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[治疗] (转发一个报告)2 栗占国:2020年度类风湿关节炎主要进展 [

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发表于 2021-2-19 10:35:05 | 显示全部楼层 |阅读模式
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新型药物

近年来,小分子靶向药物在RA治疗中的应用快速进展,新的小分子靶向药物研究陆续发表,为这些新药的临床应用进一步积累了临床数据。

1. 乌帕替尼和阿巴西普的Ⅲ期临床研究

2020年10月,Rubbert-Roth等在《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表了一项关于乌帕替尼(upadacitinib)和阿巴西普治疗RA的Ⅲ期临床试验5。该研究纳入既往接受过生物制剂治疗但应答不佳的612例RA患者,随机给予乌帕替尼或阿巴西普治疗。结果显示,乌帕替尼组第12周的DAS28评分较基线下降2.52分,阿巴西普组下降2分,两组差异有统计学意义。但乌帕替尼组不良事件较多,主要为肝酶异常,有2例发生静脉血栓栓塞事件。

2. 非格替尼与阿达木单抗的比较研究

2020 ACR年会公布的一项关于非格替尼(filgotinib)的Ⅲ期临床试验比较了非格替尼100 mg/d、200 mg/d和阿达木单抗(40 mg q2w)的疗效6。研究纳入甲氨蝶呤疗效欠佳的1755例活动期RA患者,结果显示,治疗52周时的DAS28缓解率在非格替尼200 mg组和100 mg 组分别为54%和43%,而阿达木单抗组为46%。非格替尼200 mg组疗效优于阿达木单抗(图2)。

在新的欧洲抗风湿病联盟(EULAR)和ACR指南中,小分子靶向药在RA治疗中均被放在了与生物DMARD相当的地位。随着临床试验和真实世界研究取得巨大进展,小分子靶向药的应用将更加规范和个体化,从而更好地改善RA患者预后。

诊断方法

1. 早期和血清阴性RA新的标志分子

2020年,北京大学人民医院本团队在Nature Commun发表论文,发现Scavenger receptor-A(SR-A)是一种新的RA致病性分子和生物标志物7。SR-A在RA患者中的敏感性为66.41%,特异性为91.45%,是血清阴性及早期RA的标志物,阳性率分别为42.58%和53.85%(图3)。同时,课题组还发现,SR-A可以促进关节炎小鼠发病,加重关节炎症和骨侵蚀,而靶向抑制SR-A可以缓解关节炎小鼠的症状,为RA免疫治疗提供了新的靶点。

2. RA自身抗体的新认识

2020年,Kelmenson等在Arthritis Rheumatol发表文章,对临床前RA的自身抗体进行分析,发现IgG型ACPA抗体最早出现阳性,先于RA发病17.9年,IgA和IgM型类风湿因子(RF)分别出现于RA发病前14.2年和7.2年,IgA型ACPA出现于发病前6.2年,而IgM型ACPA和IgA型RF在发病前5年出现8。这些低滴度自身抗体一般数年保持稳定,在起病前抗体滴度出现快速上升,其中抗体产生较早的患者更容易合并肺间质病变和Sicca综合征。

瑞典卡罗林斯卡医学院的Sahlström等人发现,ACPA与抗修饰蛋白抗体(AMPA)存在多重反应,可识别氨甲基化修饰蛋白和乙酰化修饰蛋白。瓜氨酸/氨甲酰/乙酰化赖氨酸的多重反应在RA发病机制中的作用很值得进一步研究9。此外,美国威斯康辛-麦迪逊大学Zheng等的研究发现,RF和抗CCP抗体存在共同的抗原表位,令大家对RA发病机制有了新的认识10。

发病机制

RA致病中的免疫细胞和分子机制研究在2020年取得突破性进展,这些重要发现为RA精准诊断、靶向治疗开拓了新的领域。

1. CD90+滑膜成纤维细胞致炎的分子机制研究

Wei等研究了CD90+滑膜衬里下层成纤维细胞致炎的分子机制。这项发表于Nature的研究11发现,NOTCH3在CD90+滑膜衬里下层成纤维细胞分化中发挥重要作用,在活动性RA滑膜成纤维细胞中这一通路相关基因的表达明显上调,抑制NOTCH3信号可以减轻小鼠关节炎(图4)。

2. PRIME细胞预测RA复发

洛克菲勒大学的研究者发现, CD45-CD31-PDPN+前炎症性间充质细胞(PRIME细胞)是导致RA复发的关键炎性细胞12。这项发表在NEJM的研究通过对复发前RA患者血样进行RNA测序分析,发现这种PRIME细胞可以在患者复发前1周出现,随后向滑膜迁移,导致局部炎性改变。这种新细胞可能在RA致病机制中发挥了重要作用,有可能为监测RA病情提供新的手段。

3. RA相关TCR及精准干预

北京协和医院张烜课题组对RA CD4+ T细胞TCRβ进行了分析,发现效应记忆T细胞和Th17细胞存在高频克隆扩增,提示这两种细胞亚群可能存在相关性。而且这些相似克隆与RA患者的CRP、ESR和DAS28具有显著相关性,在RA发病过程中具有重要意义。这项研究发表于J Autoimmun13。课题组还研究了基于RA自身抗原肽的嵌合抗原受体T细胞(CAR T)新技术,并利用小鼠胶原性关节炎(CIA)模型和体外实验,证明CAR T可抑制RA自身反应性B细胞,从而发挥靶向治疗作用14。该研究发表于Ann Rheum Dis。

4. 诱导的调节性T细胞在RA中的调节功能研究
2020年,中山大学郑颂国等的研究在Science Advances发表。该研究比较了诱导性调节性T细胞(iTreg)和天然Treg(nTreg)对RA滑膜细胞的调节作用,发现iTreg可抑制CIA滑膜成纤维细胞的增殖、侵袭和炎性因子产生,而nTreg不具有这一功能15。研究提示,调控iTreg细胞亚群可能成为RA治疗的新手段。

作者介绍

栗占国,主任医师,教授,北京大学人民医院临床免疫中心主任,北京大学医学部风湿免疫学系主任,国家杰出青年基金获得者。中国免疫学会临床免疫分会主任委员,国际风湿病联盟(ILAR)和亚太风湿病联盟(APLAR)前主席,WHO骨与肌肉疾病委员会(ICC)委员。《中华风湿病学杂志》总编,Clin Rheum,IJRD,Nat Rev Rheum和Lancet Rheum等杂志副主编或编委。长期从事风湿免疫病临床及诊治方法的研究,发现了新的类风湿关节炎致病分子及其机制,建立的免疫诊治方法和方案已用于临床。在Nat Med, Immunity,Science,Lancet Rheum及Cell H&M等发表SCI论文280余篇。主编/译《类风湿关节炎》,《风湿免疫学高级教程》,《凯利风湿病学》等专著20余部。

版权信息
本文由嘉会医学研究和教育集团(JMRE)与《新英格兰医学杂志》(NEJM)联手打造的《NEJM医学前沿》翻译、编写或约稿。中译全文及所含图表等由NEJM集团独家授权。如需转载,请留言或联系nejmqianyan@nejmqianyan.cn。未经授权的翻译是侵权行为,版权方保留追究法律责任的权利。

作者:栗占国,李茹;  来源:NEJM医学前沿

点评

请看x.co/aya(网址) 肺炎一线照片现惊人一幕 ,番习土啬看国内不报道的新闻...... git.io/gpppp (网址)  发表于 2021-2-19 11:15
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