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发表于 2008-11-20 10:48:45
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129-7-第七节 免疫球蛋白的作用机制
表129一2所列举的各种机制可能都不同程度地参与免疫球蛋白在不同疾病中发挥的作用。有些作用依靠免疫球蛋白的F。段和靶细胞上Fcy受体之间的相互作用。其他作用机制与试剂中抗体的可变区有关。Fe介导与可变区介导的区别主要是人为划分的,因为实际上Fc段可通过与可变区作用而与靶细胞结合使免疫球蛋白的某些效应被放大。此外,IgG分子的完整性对免疫球蛋白在体内的稳定、维持半衰期很重要。- q7 ?" t, r- V f# ]
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" L3 Z7 `! ?- r6 \) I; n 一、Fc受体介导的效应
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每一类免疫球蛋白都有特异的Fc受体。IgG分子通过Fc段与造血细胞表面的Fcy受体结合。阻断巨噬细胞表面的Fcy受体被认为是免疫球蛋白在特发性血小板减少性紫瘫和其他自身抗体介导的血细胞减少症中的主要作用机制。以下这些证据支持这种观点:纯化的抗D(Rh) IgG使Rh阳性的特发性血小板减少性紫瘫患者的血小板数目升高;在体外,已接受免疫球蛋白治疗的特发性血小板减少性紫r-}w患者的血单核细胞通过IgG包被红细胞形成玫瑰花环的能力下降;在体内,静脉注射免疫球蛋白清除已被抗D抗体包被的同源性红细胞的能力下降;特发性血小板减少性紫瘫患者应用抗Fcy受体lu抗体或含有IgG Fe段的片段后,其效应与静脉注射免疫球蛋白类似。近来在特发性血小板减少性紫ri动物模型的研究,提示静脉注射免疫球蛋白增加Fcy受体IIB的表达,它是一种抑制性受体,阻断血小板的清除。 - m8 A% I8 f$ R& c$ c2 c {
' s3 E+ R3 ~' d5 n8 o 阻断Fc受体也可抑制抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用。这种作用可以解释免疫球蛋白在炎性神经系统疾病中对脱髓鞘病变的保护作用。
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二、抗炎症反应# V9 X3 k- ^/ ? G+ ]2 m
6 N3 q* t+ e$ ?1 N 免疫球蛋白具有强有力的抗炎性,在川崎病和幼年慢性关节炎的急性炎症反应中快速起效。川崎病是一种特发性综合征,通常侵犯婴幼儿。免疫球蛋白通过几种途径减轻炎症反应。一是防止膜攻击复合物(C5b一C9)的产生,免疫球蛋白通过与激活的补体成分 Cab和Cob结合阻断补体介导的组织损伤,因而防止这些片段在靶细胞表面的沉积。免疫球蛋白与Cab和C4b结合的能力也影响重症皮肌炎的疗效。免疫球蛋白在皮肌炎的作用主要是降低了膜攻击复合物的血浆水平,并大大减少沉积在肌内膜毛细血管的Cab和膜攻击复合物的数量。 ) M% r% f/ T8 y; t! X
7 Z" S, R1 p0 j W9 m 免疫球蛋白还能防止含有Cab的免疫复合物介导的损伤,通过加速Cab的降解成为非活性形式 iC3b。通过与免疫复合物中的游离抗原或抗体结合,免疫球蛋白能够减少这种免疫复合物的炎症反应活性。在体外,免疫球蛋白可以减少免疫复合物性肾小球肾炎患者肾组织中IgG的沉积。 & C- N5 [3 w, A. U2 w0 t! Q
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免疫球蛋白抗炎症反应的主要机制可能是调节细胞因子和细胞因子拮抗剂的产生。有报道表明川崎病患者应用免疫球蛋白后,炎性细胞因子IL-1的水平下降而IL-1受体拮抗剂的血浆水平大大增加(是IL-1俘的1000倍)。静脉注射免疫球蛋白后,格林一巴利患者循环中IL-1R水平降低。
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, v- u, u3 l; L' s 免疫球蛋白在炎症动物模型的体外实验中抑制内皮细胞的激活。肿瘤坏死因子和IL-1R可诱导内皮细胞内某些粘附因子和细胞因子基因的转录。在培养基中加人免疫球蛋白可阻断这个过程。 M; A8 C' |! L+ B* g
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金黄色葡萄球菌毒素超抗原是CD4 T细胞的多克隆激活剂,是免疫球蛋白中抗超抗原抗体的靶抗原。在外周血单个核细胞培养中,免疫球蛋白可阻断T细胞凋亡,后者在超抗原存在下增殖。在川崎病中,免疫球蛋白可能通过中和葡萄球菌毒素发挥作用。免疫球蛋白可能还含有抗大肠埃希菌Shiga毒素和SLT-1毒素的抗体。这些毒素是原发性溶血一尿毒症综合征的致病原。免疫球蛋白在治疗双抱梭菌诱发的儿童慢性复发性结肠炎也有中和毒素的作用。/ e: o) [) l" p& B$ R
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三、对 B细胞和抗体的作用
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* Z: ? V$ Z- C8 q8 D2 [- u6 D 免疫球蛋白中存在大量的抗自身抗体的抗独特型抗体,说明它具有中和自身抗体的能力,在由抗珊因子自身抗体引起的自身免疫性血友病中有治疗作用。静脉注射免疫球蛋白对血管炎患者也能在某种程度上降低抗中性粒细胞胞浆抗体的水平,与它在体外中和自身抗体的活性有关。免疫球蛋白还含有大量抗其他疾病相关性自身抗体的抗独特型抗体,如抗甲状腺球蛋白、DNA、内因子、血小板糖蛋白11 b/ll1 a和乙酞胆碱受体抗体。免疫球蛋白的抗独特型抗体也能中和致病性自身抗体,后者的可变区与相应的天然自身抗体类似。从这方面来讲,免疫球蛋白可以被看作体液调节因子,调节血浆中自身抗体的自身反应性。正常免疫球蛋白对B细胞的作用包括在小鼠的动物模型中得到证实的— 调控 B细胞群从骨髓迁移至二级淋巴器官,将自身免疫病患者的淋巴细胞输注给严重免疫缺陷小鼠,再静脉用免疫球蛋百可下调特异性自身反应性B细胞的活性。6 s1 Y0 D& ~9 T% t, e
# h6 m8 ], y6 M2 n) I$ w- D 四、对T细胞的作用
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在动物模型中,免疫球蛋白可预防实验性自身免疫性脑炎(多发性硬化的模型)和自身免疫性葡萄膜炎的发生。预先给未注射过免疫球蛋白的动物注射免疫球蛋白,得到的CD4 T细胞可使自身免疫性脑炎的模型无法建立。在实验动物性自身免疫性脑炎和葡萄膜炎的模型中,注射免疫球蛋白选择性降低抗原反应性T细胞产生 IL-2和IFN-y的能力,1型辅助 T细胞(Thl)介导的细胞因子的产生。在人体外实验中,免疫球蛋白抑制经刺激的T细胞产生IL-2.
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体内实验资料表明,静脉注射免疫球蛋白有助于保持自身免疫性疾病中 Thl和 Th2之间的平衡,因为在自身免疫性疾病中自身反应性Thl和Th2细胞克隆扩增。这些结果为正在进行的静脉用免疫球蛋白在多发性硬化患者的随机临床实验提供了强有力的证据。更早期的临床实验资料表明,静脉用免疫球蛋白可降低多发性硬化恶化的发生频率和严重程度。& W# c2 Z: ?; ], |$ X$ a! l! w3 f
9 @% t% B7 |2 B' j! ?. Q8 `+ ~ 自从免疫球蛋白被首次应用于治疗特发性血小板减少性紫瘫后,免疫球蛋白的免疫调节作用及其作用机制的研究有了很大进展。它的作用机制很复杂,包括调节Fc受体的表达和功能,与补体和细胞因子网络的相互作用,提供抗独特型抗体,调节细胞生长,影响T和B细胞的活化、分化和效应功能。免疫球蛋白的治疗作用几乎体现了天然性自身抗体在健康人体内保持免疫自稳的功能。在过去的20年中,免疫球蛋白已成为格林一巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘多发性神经根性神经病和川崎病的首选治疗方法。尽管免疫球蛋白越来越多地应用于自身免疫病,但它的有效性还缺乏足够的证据,因此还急需对照研究。
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