类风湿关节炎的治疗进展

小欣

实用医学杂志2005年第21卷第13期
类风湿关节炎的治疗进展
李 茹 粟占国 作者单位：100044 北京大学人民医院风湿免疫科
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)在我国患病率约为
0．32％ ～0．36％ ，主要表现为全身多关节的慢性侵蚀性滑膜
炎，随病情进展可侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱等，最
终导致关节畸形和功能丧失，严重者可出现全身多系统损害。
近十余年来，人们对RA治疗的认识有了重要转变，早期规范化
治疗及新型抗风湿药物的出现给RA患者带来了希望。
1 治疗原则
RA的治疗应遵循规范化治疗的原则，即选择早期、联合用
药及个体化治疗方案。研究证明，关节滑膜的破坏可在RA发病
3个月内出现。一旦出现骨质侵蚀及关节畸形则难以逆转。因
此，早期诊断并争取在发病3个月内开始治疗至关重要。一方
面通过一线非甾体抗炎药(NSAIDs)缓解关节肿痛症状，另一方
面应及时联合能缓解病情的抗风湿药(DMARDs)控制病情进
展。选择疗效好而又无明显不良反应的个体化治疗方案是控制
病情、改善RA预后的关键。
2 药物治疗
2 1 非甾体抗炎药(NSAIDs) NSAIDs通过抑制环氧化物酶
(cox)活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、消肿等作
用。从第一个水杨酸类抗炎镇痛药应用于临床到现在，NSAIDs
的种类及数量迅速增多，在缓解RA患者关节症状方面发挥了
重要作用。常用药物如双氯酚酸、洛索洛芬及萘丁美酮等。9O年代COX异构体理论的提出使选择性COX．2抑制剂(如塞来昔
布、罗非昔布)用于RA治疗成为现实。这类药在发挥抗炎镇嫡
作用的同时较少干扰COX．1在胃肠、肾和血小板中的正常生理
功能，因此胃肠不良反应较传统NSAIDs明显降低。临床研究发
现，选择性COX．2抑制剂的胃十二指肠溃疡发生率较传统
NSAIDs下降50％ J。此外，萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利等在
常规剂量时主要抑制COX．2，对COX一1作用较弱，因而胃肠不
良反应发生较少，或可称为倾向性COX．2抑制剂。
对于NSAIDs及COX．2抑制剂的选择也应遵循个体化原
则。双氯酚酸等传统NSAIDs具有很强的抗炎镇痛作用，且价格
较低，对于没有胃肠病史或关节症状较重的年轻患者仍为首
选。在有胃肠道危险因素者(如老年人、既往有消化道溃疡病
史、同时使用激素或抗凝药者)，应酌情合用胃黏膜保护剂、改
用非酸性抗炎药或选择性COX．2抑制剂治疗。有研究显示．
NSAIDs合用小剂量H2受体阻断剂反而增加无症状患者胃肠
合并症的危险性。因此，不主张在无症状患者常规应用胃黏膜
保护剂。此外，选择性COX．2抑制剂缺乏传统NSAIDs抑制血小板聚集的作用，可能存在较高的血栓事件发生率，在患者存
在需要抗血小板治疗的基础病时建议舍用小剂量阿斯匹林。
充血性心衰、肾病综合征、肝硬化及血肌酐≥2．5 mg／dL时慎用c0x一2抑制剂及非选择性NSAIDs。应强调的是。NSAIDs类药物虽然可以快速缓解RA患者症状，但并不能延缓RA进展，必须尽早加用DMARDs才能有效控制病情。
2．2 改变病情抗风湿药(DMARDs) DMARDs通常起效较
慢，但对于减缓关节破坏具有重要意义，尽早给予可明显改善
RA的远期预后。常用的DMARDs如下：(1)甲氨喋呤(mtx)，
MTX因疗效好、费用低等优点，目前仍最常被选用作为RA的
台疗药物。2002年美国风湿病学会(ACR)修订的RA治疗指南
中MTX推荐剂量7．5～20 mg／周。MTX主要不良反应为胃肠道
反应、肝功异常及骨髓抑制等，合用叶酸可减少其不良反应的
发生。(2)柳氮磺吡啶(SSZ)，SSZ治疗RA疗效肯定且耐受性较
好，可减缓关节破坏发生，是RA治疗常选用的药物之一。目前
推荐从250～500 mg／d开始，逐渐加至2～3 g／d。部分患者可
出现胃肠不适、转氨酶增高等不良反应，偶有血象异常。磺胺药
过敏者禁用。(3)来氟米特(1eflunomide)，来氟米特可改善RA症状，延缓RA的病情进展。一般主张10～20 mg／d，有人发现每
周100 mg给药同样有效且不良反应并不增加，这一方案尚需进
一步评价 1。来氟米特主要不良反应为胃肠不适及肝酶升高。胆
道梗阻性疾病、肝病、免疫缺陷、妊娠惠者慎用。(4)羟氯喹
(HCQ)，该药治疗RA的效果肯定，且耐受性好，是RA联合治
疗的最佳选择药物之一。常用剂量0．2～0．4 g／d。HCQ偶见胃
肠道反应、皮疹及头晕等。在常规治疗剂量下，HCQ很少引起眼
部损害 l。(5)四环素类抗生素，米诺环素(minocycline)可抑制
基质金属蛋白酶及磷酯酶A2的功能，抑制前列腺素合成，并具
有清除氧自由基的作用。研究显示，它可显著改善RA患者临床
指标 。在2002年ACR治疗指南中，该药推荐剂量为0．1 g，每
天2次。(6)其他．多项研究显示．环孢素(cyclosporine)是RA治疗的有效药物，但因其诱发高血压及剂量相关的肾毒性，目前
只用于难治性RA的治疗 I。青霉胺(D pen)常用剂量250～750
mg／d，对有关节外表现的RA患者具有较好疗效。偶有蛋白尿、
血象异常等。硫唑嘌呤(AZA)常用剂量50～l50 mg／d，因疗效
并不优于其他DMARDs且不良反应较多， 目前国内使用较少，
但美国ACR推荐的RA治疗指南中仍有该制剂。对于其他
DMARDs无效或不能耐受时，可考虑选用。金制剂分注射和口
服金制剂两种，目前国内只有I：7服金，即金诺芬，其不良反应较少，主要为腹泻、口腔炎等。在中、重症RA采用DMARDs联合治疗已日益受到人们的重视。最近的一项大规模多中心临床研究显示，DMARDs联合治疗较单一用药病情缓解率明显增高，远期关节影像学改善也较单一用药显著，且未发现药物不良反应发生率增加。MTX、SSZ、HCQ两种或三种联合治疗是目前常用的联合治疗方案，来氟米特与MTX、SSZ及HCQ等合用有协同作用。其他DMARDs
如环孢素、青霉胺、硫唑嘌呤及金制剂等也可作为联合治疗的
备选药物，疗效均优于单一用药。
2．3 肾上腺糖皮质激素(glucocorticoids) 目前普遍认为，短
期小剂量激素(7、5～10 mg／d)口服或局部激素注射可用于治
疗常规NSAIDs无效的重症RA或合并血管炎的RA患者。建议
同时给与1 500 mg／d钙剂及400～800 IU维生素D。2004年
EULAR会议对于小剂量激素用于RA治疗的评价得出下列结
论：(1)强调小剂量激素的应用。强的松用量应在≤2、5～1O
mg／d。(2)小剂量激素可减缓RA骨质破坏，有一定DMARDs的
作用。(3)接受小剂量激素(≤7．5 mg／d)时，RA患者的糖尿病
及高血压发生率无增高。(4)小剂量激素有可能使骨质疏松发生
率增高，但尚需进一步研究证实。同时补充钙剂及维生素D对
患者有益。(5)不可单用激素治疗RA。(6)严格掌握适应证，慎
重选择。
2．4 生物制剂治疗 近年来，生物制剂治疗RA取得了飞速
发展。目前，TNF一仅抑制Of,对RA的疗效已得到公认。TNF．仅抑制剂可减少血循环中致炎细胞因子及急性时相蛋白的浓度，与
其他生物制剂及DMARDs合用有协同作用，对大多数RA患者
有效且耐受性良好。经过ATTRACT、TEMPO、BeST等多项大样
本随机、双盲临床研究结果显示，TNF一仅抑制剂(inflixmab、
etanercept、adalimumab等)可快速有效缓解RA的症状及体征，
且远期观察具有改善关节结构和功能的作用，对于早期未接受
过DMARDs治疗的RA患者疗效显著，也可用于DMARDs治疗
无效的RA患者。Pavelka等对抗CD20单抗(rituximab)的研究显示，该制剂对67％RA患者有效且未发现明显近期不良反应。重组人IL．1受体拮抗剂(anakinra)与MTX合用可使RA患者临床症状、体征、实验室检查及影像学得到改善[101。此外，CTLA4．Ig、针对整合素ctV[33位点人源化抗单克隆IgG1抗体(vitaxin)，重组OPG等生物制剂的研究已取得初步成果，其明确疗效及潜在不良反应仍在进一步研究中。
3 免疫净化与免疫重建
2002年ACR的RA治疗指南中将免疫吸附正式列为RA
治疗的方法之一。主要用于DMARDs疗效不佳的患者。目前国
内开展的免疫吸附、单个核细胞清除及双重血浆置换等免疫净
化方案对难治性RA疗效肯定。这些方法可有效清除血清中的
自身抗体及炎性介质等致病成分。但是，必须配合有效的
DMARDs联合治疗，才能达到病情长期缓解的目的。
对于重症、DMARDs疗效不佳的RA患者，有人主张大剂量免
疫抑制剂结合自体干细胞移植进行免疫重建，但费用昂贵，可有复发及移植相关不良事件发生，是否适用于RA患者尚有争议。
4 其他
白芍总苷、雷公藤及正清风痛宁等对RA有效，但应与
DMARDs并用。其他治疗，如Ⅱ型胶原等已试用于RA治疗，确
切的疗效有待进一步研究。
对滑膜炎经久不愈患者，外科滑膜切除术可能有效，而晚期
严重关节畸形者则应考虑关节置换手术治疗。
此外，适当的休息和功能锻炼，以及日常生活的指导对于RA
患者关节功能的保护十分重要。应鼓励患者进行适量的非负重活
动，尽可能保持关节活动度。疾病教育及康复指导对于消除患者
心理障碍，提高患者依从性，改善关节功能具有重要意义。
5 参考文献-
1 American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid
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实用医学杂志2005年第21卷第1 翅
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9 Korpela M，Laasonen L，Hannonen P，et a1．Retardation of joint damage
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the FIN．RACo study．Arthritis Rheum，2004，5O(7)：2072—2O81
10 Hallegua DS，Weisman MH．Potential therapeutic uses of interleukin 1
receptor antagonists in human diseases．Ann Rheum Dis， 2002， 6 1
(11)：960—967

小欣

在专业杂志上检索到了有关治类风关的文章,发出来供康友参考。
实用药物与临床2006年第9卷第3期Practical PharmacyAndCIinicalRemedies，2006，Vo1．9。No．3
类风湿关节炎的治疗进展
张 宁作者简介：张宁(1965一)，男，沈阳人，医学博士、博士后，副教授，硕士研究生导师。中华风湿病学会辽宁分会副主任委员，主要从事类风湿关节炎基因治疗的实验研究。

(中国医科大学附属二院风湿免疫科，沈阳110004)
类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)在我
国患病率约为0．3％，主要表现为全身小关节为主
的多关节慢性侵蚀性滑膜炎，随病情进展可侵犯关
节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱等，最终导致关节畸
形和功能丧失，严重者可出现全身多系统、多脏器
的损害。近年来，人们对RA治疗有了更深入的认
识，即应当早期规范化治疗及合理使用RA治疗的
各类药物。本文简要介绍RA的药物治疗。
1 治疗原则
RA的治疗应遵循规范化治疗的原则，即选择
早期、联合用药及个体化治疗方案。研究证明。关
节滑膜的破坏可在RA发病3个月内出现。一旦
出现骨质侵蚀及关节畸形则难以逆转。因此。早期
诊断并争取在发病3个月内开始治疗至关重要。
一方面通过一线非甾体抗炎药(NSAIDs)缓解关节
肿痛症状，另一方面应及时联合能缓解病情的抗风
湿药(DEMARDs)控制病情进展。选择疗效好而
又无明显不良反应的个体化治疗方案是控制病情、
改善RA预后的关键。2002年美国风湿病学会更
新的类风湿关节炎治疗指南指出，药物治疗的最终
目标是诱导疾病完全缓解。即(1)关节炎症性疼痛
消失；(2)疲劳症状消失；(3)晨僵消失；(4)关节检
查滑膜炎消失；(5)连续放射学检查无放射学损害
的进展；，(6)炎性反应物如ESR、CRP等指标控制
在正常范围。
2 药物治疗
2．1 抗炎镇痛治疗 目的在于控制关节症状，减
轻患者痛苦。这类药物主要包括糖皮质激素和非
甾体抗炎药(NSAIDs)两大类。NSAIDs通过抑制
环氧化物酶(Cox)活性，减少前列腺素合成而具有
抗炎、止痛、消肿等作用。从第一个水杨酸类抗炎
镇痛药应用于临床到现在，NSAIDs的种类及数量
迅速增多，在缓解RA患者关节症状方面发挥了重
要作用。常用药物如双氯酚酸、洛索洛芬及萘丁美
酮等。90年代COX异构体理论的提出使选择性
COX一2抑制剂(如塞来昔布、罗非昔布)用于RA治
疗成为现实。这类药在发挥抗炎镇痛作用的同时，
较少干扰COX一1在胃肠、肾和血小板中的正常生
理功能，因此，胃肠不良反应较传统NSAIDs明显
降低。临床研究发现，选择性COX一2抑制剂的胃
十二指肠溃疡发生率较传统NSAIDs下降50％。
此外，萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利等在常规剂量
时主要抑制COX一2，对COX一1作用较弱，因而胃肠
不良反应发生较少，称为倾向性COX一2抑制剂。
对于NSAIDs及COX一2抑制剂的选择也应遵
循个体化原则。双氯酚酸等传统NSAIDs具有很
强的抗炎镇痛作用，且价格较低，对没有胃肠病史
或关节症状较重的年轻患者仍为首选。在有胃肠
道危险因素者(如老年人、既往有消化道溃疡病史、
同时使用激素或抗凝药者)，应酌情合用胃黏膜保
护剂、改用非酸性抗炎药或选择性COX一2抑制剂
治疗。
2．2 改变病情抗风湿药(DEMARDs) DE—
MARDs通常起效较慢，但对于减缓关节破坏具有
重要意义，尽早给予可明显改善RA的远期预后。
常用的DEMARDs如下：(1)甲氨喋呤(MTx)：因
疗效好、费用低等优点，目前仍最常被选用作为
RA的治疗药物。2002年美国风湿病学会(ACR)
修订的RA治疗指南中，MTX推荐剂量7．5～20
mg／周。MTX的主要不良反应为胃肠道反应、肝
功异常及骨髓抑制等，合用叶酸可减少其不良反应
的发生。(2)柳氮磺吡啶(ssz)：治疗RA疗效肯定
且耐受性较好，可减缓关节破坏发生，是RA治疗
常用的药物之一。目前推荐从250～500 mg／d开
始，逐渐加至2～3 g／d。部分患者可出现胃肠不
适、转氨酶增高等不良反应，偶有血象异常。磺胺
药过敏者禁用。(3)来氟米特(Leflunomide)：可改
善RA症状，延缓RA的病情进展。一般主张10～
20 mg／d，来氟米特的主要不良反应为胃肠不适及
肝酶升高。胆道梗阻性疾病、肝病、免疫缺陷、妊娠
患者慎用。(4)羟氯喹(HCQ)：治疗RA的效果肯
定，且耐受性好，是RA联合治疗的最佳选择药物
之一。常用剂量0．2～0．4 g／d。HCQ偶见胃肠道
反应、皮疹及头晕等。在常规治疗剂量下，HCQ很
少引起眼部损害。(5)白勺总苷：中药白芍提取，常
用剂量为600 mg／d。目前在国内作为慢作用抗风
湿药，广泛应用于RA的治疗，主要副反应是皮疹、
腹泻。(5)四环素类抗生素：米诺环素(Minocycline
C)可抑制基质金属蛋白酶及磷酯酶A2的功能，抑
制前列腺素合成，并具有清除氧自由基的作用。研
究显示，它可显著改善RA患者的临床指标。在
2002年ACR治疗指南中，该药推荐剂量为0．1 g，
每日2次。(6)青霉胺(D—pen)：常用剂量250～
750 mg／d，对有关节外表现的RA患者具有较好疗
效。偶有蛋白尿、血象异常等。(7)金制剂：分注射
和口服金制剂两种，目前国内只有口服金，即金诺
芬，其不良反应较少，主要为腹泻、口腔炎等。(8)
硫唑嘌呤(AZA)：国内应用较少，在国外文献主张
应用，常用剂量为100 mg／d，主要的不良反应为
肝、肾损害及骨髓抑制。(9)环孢素(Cyclospine)：
是RA治疗的有效药物，但因其诱发高血压及剂量
相关的肾毒性，目前只用于难治性RA的治疗。
RA的DEMARDs联合治疗日益受到人们的
重视。类风湿关节炎的治疗强调早期联用DE—
MARDs但需要注意的是，必须以甲氨碟呤
(MTx)为基础用药。到目前为止，还没有发现一
种药物的疗效和不良反应的综合效益优于甲氨碟
呤，包括近来上市的生物制剂，也主张与MTX联
用可以达到最佳的疗效。最近的一项大规模多中
心临床研究显示，DEMARDs联合治疗较单一用萤
病情缓解率明显增高，远期关节影像学改善也较单
一用药显著，且未发现药物不良反应发生率增加。
MTX、HCQ、SSZ 2种或3种联合治疗是目前常用
的治疗方案，来氟米特与MTX、HCQ及SSZ等合
用有协同作用。其他DEMARDs如环孢素、青霉
胺、硫唑嘌呤及金制剂等也可作为联合治疗的备选
药物，疗效均优于单一用药。
2．3 肾上腺糖皮质激素(Glucocorticoids) 具有
很强的抗炎作用，可以说目前没有哪种NSAIDs抗
炎的作用能达到激素的强度，但激素?台疗类风湿关
节炎强调合理使用，主要体现在使用中效激素(泼
尼松龙和甲基泼尼松龙)，不宜使用长效激素(地塞
米松或倍他米松)，更不宜每月注射一次改变剂型
的超长效激素(如曲安奈德等)。目前普遍认为，短
期小剂量激素(7．5～10 mg／d)VI服或局部激素注
射，可用于治疗常规DEMARDs无效的重症RA或
合并血管炎的RA患者。2004年EULAR会议对
于小剂量激素用于RA治疗的评价得出下列结论：
(1)强调小剂量激素的应用，强的松用量应<2．5～
10 mg／d。(2)小剂量激素可减缓RA骨质破坏，有
一定DEMARDs的作用。(3)接受小剂量激素(<
7．5 mg／d)时，RA患者的糖尿病及高血压发生率
无增高。小剂量激素有可能使骨质疏松发生率增
高，但尚需进一步研究证实。同时补充钙剂及维生
素D对患者有益。(4)不可单用激素治疗RA。
(5)严格掌握适应证，慎重选择。应强调的是，激素
和NSAIDs类药物虽然可以快速缓解RA患者症
状，但并不能延缓RA 进展，必须尽早加用DE—
MARDs才能有效控制病情，防止骨侵蚀的发生和
发展。
2．4 生物制剂治疗 近年来，生物制剂治疗RA
取得了飞速发展。目前，TNF—a抑制剂对RA的疗
效已得到公认。TNF—a抑制剂可减少血循环中致
炎细胞因子及急性时相蛋白的浓度，与其他生物制
剂及DEMARDs合用有协同作用，对大多数RA患
者有效且耐受性良好。经过多项大样本随机、双盲
临床研究结果显示，TNF—a抑制剂(Inflixmab、
Etanercept、Adalimumab等)可快速有效缓解RA
的症状及体征，且远期观察具有改善关节结构和功
能的作用，对于早期未接受过DEMARDs治疗的
RA患者疗效显著，也可用于DEMARDs治疗无效
的RA患者。重组人IL一1受体拮抗剂(Anakinra)
与MTX合用，可使RA患者临床症状、体征、实验
室检查及影像学得到改善。
2．5 免疫净化 主要用于DEMARDs疗效不佳
的患者。目前国内开展的免疫吸附及双重血浆置
换等免疫净化方案对难治性RA疗效肯定。这些
方法可有效清除血清中的自身抗体及炎性介质等
致病成分。但是，必须配合有效的DEMARDs联
合治疗，才能达到病情长期缓解的目的。对于重
症、DEMARDs疗效不佳的RA患者，有人主张大
剂量免疫抑制剂结合自体干细胞移植进行免疫重
建，但费用昂贵，可有复发及移植相关不良事件发
生，是否适用于RA患者尚有争议。
2．6 手术对滑膜炎经久不愈患者，外科滑膜切
除术可能有效，而晚期严重关节畸形者则应考虑关
节置换手术治疗。
2．7 锻炼及心理治疗适当的休息和功能锻炼，
以及日常生活的指导对于RA患者关节功能的保
护十分重要。应鼓励患者进行适量的非负重活动，
尽可能保持关节活动度。疾病教育及康复指导对
于消除患者心理障碍，提高患者依从性，改善关节
功能具有重要意义。

teddy

辛苦了!谢谢提供.

jiankang

太专业了，看不懂了。

哈利路亚阿门

学到了很多，谢谢哦！[songhua]