126-第126章 他克莫司

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他克莫司(tacrolimus)即FK506，商品名普乐可复，是1985年从链霉菌的发酵液中提取的大环类代谢产物。本品问世后，国内外进行了多项临床及实验研究，发现其与环抱素A的作用机制相似。体内及体外实验均证明，它在比环抱素A低10--100倍的浓度下，即具有抑制IL-2, IL-3及IL-4产生的作用。动物实验也证实，其防止排异反应的有效剂量不到环抱素A的1/10-1/100，并对胶原诱导的小鼠关节炎、肾小球肾炎、自身免疫性视网膜炎等多种自身免疫性疾病有效，从而引起了免疫学家和临床医生的极大兴趣。该药于1989年投人临床使用，目前FK506已作为预防各种器官移植后排异反应的主要药物之一，同时，也试用于类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)等多种自身免疫性疾病。本章就该药的理化性质、药理作用、临床应用及不良反应进行讨论。

目录：
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第一节 他克莫司的理化性质（2楼）

第二节 他克莫司的药代动力学 （3楼）

  F/ H9 b7 V' E) U+ v* k第三节 他克莫司的药理学作用（4楼）

第四节 他克莫司的适应证（5楼）
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; w1 X1 w9 B# ^' W/ |第五节 他克莫司的不良反应 （6楼）
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第六节 他克莫司应用中的注意事项（7楼）

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FK506，化学名17a一烯丙基一1p, 14a一二经基-12p[2-(4a-经基一3p一甲氧基一1俘-1-(E)一甲基乙烯基)1-23a, 25俘一二甲氧基一13a,19,21a,27p一四甲基一11,28一二氧杂一4-氮杂三环[22,3,1,0」二十八碳一18-2, 3, 10, 16一四酮水合物。分子式为C44 Hbg NO2 - H2O，其化学结构(图126-1)与大环内醋类抗生素相似。

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FK506口服吸收缓慢，吸收位置主要在空肠和结肠上段。口服生物利用度约25 ，当进食含有中等量脂肪的食物后，FK506的生物利用度降低。药代动力学特性在不同的患者变异较大。一般而言，血药浓度在3天后可以达到稳定状态，大部分患者的最大血药浓度出现于口服后1-3小时左右，但在小部分患者药物的吸收可能呈现为相对平坦的曲线。氟康哇、酮康哇等咪Al类抗霉菌药、红霉素等大环内醋类抗生素、达那哇及质子泵抑制剂奥美拉哇等均可使FK506的全血或血浓度增加。另有报道，利福平会使FK506的全血及血浆浓度降低。
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      FK506在体内分布广泛。稳定状态下，根据血浆浓度计算出的药物分布体积为1300升;根据全血浓度算出的药物分布体积为47.6升。FK506的血浆蛋白结合程度较高，因此，和血浆蛋白有高度亲和力的药物，如口服抗凝剂、口服降糖药等，都可能与之产生相互作用，增加其药效及不良反应发生率，并加快药物清除。   

      本药经肝脏代谢，细胞色素P450 3A4为此代谢过程中的关键酶。抑制细胞色素P4503A4系统的药物可能会影响FK506的代谢，导致FK506的血药浓度增加。因此，同时使用该类药物时需要监测FK506的血药浓度，并调整其剂量。可能的 P450 3A4抑制剂包括可的松、氨苯矾、交沙霉素、利多卡因、咪康哩、咪哇定安、奎尼丁、维拉帕米、尼卡地平和尼鲁地平等。而诱导细胞色素P450 3A4系统的药物理论上会增加FK506的代谢，并因此降低FK506的血药浓度。这类药物包括巴比妥类、利福平、卡马西平、安乃近及异烟胁等。另外，在体外试验中，FK506对细胞色素P450 3A4依赖型代谢有强效抑制作用，长期用药的患者也可能抑制P450 3A4，增加药物本身的血浆浓度，出现不良反应。   

      该药主要经肾排泄，半衰期为8.7小时，平均血浆清除率为2.43L/h。肝功能不良者半衰期延长。FK506可降低苯巴比妥及安替比林的清除率，延长其半衰期。同时使用环抱素A和FK506时，环抱素A的半衰期也会延长，并有协同作用。   

1 K! V3 ?  x5 O) ^) |      FK506与已知具有肾脏及神经毒性的药物合用时可能会增加后者的毒性，例如氨基糖昔类抗生素、两性毒素B、万古霉素、阿昔洛韦或无环鸟昔及非类固醇抗炎药等。

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FK506主要作用于淋巴细胞，是T细胞活化的抑制剂。它可以抑制IL-2, IL-3, IL-4,粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、肿瘤坏死因子(TNF-a)和 7干扰素(IFN-y )等T细胞活化因子的基因转录，并可抑制皮肤或肺中的嗜碱性粒细胞及肥大细胞释放组胺。   
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      其免疫抑制作用与环抱素A相似，也必须连接到胞浆中的免疫亲和蛋白(immunophilins,IP)后方可起效。与FK506结合的IP称为FK结合蛋白(FKBP )，是一种具异构酶活性的蛋白酶，对转化细胞内氨基酸和蛋白中酞胺键的顺一反式结构有重要作用。按照蛋白分子量的大小，FKBP可分为5种，即FKBP12,13,25,59及80。尽管FKBP与亲环蛋白在氨基酸序列上并无同源性，但二者均具有肤一脯酞/IN一反式异构酶(PPIase )活性，可将寡肤中的肤-X一脯酞键的顺一反式键异构化，这一步是若干蛋白质褶合的限速步骤。然而，抑制PPIase活性从而阻止某些蛋白异构化并非抑制T细胞激活的关键，FK506与相应的IP形成的复合物阻断细胞内磷脂酶— 钙调神经磷酸酶(calcineurin )的活性是免疫抑制作用的主要机制。

  J7 M, y3 p, z. R/ z* Y      1991年Liu等发现了FK506-FKBP结合物的细胞内靶点— 钙调神经磷酸酶，这是一种钙离子及钙调素(CaM)依赖性的丝氨酸/苏氨酸磷酸化酶，由A及 B两个异质亚单位组成。A亚单位含有钙调素的结合及催化位点，B亚单位则含有4个与钙离子结合的位点。其磷脂酶活性对钙依赖的各种细胞活动很重要。在它过度表达时，FK506及CsA的免疫抑制作用均减低，提示钙调神经磷酸酶为二药的共同作用部位。并且二者与钙调神经磷酸酶的结合位点也相同，相互间有竞争性抑制作用。   
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, n1 X4 u7 ]. L+ P      FK506单独不能与钙调神经磷酸酶结合，需与FKBP结合后才可阻断其活性，从而抑制对T细胞活化至关重要的转录因子 NF-AT的移位。在FKBP亚类中，仅 FKBP12和FK506的复合物与钙调神经磷酸酶结合 (Kc =34nM)，而其他几种KFBP-FK506则不与钙调神经磷酸酶结合，不能直接发挥免疫抑制作用。   

      1993年Jain等发现在体外 NF-AT。可能是钙调神经磷酸酶的底物，FK506-FKBP与钙调神经磷酸酶结合后，可能通过抑制NF-ATc脱磷酸化，阻止其转移人核内并与NF-ATn结合，影响IFN-y和IL-2等淋巴因子的mRNA转录及合成，同时还抑制 IL-2受体的表达，抑制T细胞活化基因的产生。本药主要作用于辅助型T细胞，而不影响抑制型T细胞的活化和B细胞产生抗体的能力。   
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      FK506可抑制多种刺激诱导的T细胞活化，包括特异性抗原、有丝分裂原及钙离子透入剂等。并且，其抑制T细胞增殖的作用比CsA强30一100倍，IC50仅约0.2N(见表126一1)0FK506还特异性抑制细胞毒T细胞，与抗移植排斥反应有关。FK506对 T细胞的抑制作用可被外源性 IL-2部分逆转，提示它仅作用于涉及 IL-2的 T细胞增殖。本药对小鼠 EL-4,BW5147等不依赖 IL-2的淋巴细胞系细胞株的生长无影响。
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      FK506不影响T细胞的活化过程早期的抗原识别和产生活化信号阶段，但选择性抑制T细胞活化及克隆增殖过程中基因产物的表达，包括CD4十T辅助细胞产生的IL-2, IL-3,IL-4, GM-CSF, TNF-a及IFN-y的mRNA基因转录。   

      上述细胞因子中，IL-2对T细胞的生长及调控有着重要作用，因此，抑制IL-2的产生是FK506免疫抑制的主要机制。IL-2基因的表达受到特异性核转录因子 NF-AT及相应的基因增强子上DNA结合位点的调控。T细胞活化转录因子NF-AT特异性地表达于T细胞，它含有两个亚单位:NF-ATn即AP-1)和NF-ATc。接受T细胞激活的信息后，细胞内Cat +浓度即升高，驱动NF-AT。转移人核，与NF-Atn结合成有功能的转录因子NF-AT, FK506通过阻碍NF-ATc移人核内，并抑制NF-)U，与II-2增强子的结合，从而选择性作用于T细胞。   
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      FK506主要抑制Cat+依赖性的IL-2合成，而不抑制不依赖于Cat十的CD28途径产生IL-2。它还抑制抗Igm抗体、金葡菌Cowan株I (SAC)、大戟醋加钙离子透人剂等刺激后鼠或人B细胞内钙水平迅速增加所诱导的增殖反应。FK506亦抑制依赖于T细胞的B细胞的产生及活化。   
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      此外，Sakuma等发现 FK506还可以抑制RA患者外周血单个核细胞的IL-6分泌和Igm的产生，而且作用强度远高于环抱素A和地塞米松。提示 FK506在RA等T细胞介导的自身免疫病中可有效抑制IL-6，从而抑制IL-6诱导的自身抗体产生。

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1989年FK506即作为免疫抑制剂。应用于肝移植等多种脏器移植中。在多发性硬化、溃疡性结肠炎、慢性活动性肝炎、原发性胆管硬化、银屑病和初发 1型糖尿病的治疗中，也显示出一定疗效。此后，在风湿病的治疗领域中开始了多种尝试，但由于价格昂贵等原因，目前这方面的临床经验较少。

   一、类风湿关节炎
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' P0 a: \4 ^3 M, G      早在1994年，Sugiyama等即发现FK506可在体外抑制类风湿关节炎患者滑膜细胞产生和释放IL-6. Paulis等也发现FK506可抑制滑膜肥大细胞释放组胺等炎性介质，以上结果提示FK506可能对类风湿关节炎患者有效。   

      最近一项临床研究发现，FK506对严重及顽固性类风湿关节炎有显著的治疗效果。1999年Gremillion等在12例类风湿关节炎患者中试用FK506治疗，这些患者曾经过平均5.3种慢作用抗风湿药治疗，均未能满意控制病情，但经FK506 2 -- 6mg/d治疗6个月后，7例完成全程治疗的患者各项临床指标均见明显改善。其中，压痛关节数由26.4士4.2个降至11.7士3.2个，肿胀关节数由17.712.5个降至4.111.3个。7例患者全部达到美国风湿病学会(ACR) 20有效标准，其中5例可达到ACR50有效标准。未能完成治疗的5例患者中，3例由于胃肠道反应、1例由于胸痛、1例出现神经痛而在用药的前 3个月终止治疗。所有患者均未出现血肌醉水平和血压上升。这一研究初步提示，FK506在其他二线药无效的类风湿关节炎仍可一试，并且耐受性好，严重不良反应发生率低。   
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- U8 \7 D+ J3 k- `; s      但是由于目前相关的临床研究尚少，评价FK506对类风湿关节炎的治疗效果及安全性评价仍需更多的深人研究观察。

   二、系统性红斑狼疮   

      目前，FK506在系统性红斑狼疮中主要应用于对顽固性皮疹的治疗。但为降低不良反应的发生率，其最低有效剂量还在进一步探索中。2002年初，Yoshimasu等报道，对3例系统性红斑狼疮和4例盘状红斑患者的局部应用FK506后，全部系统性红斑狼疮患者和1例盘状红斑患者的皮疹好转，提示FK506对系统性红斑狼疮患者的皮肤损害有较好的治疗效果。   

      在合并肾炎、骨髓抑制、神经系统病变等脏器损害的患者，目前未见相关报道，治疗效果尚难评判。

   三、多发性肌炎和皮肌炎   
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      在耐激素和细胞毒药物的多发性肌炎和皮肌炎患者，有人尝试激素或细胞毒药物联合FK506治疗，小规模临床观察效果较好。2001年日本学者Mimura等观察了FK506在多发性肌炎和皮肌炎治疗的作用，发现FK506和环磷酞胺或环抱素 A合用对多发性肌炎和皮肌炎的间质性肺炎和肺间质纤维化有一定的治疗作用。尤其在因出现高血压和肾功能异常而不能耐受环抱素A治疗的患者，可以作为替代药物。

( y  g( F$ W2 Z5 @6 n   四、系统性硬化

$ p" m9 y, C9 g* B. Q( x1 G' f      2000年Morton等报道，8例系统性硬化患者接受常规量FK506治疗后，除两例无明显临床改善外，其他患者的皮肤紧硬等部分临床症状有明显好转。仅有1例患者因出现腹泻而停药。提示疗效及患者耐受性较好，不良反应轻且发生率较低。   
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- y+ s, b5 o, `4 A) V+ y7 h      对合并脏器损害的患者疗效如何尚无相关报道。

% S% R4 Z) V# h   五、其他自身免疫性疾病
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' f9 K) g% ?, a4 U      理论上，T细胞介导的自身免疫病均可应用FK506治疗。Thomson等以FK506试验性治疗贝赫切特病、虹膜炎、多发性硬化、溃疡性结肠炎、耐激素的局灶硬化性肾小球肾炎等均发现有较理想的疗效。但目前此方面的临床资料尚缺乏，治疗经验多局限于动物模型阶段。表126-2列举了FK506治疗某些自身免疫相关疾病的情况，结果令人满意。

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) x% B+ k* F" P' n5 x; T5 I" F$ o   六、抗移植排异反应   
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' s2 F; c, P0 j      1985年Ochiai等开始将FK506应用于器官移植，此后陆续应用于肝、肾、心脏、小肠、皮肤、胰腺和角膜等的移植中。具有高移植存活率、低死亡率及对类固醇的相对非依赖性等优点。一般在移植后立即开始用药，可以口服[ 1. 0-4.Omg/(kg" d) I、肌内注射[0.08-0 . 32 mg/(kg " d) ]、静脉注射[0.03一0.5mg/(kg "d)I、腹腔注射[0.1一0.7 mg/(kg-d)]、皮下注射[0. 32 mg/(kg " d )」或局部滴眼〔0.1mg/(kg " d )〕给药，剂量比CsA小10-100倍，能延长移植物生存率，并能治疗排异反应。

   七、促生长激素分泌的作用   

      有研究报道FK506可以刺激垂体细胞分泌ACTH. Marao等也在大鼠研究中观察到，FK506在体外可以剂量依赖性地刺激垂体细胞分泌生长激素。在体内实验中，分泌曲线的峰值没有改变，但是分泌曲线下面积却有明显增加，而且垂体组织中生长激素的mRNA水平和下垂脑促生长激素释放激素的mRNA水平也明显增高，下丘脑生长激素mRNA水平没有改变。提示该药可能对侏儒症等有治疗作用。   

      根据目前资料，该药物有如下一些特点:①免疫抑制作用强，在其他免疫抑制剂治疗无效时可试用;②用药剂量小，不良反应发生率低;③细菌和病毒感染率较低;④本品有较强的亲肝性，对肝移植患者可大大减少临床用药量，同时不良反应的发生率也明显降低，可节约治疗费用。

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由于大部分出现不良反应的病例合并有严重的基础疾病或同时并用其他药物，常使得与该药物有关的不良反应很难确定。总体而言，FK506的不良反应发生率较低，且大多是可逆的，并有剂量依赖性，减量后常可好转。曾有人统计 31例肝移植患者的不良反应，发现87%的患者接受FK506治疗后未出现任何不良反应，只有少数患者出现头痛、失眠等轻微不适。和静脉注射给药比较，口服给药的不良反应发生率明显降低。

. c/ {: E7 x6 i# |   一、心血管系统
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) H+ l% p9 k4 e# [1 Q# A+ V      可引起高血压，也可出现心绞痛、心悸、心包炎和胸腔积液等。偶见血栓性静脉炎、低血压休克、心力衰竭、心脏扩大、心室或室间隔肥大、心律不齐、房颤、室颤甚至心博骤停。

1 `+ r3 R* B+ K' |! ^      心肌损害可能因为FK506需结合FKBP后共 同抑制钙调神经磷酸酶的活性，而FKBP12. 6与心肌钙离子通道的调节有关，大剂量FK506可能因此影响了与钙离子相关的心肌收缩和电活动。一般在药物浓度的谷值超过最大推荐剂量时才会发生心脏损害。
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: ~& p% L1 W! s- ]   二、神经系统
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9 m8 w3 M# q- Z/ ?6 g: n; E( g      FK506可诱发神经症状，常见震颤、头痛、失眠、晕眩、感觉和视觉异常等，偶有抑郁、焦虑、紧张、健忘、精神异常、幻觉、反应降低、嗜睡、青光眼及听觉障碍等。如果出现麻痹、昏迷、失语、视网膜病变和味觉异常，则提示药物中毒。严重的颤抖和失语可能是严重中枢神经功能紊乱的征兆。

/ q1 `; q6 R: Q   三、代谢作用及电解质   
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      常见高血钙、高血钾、高血糖和低血磷。偶见酸碱平衡失调、低血钾、高尿酸血症以及血镁、血钙、血钠和血浆蛋白降低。   

. F8 d/ Y8 W# ^. H7 S7 {# e      其中高血糖的发生有剂量依赖性，一般无须长期胰岛素治疗，降低血药浓度后血糖可逐渐下降。其发生机制尚不明了，可能与药物毒性导致胰岛R细胞变性、胰岛素分泌减少以及外周抵抗增加等有关。

- K  v) l! y' e1 T# G% w   四、血液及淋巴系统   

1 l( e3 |- E: U+ _4 E      常见白细胞增加，偶见三系降低、白细胞减少、贫血、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多、血小板增多和血栓性血小板减少性紫瘫等。此外，还可出现凝血异常，造成血栓和栓塞，如肺栓塞、心肌梗死、肾梗死和脑缺血、脑血栓等。

4 D& f6 N- A4 C" k   五、消化系统

      常见恶心、呕吐、消化不良、便秘或腹泻，偶有胆管炎、肝功能异常、黄疽、体重及食欲改变。也可见胰腺炎、肝肿大、肝衰竭等。其中腹泻和恶心的发生率分别为43.9%和37.6%左右，停药或减量后症状多可消失。

5 j* N; k3 H! s   六、肾脏   
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      可见肌配及尿素氮增加、尿量增加或减少，偶有肾小管坏死或肾小球病变引起蛋白尿、血尿甚至肾衰竭。  

      该药对肾脏的损害可能与影响前列腺素代谢、细胞膜脂质过氧化以及内皮素分泌增加等因素有关，可造成有效肾血流减少，肾小球滤过率下降。其病理改变类似于环抱素A导致的肾损害，典型表现之一是结节样小动脉透明变性。
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   七、感染
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3 R& C# T8 D) r; g6 a      在移植患者，感染是最常见的并发症之一。据欧洲多中心研究报道，发生率可达75.6%,其中巨细胞病毒、EB病毒、卡氏肺囊虫和曲霉菌感染均不少见。曾有报告，服用0.3mg/(kg-d)FK506平均13.9个月，6例死亡的患者中有2例与感染明确相关。
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5 [& J" G0 f8 s# k" g   八、呼吸系统   

; T5 ]6 l4 ?" O      可造成肺间质纤维化，偶见呼吸困难、哮喘及呼吸衰竭等。

. G) p9 d) A" t" p   九、皮肤

. W& l! J  n# K5 Q/ }* Q      常见皮肤红斑如结节性红斑等，偶见脱毛、痰痒、光过敏、多毛症和尊麻疹等。

8 y# W/ g4 A, y8 ]0 N" L8 R   十、过敏反应   

4 [; s0 f4 H) z2 t9 `5 u      在少数病例有过敏反应，表现为皮肤潮红、痉痒及过敏性休克等。
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- B* t9 w4 L  u) E* l' w. Q4 H   十一、骨骼与肌肉
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) U$ l- f' j( a' g2 ~6 P      可见肌肉无力、肌酶升高、缺血性骨坏死、关节炎，偶见抽搐、骨质疏松等。
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   十二、自身免疫性疾病

/ v4 w7 ^; g) D! z$ j$ k5 R      接受FK506治疗的患者曾有个别病例发生血管炎、Lyell综合征、史蒂文斯一约翰逊(Stevens-Johnson)综合征等自身免疫病者。但相关性并不明确。

   十三、肿瘤   

      偶有发生良恶性肿瘤的报道，例如淋巴瘤，发生率在1%左右。移植患者中，淋巴瘤的发生与供体EB病毒阳性、而受体 EB病毒阴性有关。

   十四、其他
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+ S: |5 |3 r5 K      还可见发热、乏力、局部疼痛(如关节痛、神经痛、腹痛和胸痛等)、组织器官水肿、尿失禁、甲状腺及甲状旁腺功能异常。

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大剂量FK506治疗时可引起心室或室间隔肥大，少数病例可发生心肌损害，降低剂量或停止给药可逆转。用药期间建议定期检查心电图、超声心动图等，尤其是合并心脏疾病、使用激素、高血压、肝肾功能不全，或水钠储留感染的患者。如果出现异常，应该考虑减量或者停药。   
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- P4 X9 b+ n& r6 Y      用药期间应避免联合应用其他强效的免疫抑制剂，包括抗淋巴血清治疗。有报告在2岁以下EB病毒感染的儿童中，有增加淋巴组织异常增生的危险。因此，在用药前，最好进行EB病毒检查，并在治疗期间小心监测。   
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4 B/ i1 R1 @8 N% W5 g$ g) z      FK506可能引起高钾血症，所以不适用于高钾患者，肾功能异常者也应慎用，同时，用药期间应避免摄取高钾食物或使用保钾型利尿剂。   

0 d6 ?& i: t1 Q# A      FK506浓缩输注液中含有聚乙烯氢化蓖麻油，曾报告会产生过敏反应，包括有皮肤潮红、呼吸困难、哮喘、血压下降及心动过速等。动物试验提示，若注射时减慢速度，或事先给予抗组胺药可降低过敏反应的发生率。   

      应用FK506期间，应对以下方面进行监测:血常规、血肌醉、尿素氮、肝功能、电解质、血糖、凝血指标、血压、心电图和眼科检查。如有异常，必需调整剂量，甚至停药观察。
                                                                                                  （ 穆  荣 ）
      参考文献：

% q  c' T/ G3 J* y: n. G8 t       Assmann T, Homey B, Ruzicka T. Topical tacrolimus for thetreatment of inflammatory skin口iseases. Expert Opin Pharma-cother,2001.2(7) :1167一1175  

      Bekersky I, Lilja H, Lawrence I. Tacrolimus pharmacology and nonclinical studies: from FK506 to protopic. Semin CutanMed Surg,2001.20(4):226一232

! U2 G1 J6 d( r9 i9 u- E  h4 T1 J      Fam AG. Recent advances in the management of adultmyositis. Expert Opin Investig Drugs,2001.10(7):1265一1277

: g3 s9 i/ R6 {, m      Gremillion RB, POsever JO, Manek N, et al. Tacrolimus inthe treatment of severe, refractory rheumatoid arthritis: initial ex-perience in 12 patients. j Rheumato1,1999.26(11) :2332一2336.  

5 B5 A' F3 e6 \, S; z      Heneghan MA, McFarlane IG. Current and novel immuno-suppressive therapy for autoimmune hepatitis. Hepatology,2002.35(1):7一13

& [7 I. a' }+ y) q2 V: g      Hunt SA. New immunosuppressive agents in clinical use: my-cophenolate mofetil and tacrolimus. Cardiol Rev, 2000. 8 (3):180一184  
' P8 ?" h  f* ^1 v/ q
      Liu J, Farmer JD, Lane WS, et. al. Calcineurin is a commentarget of cyclophilin-cyclosporin A and FKBP-FK506 complex.Cell,1991. 66:807

      Morton SJ , Powell RJ. Cyclosporin and tacrolimus: their usein a routine clinical setting for scleroderma. Rheumatology ( Oxi-ford),2000.39(8):865一869

      Oddis CV. Current approach to the treatment of polymyositisand dermatomyositis. Curr Opin Rheumatol,2000.12(6):492一497
7 q( R0 Q; M/ _+ U! D
      Olyaei AJ,de Mattos AM, Bennett WM, et al. Nephrotoxici-ty of immunosuppressive drugs: new insight and preventive strate-gies. Curr Opin Crit Care, 2001.7(6) :384一389
, b8 C8 t& [, t" W  p6 |- K( b$ u
      Schreiber SL,Grabtree GR. The mechanism of action of Cy-closprine A and FK-506. Immunol Today, 1992. 13:136
2 O: \/ S7 Q, p0 C- `4 t
. w* w- P5 v/ ]* q% `! s0 P& d& r      Thomas-Golbanov C, Sridharan S. Novel therapies in vasculi-tis. Expert Opin Investig Drugs, 2001.10(7):1279一1289
0 s$ u+ x4 t- G& `! z9 ?
: q% D. a+ i- o2 x      Wassim Y, Almawi and Ohannes K. Melemedjian. Clinicaland mechanistic differences between FK506(tacrolimus) and cy-closporin A. Nephrol Dial Transplant, 2000.15:1916一1918  
2 P8 h$ C: @* s  F
- ^  g: F& B9 H. D' p( }' p* u' k) n      Wong SH. Therapeutic drug monitoring for immunosup-pressants.Clin Chim Acts, 2001313(1一2):241一253   
; n9 c7 {( R) |& s6 t6 g* G
      Yoshimasu T, Ohtani T, Sakamoto Y, et al. Topicaltacrolimus therapy for facial erythematous lesions of cutaneous lu-pus erythematosus and dermatomyositis. Eur J Dermatol, 2002. 12(I):50一52