|
楼主 |
发表于 2008-11-20 10:32:50
|
显示全部楼层
131-2-第二节 抗TNFu-制剂治疗脊柱关节病
抗TNFa抗体和TNFa受体拮抗剂在治疗类风湿关节炎中所带来的显著疗效,使研究人员将它们试用于脊柱关节病的治疗。因为目前FDA尚未批准使用上述两类药物治疗脊柱关节病,所以在试验过程中没有现成的指导原则。下面将对已发表的有关文章进行回顾,因为只有三组研究项目采用随机、对照和双盲的方法,所以本文逐一对这三篇文章的资料进行描述,以此代替对它们的全面总结。
/ z8 r0 @. i3 E0 A/ W4 c! ^- t3 p9 m% s, r
一、Remicade的作用 / Z. g0 r/ m! D! j9 M( z
1 T4 ?1 _% j- p$ Y2 h* W
第一篇报道使用Remicade仁由CentocorIMalvern, PA, USA制造 cA2, infliximab (r)]治疗脊柱关节病的文章发表于2000年6月(称做Berlin研究组)。它选择了11例病史短、病情活动的强直性脊柱炎病人参加研究组,他们分别在第0,2,6周分三次从静脉注射Remicade,剂量是5mg/kg。这个剂量不同于治疗类风湿关节炎的常用剂量3mg/kg。之所以选择这个剂量,是因为作者认为大剂量应该更有效。 6 n5 L$ [* D6 E4 J
+ f6 e7 J3 n, W. R* D 11位受试者中的10位接受了12周的治疗,其中1位因为在治疗的第8天出现皮疹而退出。主要观察的参数是 BASDAI [监测强直,t脊柱炎(AS)病情活动的指标]、BASFI(监测AS功能活动的指标)、BASMI监测AS脊柱活动度的指标)、可视性模拟量化监测炎症性背痛、CRP,ESR和对全身健康状况的评价。按照作者的话说,完成试验的10例病人“各项指标的监测结果显示出戏剧性的改变。在第一次注射治疗 1天后,病人主观感到症状有改善。”而且,“在第2周和第4周时,10例病人中的9例在疾病的活动度、脊柱的功能以及疼痛指数方面都取得超过50%的改善。""10例病人中的8例将这种良性作用一直持续到第 12周(指的是第三次注射治疗后又继续观察6周)。”但是,“第三次治疗后的6个月中,只有一位病人仍保持缓解状态。”在第三次治疗后的2-6周内,对其中3例病人进行了磁共振的复诊,“这3例病人在治疗前都存在脊柱炎,治疗后其中两例显示脊柱炎明显减轻或完全消失。”
O) `' a0 Y3 ?$ r: ?+ T
: W G3 {5 f" i, [8 {( o& V$ Y; C 第二篇报道是参加上述试验的受试者中有几位继续接受infliximab治疗1年,但因为人数太少不足以得出令人信服的结论。这篇文章的作者认为,每6周注射一次infliximab或许能够维持已取得的临床改善。重要的是 10位受试者中的4位没有坚持到最后,其中两位发生了过敏反应,一位失去了联系,还有一位因为已经处于缓解状态而不愿继续治疗。
# R/ S6 B |: _% G7 i
: y$ m5 `* c1 b( U+ h6 v 上述两篇文章局限于对强直性脊柱炎病人的研究。另一项研究工作在Berlin研究组之后于Belgium进行(称为Belgium研究组),这是个单中心、开放性的研究组,但是研究对象不局限于强直性脊柱炎。符合欧洲脊柱关节病小组诊断标准的21例病人被选人研究组,分别是强直性脊柱炎3例、强直性脊柱炎+银屑病关节炎7例、银屑病关节炎9例和分类未定的脊柱关节病2例,所有病人有足够长的病史,并且病情活动。每位病人在第0,2,6周分三次注射5mg/kg infliximab,连续追踪评价该药的作用直至第84天。infliximab对上述四类病人的各种监测指标都取得明显的效果,不同种类的脊柱关节病对该药的反应并没有差异。监测指标包括病人全身状况评价、疼痛、医生对病人疾病状况的评价、ESR,CRP、晨僵、外周关节的疼痛、压痛的关节数和肿胀的关节数。根据统计学分析,病人对药物的反应最快发生在治疗当天,即症状出现明显的改善。这种反应在最后一次注射后仍然继续维持了6周。 W# t- x3 T, W) e( d+ e5 ~ @
8 w. k" ~0 v7 S) C 最近,Berlin研究组报道了用 infliximab治疗6例分类未定的脊柱关节病病人。其中3例给予剂量3mg/kg,另外3例给予剂量5mg/kgo在接受第一次治疗后,其中5例症状出现明显的改善,并且持续12周。相比之下,大剂量组比小剂量组看起来疗效更为满意,因为前者病情的改善程度远远超过了50%. 7 c$ i; H1 N' J
5 L& }/ d3 u8 ~/ Y* m2 \
研究人员利用上面的资料设计了一个含若干项目的、持续12周、双盲、设安慰剂组对照的试验。这个双盲试验选择了40例病情活动的脊柱关节病病人。在治疗组中,强直性脊柱炎6例、强直性脊柱炎+银屑病关节炎4例、银屑病关节炎9例、分化未定的脊柱关节病11例。留给人印象最深刻的是两个终点观察指标:病人全身状况的评价和医生对病人疾病状况的评价,以及CRP的水平。上述三项指标在治疗的第2周就出现明显改善,并且一直持续至第12周。病人对全身状况评价这一指标改善达到73 ,医生对病人疾病状况的评价指标改善为78 。而在对照组,这两项指标基本上没有变化。因为本试验中只有一些病人具有典型的强直性脊柱炎表现,与强直性脊柱炎相关的指标直至试验的晚期才在统计上有明显的提高。不过在治疗第 12周BASDAI和BASFI已有明显的改善。在治疗组中出现两例严重的副作用,1例65岁老年男性病人,治疗前胸部 X线片检查正常,经过8周治疗后复查X线片时发现播散性肺结核。还有1例26岁的年轻男性病人,进行本试验常规的关节镜检查时并发化脓性关节炎。在infliximab治疗组中,有4例抗核抗体(ANA)阳性,其中2例抗ds-DNA抗体阳性,但是尚未发展成为系统性红斑狼疮。
1 l. w' u; Q- Z Y- p( U- Y- ?$ |3 Q5 N
针对强直性脊柱炎,曾发表的报道中只有一个研究组采用的是双盲设对照的研究方法,治疗组(infliximab)和安慰剂组各 35例病人。最终观察的指标是,治疗第12周时疾病活动状况(BASDAI )的改善是否超过 50 。结果,53%接受 infliximab治疗的病人达到上述要求,而对照组仅有9%0另外,41%接受inflix-imab每周两次治疗的病人也达到了上述要求。但是病情并没有得到完全改善,不到40%的治疗组病人达到BASDAI的70%或更高,这里包括CRP和ESR等所有监测指标。同样该药物的副作用也令人关注,有 1例并发播散性肺结核。这显然是现已发现的infliximab最严重的副作用。 ' m8 \" J! U( H" n$ u
% x' `# \2 C6 h( ` 二、Etanercept的作用
9 @6 [8 _9 h, E( Z* q5 L
B! q5 S- B: L! |6 E 虽然2002年初只发表了一篇有关用etan-ercept治疗两例强直性脊柱炎的报道,但是临床风湿科医生已经普遍认识到etanercept对绝大多数强直性脊柱炎病人来说是有效的。
) _+ X% R U8 V' ^2 d) M5 g8 J2 L5 K' c6 ^8 I0 i% g& l6 F
一项持续4个月、随机、设安慰剂组对照、双盲、有关etanercept治疗强直性脊柱炎的试验结果,在第 65届ACR科技年会上首次公开报道,并很快于近期发表。40例接受过正规治疗但病情活跃的强直性脊柱炎病人,随机分为两组,分别是治疗组(用etanercept 25mg)和安慰剂组,每两周用药一次,持续治疗4个月。最终主要观察的五项指标是:晨僵持续的时间、脊柱的疼痛、病人全身状况评价、BASFI和肿胀的关节数。评价改善的标准是上述5项指标有3项的结果改善超过20 。应用以上标准,在4个月后,80%接受etanercept治疗的病人达到上述要求,而安慰剂对照组只有30%。其中惟一改善不明显的指标是肿胀的关节数。随后,上述病人接受了6个月etanercept治疗的开放性实验。报告结果显示,20例病人完成了这项试验,其中95%的病人对药物有积极的反应,65%和45%的病人分别超过了改善标准的50%和 70%。5 V/ V+ K" y2 C6 x% P1 q! V$ e
# I" s( @. D/ w& [8 e# b
三、总结 & r! n& `: L. D0 `: }! N
' f, C/ P; w* t! b- f
对于脊柱关节病的治疗来说,通常在设安慰剂对照组的试验中,最多有20%的病人使用安慰剂后病情可以得到轻度的改善。而至少有50%接受inf liximab或etanercept治疗的脊柱关节病病人可以达到50%或更高的改善标准,不过还有30%的病人对两种药物的反应比较小。在治疗过程中,病情的改善十分迅速。大多数病例存在十分轻微短期的副作用,与治疗类风湿关节炎时出现的副作用相似。在这些研究组的报告中,最严重的副作用莫过于两例播散性肺结核。
4 l3 E3 `9 S# M X! n# Q0 R7 R% g, M; J6 }; j' W
临床风湿科医生面临的两个主要问题在这里并没有讨论,第一个问题是如何预测脊柱关节病病人是否对两种药物有反应;第二个问题是对某些病人来说,要达到所需的疗效,是增加infliximab的剂量还是在同样的剂量下增加药物的使用次数,甚至有些病人对该药产生完全的耐药性。至今尚不清楚应该如何调整药物的剂量和使用次数,另外,也不清楚病人同时服用如甲氨蝶吟等免疫抑制剂是否能够预防发生in-fliximab的耐药。在今后的研究中,重要的是还需弄清这些药物是否可以改变疾病的长期进程。 / F6 G9 S/ r$ `$ ?
( Thim Fan Peng David Yu )3 g7 V9 |( B; o+ X+ O* @
参考文献:5 d0 }; x1 E2 N: b# g
- i8 u! V5 P0 g( e! H( d) O9 V. @ Arend WP, Dayer JM. Cytokines and cytokine inhibitors orantagonists in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1990. 33:305一315 7 w4 r6 @" W% e2 J, v
8 K) v6 q5 d$ _: {9 f
Arend WP, Dayer JM. Inhibition of the production and ef-fects of interleukin-1 and tumor necrosis factor alpha in rheuma-toid arthritis. Arthritis Rheum, 1995. 38(2) :151一160
, n' i. P1 p, T6 f# H2 L. N; _% b# C6 W5 O' n( `
Arend WP, Welgus HG, Thompson RC, et al. Biologicalproperties of recombinant human monocyte-derived interleukin 1receptor antagonist. J Clin Invest, 1990.85:1694一1697 * U7 K4 k O7 j6 M0 {& m
6 z4 Y% ~3 s3 S( r
Arend WP. Interleukin-1 receptor antagonist: a new memberof the interleuk in-1 family. J Clin Invest, 1991.88:1445一1451
! m6 j- y( f/ b6 L( V: r1 j9 Q a+ p: }9 m
Barthel HR. Rapid remission of treatment-resistant ankylos-ing spondylitis with etanercept-a drug for refractory ankylosingspondylitis? Arthritis Care&Research,2001.45:404. 2 O$ \5 w% Q+ t$ L) w
! d: A1 n- S9 }9 q, Z. O2 R% ?5 P
Brandt J,Haibel H, Reddig J, et al. Successful short termtreatment of severe undifferentiated spondyloarthropathy with theanti-tumor necrosis factor-alpha antibody infliximab. J Rheumatol-ogy,2002.2:118一122,
$ E* d3 a9 K/ Q7 l
H8 K! X7 z! l1 P Brandt J , Haibel H, Sieper J , et al. Infliximab treatment of se-vere ankylosing spondylitis: one-year followup. Arthritis&Rheumatism 2002.44:2936一2945.
: }3 u# P$ m' D1 ?4 P4 C) M/ v) O- @2 J6 B, h
Brandt J , Haibel H, Cornely, et al. Successful treatment of ac-tive ankylosing spondylitis with the anti-tumor necrosis(monoclonal antibody infliximab.Arthritis&Rheumatism,43:1346一1352 M6 @3 [6 L( D# f" ]; H' O
+ J# T4 `0 z# R& _; f& _2 P3 g9 s Braun J, Brandt J, Listing J , et al. Treatment of active anky-losing spondylitis with infliximab: a randomized controlled multi-center trial. Lancet 2002. 359: 1187一1193, 8 U- E+ z6 @$ B1 t: w1 ^9 `, `( `
# { ` r/ f" @. K
Bresnihan B, Alvaro-Gracia JM, Cobby M, et al. Treatmentof rheumatoid arthritis with recombinant human interleukin-1 re-ceptor antagonist. Arthritis Rheum, 1998. 41(12) -2196一2204.3 A$ P, U% L8 s; N! z- Z! N+ w
" E) f) Y! I8 _! K$ s; c, Z Campion GV,Lebsack ME, Lookabaugh J,et al. Dose-rangeand dose-frequency study of recombinant human interleukin-1 re-ceptor antagonist in patients with rheumatoid arthritis. The IL-1RaArthritis Study Group. Arthritis Rheum, 1996.39(7):1092一1101. 6 N% `. g0 k7 H. o, m8 X9 J' w$ n
' N5 ^" V3 b" ~% M6 o& j
Cohen S, Hurd E, Cush J, et al. Treatment of rheumatoidarthritis with anakinra,a recombinant human interleukin-1 recep-tor antagonist, in combination with methotrexate: results of atwenty-four-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum, 2002.46(3) :614一624. 5 Q, [; W' h' W& D( R. W9 t
7 l% @6 c* X" u) ?1 k8 P3 ^! C Dayer JM, Feige U, Edwards CK, et al. Anti- interleukin-1therapy in rheumatic diseases. Curr Opin Rheumatol, 2001.13(3):170一176.- j- i) {/ @; v- R& ]; ~5 `' |! h
* f* I) y4 G; Y( V' L& O; W: H F van den Bosch, E Kruithof, D Baeten, et al. Randomizeddouble-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumornecrosis factor a(infliximab) versus placebo in active spondy-loarthropathy. Arthritis&Rheumatism 2002.46:755一765, 6 M! }0 V" @* f& l
( Y0 w/ r! l. j9 W* F! D
Firestein GS, Alvaro-Gracia JM, Maki R. Quantitative analy-sis of cytokine gene expression in rheumatoid arthritis. J Im-munol,1990 .144 :3347一3353
$ E& [( x' B- A% m% \4 v( \; [5 O8 L d
Firestein GS, Paine MM, Boyle DL. Mechanisms ofmethotrexate action in rheumatoid arthritis. Selective decrease insynovial collagenase gene expression. Arthritis Rheum, 1994. 37(2):193一2006 O7 T4 P0 ~) n. A5 h
0 p% x* ]! b. A6 S7 V Fisher CJ Jr, Dhainaut JF,Opal SM,et al. Recombinant hu-man interleukin 1 receptor antagonist in the treatment of patientswith sepsis syndrome. Results from a randomized, double-blind,placebo-controlled trial. Phase III rhIL-1raSepsis Syndrome StudyGroup. JAMA,1994.271(23):1836一1843.5 ~/ K; p, U0 b; |& C* q* g' q
@& \. Y4 X" c
Fisher CJ Jr,Slotman GJ,Opal SM, et al. Initial evaluation ofhuman recombinant interleukin-1 receptor antagonist in the treat-ment of sepsis syndrome: a randomized, open-label, placebo-con-trolled multicenter trial. The IL-IRA Sepsis Syndrome StudyGroup. Crit Care Med,1994. 22(1):12一21. % U/ }! g" l j! P! v& H. _/ y
$ C: P7 e. o6 o/ u& v Genant HK. Interleukin-1 receptor antagonist treatment ofrheumatoid arthritis patients: radiologic progression and correlation of Genant/Sharp and Larsen scoring methods. Semin Arthri-tis Rheum,2001.30(5 Suppl2):26一32.
7 v2 R( ?+ K/ ~7 m; I* z# G7 Q* S7 | q6 p0 \9 Y1 ^
Gorman JD, Sack KE, Davis JC Jr. Efficacy of etanercept(Enbrel) in the treatment of ankylosing spondylitis: a random-ized, placebo-controlled, double-blind study. 65th ACR AnnualMeeting, Nov, 2001. 7 ]# b" \, L8 v+ k
$ d! r7 f( h+ J4 ? Gorman JD, Sack KE, David JC Jr. Treatment of ankylosingspondylitis by inhibition of tumor necrosis factor-a:a randomized,double-blind, placebo-controlled study. (In press) 4 V, c. S @! O. S8 A/ T& y* Q
( x8 A0 a H1 j+ r
Gormau JD, Sack KE, Davis JC Jr. An open-label trial of e-tanercept in the treatment of ankylosing spondylitis. 65th ACRAnnual Meeting, Nov.2001.
- \8 U3 r+ g1 M! X, U4 D$ N: m0 q5 @! E- l" k2 [
Jiang Y, Genant HK, Watt I,et al. A multicenter, double-blind, dose-ranging, randomized, placebo-controlled study of re-combinant human interleukin-1 receptor antagonist in patientswith rheumatoid arthritis: radiologic progression and correlation ofGenant and Larsen scores. Arthritis Rheum. 2000.43(5):1001一1009. |
|