129-第129章 大刹量静脉注射免度球蛋面治疗有身免度病

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目录：

' r" c7 F  ]1 L$ ]3 i第一节 概 况 （2楼）

第二节 免疫球蛋白的组成成分 （3楼）

第三节 天然抗体 （4楼）
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第四节 免疫调节中的可溶性和膜性分子抗体 （5楼）

第五节 静脉注射免疫球蛋白的临床应用（6楼）
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第六节 静脉注射免疫球蛋白副作用 （7楼）

- M+ H7 l5 n) U# _5 |$ z第七节 免疫球蛋白的作用机制（2楼）

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静脉注射免疫球蛋白(IVIg)治疗原发性和继发性免疫球蛋白缺陷已经有25年历史了，其近期和远期的安全性已得到肯定。20年前，静脉用免疫球蛋白首次被用来治疗自身免疫病— 特发性血小板减少性紫瘫。此后，先后被应用在格林一巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘多神经病、重症肌无力、激素抵抗性皮肌炎、川崎病(Kawasaki综合征)、系统性血管炎、系统性红斑狼疮和预防接受自体骨髓移植的移植物抗宿主病等。免疫球蛋白(Ig)在其他自身免疫病中也有效，但缺乏对照研究。   

      免疫球蛋白的作用方式很复杂，包括调节Fe受体表达和功能，与补体和细胞因子网络相互作用，提供抗独特型(antiidiotypic)抗体，作用于T细胞和B细胞激活、分化和效应功能。如此广泛的活性反映出免疫球蛋白在健康人体的免疫自稳中发挥着重要的作用。

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所有商品化的IVIg包括完整的IgG和所有IgG亚类，与正常人血清IgG成分相同。大多数剂型还包括少量IgA，长期应用后可使IgA缺乏患者致敏。免疫球蛋白还包括少量可溶性 CD4, CD8, HLA分子和某些细胞因子。免疫球蛋白在正常人体内的半衰期大约为 3周。IgG通过F。段和Fcy受体与巨噬细胞、B细胞和其他细胞及与Fe结合的血浆蛋白相互作用并传递信号。   

      IVIg是从 3,000到 10,000(有时甚至100,000)份健康献血者的血浆中得来的。因此可以认为包括正常血清中抗体的所有抗原结合位点。尽管献血员越多个体抗体的活性就越多，但同时也将某些有益处而又少见的抗体活性稀释。总之，免疫球蛋白包含针对病原菌和外来抗原的广谱的免疫原性抗体，这些抗体是免疫缺陷患者重要的替代治疗。

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正常血清包括IgG, IgM和IgA亚型的天然抗体，在免疫介导疾病中起重要的免疫调节作用。这些抗体之所以被称为“天然”，是因为它们的产生不需要免疫也不需要暴露于外来抗原。大多数天然抗体存在于健康人体内，因此在由正常人群得来的免疫球蛋白中的抗体实际上为自身抗体。近来的研究表明，自身抗原刺激自身反应性B细胞成熟并产生天然抗体。天然自身抗体的组成从儿时到成人都保持不变。成人血清中的天然自身抗体大部分是IgG类，暗示在生理情况下自身反应性T细胞与自身反应性B细胞相互作用。
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      天然性自身抗体比免疫性抗体更具有多反应原性，因此能与不同抗原结合。在同一个体，天然性自身抗体能识别也能被其他自身抗体识别。由于在免疫球蛋白中天然性自身抗体的含量很丰富，所以免疫球蛋白中的大量抗体能与其他抗体的独特型相互作用，形成二聚体。随着献血员的增多，这种二聚体的种类也越丰富。独特型一独特型二聚体的形成可以解释免疫球蛋白的部分临床作用。
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/ V6 \7 f/ _. O$ t9 m      天然性自身抗体具有以下功能:它们能与抗原结合，抵御外来感染，帮助去除衰老和改变的分子、细胞和肿瘤;它们能诱导髓鞘再生，可能与免疫球蛋白在多发性硬化中的作用有关;天然性自身抗体能抑制自身反应性B细胞克隆的生长，在自身抗体介导的疾病中发挥作用。

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免疫球蛋白含有大量天然性自身抗体，抗参与免疫调节的可溶性和膜相关性自身抗原。这些天然性自身抗体和它们靶抗原分子之间的相互作用与免疫球蛋白的免疫调节作用直接有关。例如，由于免疫球蛋白能与自身抗体的独特型作用，它在自身抗体介导的自身免疫病中可以中和自身抗体，并下调表达相应独特型的B细胞抗体的合成。免疫球蛋白中还包含抗T细胞受体可变区的抗体，在自身免疫性疾病中调节T细胞功能。   

! Y$ B) L7 z9 h! k1 S      免疫球蛋白包含抗许多细胞因子的抗体。这些抗体的生理和治疗作用还不清楚。它们可能中和某些细胞因子或延长细胞因子的半衰期。免疫球蛋白中抗粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子、IFN-a, IL-la和IL-6抗体在体内具有生物活性。
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0 ~4 K6 e3 V0 j      免疫球蛋白中的天然性自身抗体可通过物理方法纯化并测定其生物活性。例如，抗HLAI类分子非多态区的纯化抗体通过抑制HLA工限制性抗流感病毒CD8 T细胞，防止含有流感病毒多肤的同源靶细胞被杀死。纯化的抗CD4抗体在体外可抑制混合淋巴细胞培养中的淋巴细胞增殖并防止 CD4 T细胞株被人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。抗整合素Arg-Gly-Asp (RGD)序列的纯化抗体能够阻断二磷酸腺昔诱导的血小板聚集，阻断激活的 B细胞与纤维连结素结合以及血小板与von Willebrand因子的粘附反应。
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9 L5 G# C* N3 H5 W# W% S4 \      免疫球蛋白还含有抗Fas (CD95)和抗Fas受体的竞争性和阻断性抗体，Fas受体将凋亡信号传递给细胞，这类抗体在体外能诱导T细胞和B细胞发生凋亡。正常IgG介导的凋亡过程包括激活级联反应和 bcl-2丝氨酸残基的磷酸化。凋亡过程中出现的形态学改变大多数由级联反应造成，一系列半胧氨酸酶在凋亡途径中起主要作用。bcl-2和相关蛋白在凋亡的效应阶段起作用，通过调节凋亡因子(尤其是细胞色素C)从线粒体向胞质的释放来促进或防止细胞的死亡。在免疫球蛋白诱导 T细胞凋亡的早期，线粒体释放细胞色素C。免疫球蛋白通过抗Fas拮抗性抗体在中毒性表皮溶解坏死症(莱尔综合征)中发挥治疗作用。莱尔综合征是一种致命性疾病，以全身红斑、水疙和表皮剥脱为特点。大多数莱尔综合征是由药物诱发的。

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根据报道，IVIg可治疗许多通过自身抗体或主要依赖自身反应性 T细胞介导的疾病。但是，只有少数疾病的前瞻性随机实验证实IVIg有明确作用(表129一1)。在其他疾病中，IVIg显示出它是一种可选择的有效的治疗方法，但这些结果缺乏对照组，故仍需要进一步研究。这些疾病包括抗珊因子自身免疫病、抗磷脂综合征、多发性肌炎、系统性红斑狼疮和克罗恩病。目前还不清楚如何应用IVIg才能够达到最适的免疫调节作用，是长期应用使血浆免疫球蛋白保持在平稳水平，还是应用大剂量使免疫作用出现高峰。一般使用剂量为0.30.4g/(kg"d)，连续3--5天，1个月后可重复使用。有报道在系统性坏死性血管炎中使用2g/(kg "d)的大剂量。

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不到5%的患者可以见到IVIg的副反应，包括头痛、寒战、恶心、乏力、肌痛、关节痛和血压升高。未输注过IVIg的原发性免疫缺陷患者比已规律治疗的患者发生副反应的频率高。轻微的副反应常发生在输注的第一个 30分钟内，减慢输液速度或停止输注可缓解。应用免疫球蛋白后48-72小时内可发生无菌性脑膜炎伴有脑脊液细胞数增多。症状可自发缓解，应用非类固醇药物能够预防。持续输注同一剂型或换用其他厂家的试剂这种症状都不会再出现。输注的第1个小时内可发生严重的类过敏反应，但这种情况非常罕见。由IgA致敏造成的过敏反应见于 IgA缺乏患者，可通过去除IgA来预防。   
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; [! z9 d* N: i' j" P, a& w      老年患者和患有糖尿病或肾功能不全的患者有发生急性肾衰竭的风险，表现为在输注IVIg的2--5天内肌配一过性升高。试剂中的蔗糖可引起肾小管损伤导致肾衰竭。对这种患者应密切监测其肾功能。   

7 N7 f) |. _/ Z      通过IVIg可造成血源性感染。必须严格选择献血者并筛查供体血浆中肝炎病毒 C, B和HIV才能保证IVIg的安全性。至今尚无输注IVIg引起HIV感染的报道。在90年代中期发生过几次由于应用 IVIg而暴发C型肝炎，但现在通过使生产过程严格化，感染C型肝炎病毒的风险已大大减小了。

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表129一2所列举的各种机制可能都不同程度地参与免疫球蛋白在不同疾病中发挥的作用。有些作用依靠免疫球蛋白的F。段和靶细胞上Fcy受体之间的相互作用。其他作用机制与试剂中抗体的可变区有关。Fe介导与可变区介导的区别主要是人为划分的，因为实际上Fc段可通过与可变区作用而与靶细胞结合使免疫球蛋白的某些效应被放大。此外，IgG分子的完整性对免疫球蛋白在体内的稳定、维持半衰期很重要。

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   一、Fc受体介导的效应   

. f8 Y: J3 @( j! Q, U      每一类免疫球蛋白都有特异的Fc受体。IgG分子通过Fc段与造血细胞表面的Fcy受体结合。阻断巨噬细胞表面的Fcy受体被认为是免疫球蛋白在特发性血小板减少性紫瘫和其他自身抗体介导的血细胞减少症中的主要作用机制。以下这些证据支持这种观点:纯化的抗D(Rh) IgG使Rh阳性的特发性血小板减少性紫瘫患者的血小板数目升高;在体外，已接受免疫球蛋白治疗的特发性血小板减少性紫r-}w患者的血单核细胞通过IgG包被红细胞形成玫瑰花环的能力下降;在体内，静脉注射免疫球蛋白清除已被抗D抗体包被的同源性红细胞的能力下降;特发性血小板减少性紫瘫患者应用抗Fcy受体lu抗体或含有IgG Fe段的片段后，其效应与静脉注射免疫球蛋白类似。近来在特发性血小板减少性紫ri动物模型的研究，提示静脉注射免疫球蛋白增加Fcy受体IIB的表达，它是一种抑制性受体，阻断血小板的清除。   
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8 C  g$ Q& w% j' T2 u1 I$ @5 m  {3 U      阻断Fc受体也可抑制抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用。这种作用可以解释免疫球蛋白在炎性神经系统疾病中对脱髓鞘病变的保护作用。
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   二、抗炎症反应
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8 z% E& a8 K3 e      免疫球蛋白具有强有力的抗炎性，在川崎病和幼年慢性关节炎的急性炎症反应中快速起效。川崎病是一种特发性综合征，通常侵犯婴幼儿。免疫球蛋白通过几种途径减轻炎症反应。一是防止膜攻击复合物(C5b一C9)的产生，免疫球蛋白通过与激活的补体成分 Cab和Cob结合阻断补体介导的组织损伤，因而防止这些片段在靶细胞表面的沉积。免疫球蛋白与Cab和C4b结合的能力也影响重症皮肌炎的疗效。免疫球蛋白在皮肌炎的作用主要是降低了膜攻击复合物的血浆水平，并大大减少沉积在肌内膜毛细血管的Cab和膜攻击复合物的数量。  
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      免疫球蛋白还能防止含有Cab的免疫复合物介导的损伤，通过加速Cab的降解成为非活性形式 iC3b。通过与免疫复合物中的游离抗原或抗体结合，免疫球蛋白能够减少这种免疫复合物的炎症反应活性。在体外，免疫球蛋白可以减少免疫复合物性肾小球肾炎患者肾组织中IgG的沉积。   
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      免疫球蛋白抗炎症反应的主要机制可能是调节细胞因子和细胞因子拮抗剂的产生。有报道表明川崎病患者应用免疫球蛋白后，炎性细胞因子IL-1的水平下降而IL-1受体拮抗剂的血浆水平大大增加(是IL-1俘的1000倍)。静脉注射免疫球蛋白后，格林一巴利患者循环中IL-1R水平降低。   
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' X; J( _" }+ X- p      免疫球蛋白在炎症动物模型的体外实验中抑制内皮细胞的激活。肿瘤坏死因子和IL-1R可诱导内皮细胞内某些粘附因子和细胞因子基因的转录。在培养基中加人免疫球蛋白可阻断这个过程。   

      金黄色葡萄球菌毒素超抗原是CD4 T细胞的多克隆激活剂，是免疫球蛋白中抗超抗原抗体的靶抗原。在外周血单个核细胞培养中，免疫球蛋白可阻断T细胞凋亡，后者在超抗原存在下增殖。在川崎病中，免疫球蛋白可能通过中和葡萄球菌毒素发挥作用。免疫球蛋白可能还含有抗大肠埃希菌Shiga毒素和SLT-1毒素的抗体。这些毒素是原发性溶血一尿毒症综合征的致病原。免疫球蛋白在治疗双抱梭菌诱发的儿童慢性复发性结肠炎也有中和毒素的作用。

* @% Y' {  i$ n: G, A3 F1 ?9 Z   三、对 B细胞和抗体的作用   

      免疫球蛋白中存在大量的抗自身抗体的抗独特型抗体，说明它具有中和自身抗体的能力，在由抗珊因子自身抗体引起的自身免疫性血友病中有治疗作用。静脉注射免疫球蛋白对血管炎患者也能在某种程度上降低抗中性粒细胞胞浆抗体的水平，与它在体外中和自身抗体的活性有关。免疫球蛋白还含有大量抗其他疾病相关性自身抗体的抗独特型抗体，如抗甲状腺球蛋白、DNA、内因子、血小板糖蛋白11 b/ll1 a和乙酞胆碱受体抗体。免疫球蛋白的抗独特型抗体也能中和致病性自身抗体，后者的可变区与相应的天然自身抗体类似。从这方面来讲，免疫球蛋白可以被看作体液调节因子，调节血浆中自身抗体的自身反应性。正常免疫球蛋白对B细胞的作用包括在小鼠的动物模型中得到证实的— 调控 B细胞群从骨髓迁移至二级淋巴器官，将自身免疫病患者的淋巴细胞输注给严重免疫缺陷小鼠，再静脉用免疫球蛋百可下调特异性自身反应性B细胞的活性。

: k* I$ L- I7 F3 Z   四、对T细胞的作用
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      在动物模型中，免疫球蛋白可预防实验性自身免疫性脑炎(多发性硬化的模型)和自身免疫性葡萄膜炎的发生。预先给未注射过免疫球蛋白的动物注射免疫球蛋白，得到的CD4 T细胞可使自身免疫性脑炎的模型无法建立。在实验动物性自身免疫性脑炎和葡萄膜炎的模型中，注射免疫球蛋白选择性降低抗原反应性T细胞产生 IL-2和IFN-y的能力，1型辅助 T细胞(Thl)介导的细胞因子的产生。在人体外实验中，免疫球蛋白抑制经刺激的T细胞产生IL-2.   
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1 v( y# x# N7 f" Q     体内实验资料表明，静脉注射免疫球蛋白有助于保持自身免疫性疾病中 Thl和 Th2之间的平衡，因为在自身免疫性疾病中自身反应性Thl和Th2细胞克隆扩增。这些结果为正在进行的静脉用免疫球蛋白在多发性硬化患者的随机临床实验提供了强有力的证据。更早期的临床实验资料表明，静脉用免疫球蛋白可降低多发性硬化恶化的发生频率和严重程度。
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      自从免疫球蛋白被首次应用于治疗特发性血小板减少性紫瘫后，免疫球蛋白的免疫调节作用及其作用机制的研究有了很大进展。它的作用机制很复杂，包括调节Fc受体的表达和功能，与补体和细胞因子网络的相互作用，提供抗独特型抗体，调节细胞生长，影响T和B细胞的活化、分化和效应功能。免疫球蛋白的治疗作用几乎体现了天然性自身抗体在健康人体内保持免疫自稳的功能。在过去的20年中，免疫球蛋白已成为格林一巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘多发性神经根性神经病和川崎病的首选治疗方法。尽管免疫球蛋白越来越多地应用于自身免疫病，但它的有效性还缺乏足够的证据，因此还急需对照研究。                     
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