
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      雌激素具有促进免疫系统活性的作用。已证实雌激素促进B细胞分化，在体外促进免疫球蛋白生成，还可以间接增加催乳素的分泌，而后者在SLE疾病活动中起作用。雌激素还能抑制细胞免疫和自然杀伤细胞的功能，使B细胞活性增加。   

1 Z6 R& Q& z) R0 j2 l2 m      Mok对45例45岁以下的SLE患者接受环磷酞胺治疗之后随诊超过5年。14例在CTX治疗之后2年内发生低雌激素的POF，与正常月经组相比，CTX治疗组的年龄偏大(37.9岁与25.5岁)，在其他方面如器官病变、自身抗体水平、Cyc治疗时间均无差别。在第一年内均没有SLE的复发，而在5年的随诊期间，出现CTX诱导的POF患者中复发几率、次数明显低于正常月经的妇女。作者认为低雌激素对SLE复发是一个保护性因素，强调了解雌激素状态对明确SLE的疾病活动程度的重要性。   

      自身免疫性疾病影响产生激素的腺体，即所谓的“自身免疫性内分泌疾病”，例如甲状腺炎、IDDM 和肾上腺功能衰竭(Addison' s病)等。Addison' s病合并内分泌系统功能障碍称为多腺体自身免疫病(polyglandular autoim-mune disease, PGA)。有证据表明10%的Ad-dison' s病患者会在患病 5一14年之内发生POF ， 3%的POF患者为PGAD。
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9 Q% m4 {" Y6 Y      Neufeld与Blizzard将 PGAD分为两型：PGADI型，又称为多发内分泌疾病，多发生于年轻人，包括慢性甲状旁腺功能低减、慢性念珠菌病、自身免疫性 Addison'，病(autoimmuneAddison' s disease, AAD)和外胚层营养不良，PGAD II型，又名 Schmidt' s综合征，包括AAD、甲状腺自身免疫疾病和/或胰岛素依赖型糖尿病，还有其他如高促性腺激素性性腺功能不全、白斑、秃顶、慢性萎缩性胃炎、恶性贫血、垂体炎，以及单独的 AAD。在 PGAD I型中，POF的发生率为17%一50 % ， PGADII型中，POF的发生率为3.6%一7%。
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      大多数POF患者不合并Addison' s病，她们合并其他自身免疫疾病的比例为0%-57%不等。最常见的是甲状腺功能低减。克罗恩病、白斑、恶性贫血、重症肌无力等是器官特异性自身免疫病;类风湿关节炎和系统性红斑狼疮是合并POF的非器官特异性自身免疫病。
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       Annasti对119例核型正常自发性POF患者筛查了甲状腺功能、血糖、甲状旁腺功能、肾上腺功能、血色素，结果27%患甲低，Addison' s病和糖尿病也分别占2.5%。
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7 H9 M' g4 q: X( E( ?  C" `  三、自身免疫病的治疗可能诱发卵巢早衰   

) F8 g, T+ H' u5 X2 o+ _      自身免疫疾病治疗过程中还容易诱发POF,POF的发生又与自身免疫病的病程有关。系统性红斑狼疮是这一领域研究得比较多的疾病之一。   
       Mok对70例绝经前 SLE接受 CTX治疗的妇女进行回顾性研究，试图寻找发生POF的危险因素，结果CTX诱导的卵巢毒性与治疗开始的年龄、累积剂量有关，建议对年龄较大的SLE妇女，尽量避免应用CTX，如果使用CTX应该是短疗程、低剂量方案。   
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; q+ o# ^- O2 |8 _* b. r: Y$ h' E      Wang报道用环磷酞胺治疗SLE 92例，治疗期间55%的患者月经紊乱，以闭经为主，发生POF。他也认为治疗开始的年龄和环磷酞胺累积剂量有关，化疗后越年轻的患者恢复卵巢功能的可能性越大。卵母细胞受损吸收以后，卵泡结构消失、纤维化导致POF。  
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      理论上讲，免疫抑制治疗应该能够恢复卵巢的功能。首先介绍一个有趣的病例。Cow-chock-FS报道一例28岁患POF, AAL〕的妇女，进行了15年的雌激素替代治疗，她在43岁时患AAD危象，给予短疗程大剂量的地塞米松治疗，然后给予小剂量的泼尼松，一个月之后月经自然恢复，并在44岁时足月妊娠。作者认为10余年的雌激素补充是妊娠的基础，短疗程大剂量的地塞米松治疗促进排卵，而小剂量的泼尼松只促进月经恢复。也提醒人们对POF患者要注意随访其他自身免疫疾病的发生。   

2 f5 c7 ~9 r) B# e- l9 y     Kalantaridou报道了2例泼尼松治疗，希望保留卵巢功能的POF妇女，结果一例恢复了6次月经并显示有排卵，另一例则发生了严重的医源性疾病，而且没有恢复月经。在一项非对照研究中，泼尼松治疗对可疑自身免疫性卵巢早衰患者可使其恢复卵巢功能。而对这种治疗的随机、对照研究却没有发现有好处，反而会发生严重的并发症，如医源性Cushing's综合征、骨坏死、糖皮质激素诱导的骨质疏松等。对年轻的POF女性给予糖皮质激素以恢复卵巢功能的治疗应在仔细调查、证实安全性和有效性的基础上。此外，随机、安慰剂对照的研究结果表明泼尼松治疗并不影响卵巢对促性腺激素的敏感性。   
* e6 o; ^: e' h/ C: q4 ?) e- c
6 ]# ~# k) R4 i' E$ F. K. j6 y* _" T       POF不是一个永久性疾病，还存在潜在的或亚临床的类型。亚临床型的POF即年龄小于40岁、不育、有规律月经，而FSH水平升高(>10 IU/L) o Wheatcroft检查了14例亚临床型的POF患者的大量免疫指标，包括抗卵巢、子宫内膜、甲状腺的器官特异性抗体及抗组蛋白、心磷脂的非器官特异性抗体，T淋巴细胞亚群、补体、可溶性CD23及可溶性细胞间粘附分子一1(sICAM-1)。结果除了补体水平增加之外，其余均没有升高。作者认为自身免疫病不是亚临床型POF的常见原因，免疫抑制对增加排卵率没有帮助。   
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4 g" @$ O+ q' j8 Z# Y      还有对重症肌无力患者进行血浆置换或胸腺切除术，及给PGAD患者进行大剂量免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin, IVIg)治疗可恢复卵巢功能的报道。   
* L: T; p. O% p8 s- K2 B. U$ l
      从临床、组织学、血清指标、治疗反应以及动物实验等多方面总体来看，自身免疫是部分POF的病因，POF的发生又与自身免疫病的病程及治疗有关。深人了解其中的病理生理机制将有助于开发对自身免疫性POF的新疗法。              
                                                                                                                               (  陈 蓉   马良坤   林守清  )
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