125-第125章 霉酚酸酯

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目录：

* `9 j+ i: |8 k0 v第一节 概 述 （2楼）
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$ z. m( e! C9 a' J* B0 h% K% x第二节 霉酚酸醋的药理学研究（3楼）
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" c! `- K! J3 ~( t) w: Y; i第三节 霉酚酸酯的作用机制 （4楼）
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; t2 t) ~3 @5 m; `0 X第四节 霉酚酸醋的临床应用 （5楼）

第五节 霉酚酸醋的不良反应及处理（6楼）

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霉酚酸醋(吗替麦考酚醋，mycophenolatemofetil, MMF )，商品名晓悉(CellCept )，是一种新型的抗代谢免疫抑制剂。MMF是具有药理活性的霉酚酸(麦考酚酸，mycophenolic acid,MPA)的2-吗琳基乙醋化产物，MMF被设计成前体药，是为了提高其口服生物利用度。MPA首次是在1896年从几株青霉菌的培养基中分离获得，在很久以后才发现它的免疫抑制作用。MMF作为免疫抑制剂，于1995年获美国食品及药品管理局(FDA)批准，用于预防和治疗肾脏移植后的排异反应。1997年中国药品监督管理局批准其在中国上市，在中国上市的剂型为胶囊250mg和片剂500mg。由于其独特而良好的作用，MMF已在器官移植领域得到了广泛的应用。在20世纪90年代初期应用于肾脏移植的临床试验中，以后逐渐发展至肝脏移植、心脏移植以及骨髓移植、胰肾联合移植等。大量的临床资料表明，移植患者使用MMF可以显著减少急性排异的发生率和治疗难治性的移植物排异反应，安全性高，并能改善移植物的长期存活。正如其他一些免疫抑制剂首先应用于器官移植领域，然后发展应用到非移植领域一样，90年代后期，MMF逐渐用于治疗多种肾脏疾病、系统性红斑狼疮及狼疮肾炎、类风湿关节炎、系统性血管炎等自身免疫病或免疫介导性疾病，并显示出较好的临床疗效和安全性。

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一、化学结构
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      霉酚酸醋的化学名称:2一吗琳代乙基(E)-6-(1,3一二氢-4-经基一6一甲氧基一7一甲基一3一氧代一5-异苯并喃基)-4一甲基一4一己烯盐，其结构式见图125一1. MMF分子式为q3姚1N07，分子量为433.480
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   二、药代动力学

      1.吸收和分布
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4 Q/ r' n6 w" ]      MMF口服吸收后，迅速、完全地被转化成具有活性的代谢产物MPA, MMF在血浆中不能被检测到。MMF的平均口服生物利用度是94 ，血浆蛋白结合率是97 ，这是通过12位志愿者参加的交叉设计试验得到的数据。MPA经肠肝循环，因此口服后6.12小时，血浆MPA浓度出现第二个高峰。健康志愿者接受消胆胺4g，一日3次治疗的同时，服用单剂MMF(1. 5g), MPA的24小时浓一时曲线下面积(AUC)下降40%，与肠肝循环的中断一致。对器官移植病人的监测显示在移植后的早期(移植后40天内)，同移植后晚期相比(移植后3一6个月),MPA的平均AUC大约低30 ，平均Cmax大约低40%。食物对MMF的吸收量无影响(MPA AUC )，但食物存在时，MPA的Cmax可降低40 。长期合用MMF、环抱素A和激素的肾移植患者在2一3年后，MPA的谷浓度下降，提示 MMF的药代动力学随时间的迁延而改变，从而可影响其生物活性。   

) D1 T8 n" C: P7 N+ C( C. t) N      2.代谢和排泄   
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      MMF的活性代谢产物MPA，主要在肝脏通过葡萄糖醛酸转化酶，形成葡萄糖昔 MPA(MPAG)，后者可通过肾小管分泌，是从尿液中排泄的主要代谢产物，以MPA形式通过尿液排出的量很少(< 1%)。虽然体外检测到MPAG有微弱的药理活性，但是MPAG通常被看作是没有活性的。血浆中还能检测到MPA的其他代谢产物，包括糖基化M-1和乙酞葡萄糖昔M-2，后者能抑制n型单磷酸次黄嗓吟脱氢酶(IMPDH)的活性。
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0 ?$ {1 ]( a: U0 S. V1 W3 j( O      93%的MPA通过肾脏排泄，通过同位素示踪发现，86%的药物以MPAG的形式出现在尿液中，而粪便中不足6 % o MPAG可通过胆汁分泌人小肠，但是肠道菌群的葡萄糖昔酶能将MPAG转换成MPA，使MPA再次被肠道吸收，完成肠肝循环。   
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/ R0 h5 ]2 I2 }; d. v. T      分别给12位健康志愿者单剂量口服或静脉注射MMF(1. 5g)，测得MPA的半衰期分别为17.9和16.6小时，清除率分别为 11.6L/h和10.6L/h。   

' m3 [8 A3 e8 x" l  E% ?      3.特殊情况下的药代动力学   
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- d% \+ J* Q! w' v      (1)严重肾功能不全的病人:在一个单剂量研究中，严重慢性肾功能不全的受试者〔肾小球滤过率<25ml/(min " 1. 73m z )〕血浆MPA的AUC比正常健康受试者或轻度肾功能不全的受试者高28%一75 %, MPAG的AUC比正常健康受试者或轻度肾功能不全的受试者高3一6倍。虽然MPA的清除较少受肾功能的影响，但对于严重肾功能受损的病人，仍需要减少用药剂量;而MPA的主要代谢产物 MPAG的血浆水平直接与肾小球滤过率相关，虽然MPAG并无免疫抑制作用，但它可能与胃肠道毒性有关，从而影响患者的耐受性。目前，尚无多剂量MMF的代谢情况数据。血液透析不影响MPA或MPAG的血浆水平。   
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      (2)肝功能不全的病人:MPA主要通过胃肠和肝脏葡萄糖醛酸转化酶代谢，形成无生物活性的MPAG，肝脏对该过程的影响很可能依赖于不同的病种。在酒精性肝硬化的志愿者中，发现肝脏实质病变对MPA的葡萄糖醛酸化过程无影响。然而，肝胆管病变的肝病患者，如原发性胆汁性肝硬化会显示出不同的结果。

   三、药物相互作用   
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( y9 b7 a5 E. Q9 @- G' C: J8 I      MMF与阿昔洛韦联合应用时，由于二者竞争性从肾小管分泌，可导致较高的血浆MPAG和阿昔洛韦浓度。MMF与含氢氧化镁或氢氧化铝的抗酸药合用时，MMF的吸收减少。因为消胆胺可明显降低MPA的AUC，所以合用其他影响肠肝循环的药物，可降低MMF的效力。在抗排异反应的临床试验中，由于钙调神经素抑制剂(CsA, FK506 )的肾毒性反应，而MMF不抑制钙调神经磷酸酶(cal-cineuria)且无肾毒性，因此可用于CsA, FK506的减量方案中。MMF对环抱素A的药代动力学无影响，因此，MMF可与环抱素A, FK506,皮质激素、抗胸腺细胞球蛋白、OKT3等合并用药。由于MMF和硫哇缥吟都具有引起骨髓抑制的潜在性，建议不要联合使用。

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一、抑制活化的淋巴细胞增殖   

2 q" m7 U+ w, M' V      MMF口服吸收后，被肝脏的醋酶完全分解，产生具有活性的MPA起效。MPA通过抑制淋巴细胞内周期依赖性激酶(CDK)的活性，阻断CDK抑制剂P27 (Kip 1)的清除，对淋巴细胞产生选择性抗增殖作用。具体而言，MPA是单磷酸次黄嗓吟脱氢酶(IMPDH)的选择性、非竞争性、可逆性的抑制剂，IMPDH是鸟嗦吟核昔酸经典合成途径的限速酶。由于淋巴细胞缺乏补救合成途径，因此其增殖更依赖于IMPDH的活性。人的IMPDH有两种同分异构体即工型和II型，工型IMPDH主要在正常的细胞中呈结构性表达，II型IMPDH则在瘤细胞和复制的细胞中选择性表达上调。在增殖期的淋巴细胞中，II型 IMPDH含量比I型IMPDH高，且MPA对II型IMPDH的抑制能力比对I型IMPDH强5倍。II型IMPDH受抑制，导致鸟嘿吟核昔酸缺乏，DNA合成受阻，使细胞静止于G1期。体外研究显示:毫微摩尔浓度的MPA能可逆地抑制激活的人外周血T淋巴细胞和 B淋巴细胞DNA合成和增殖。但MPA不影响淋巴细胞激活后的早期反应，包括IL-1,IL-2的分泌以及IL-2R的表达。以同种异体抗原刺激，进行混合淋巴细胞培养，在开始后72小时内加人 MPA，均可抑制淋巴细胞增殖。因此MPA是作用于淋巴细胞激活后的晚期反应。所以说 MMF与抑制 IL-2分泌的环抱素A和FK506联合应用具有协同作用。

, u7 I4 X$ p3 n1 b6 c7 z   二、直接抑制B细胞增殖，抑制抗体
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1 \5 O( k! v+ P4 P9 t      MPA还能抑制培养的人淋巴细胞和脾脏中分化成熟的B淋巴细胞合成抗体，这对治疗自身免疫病很重要。因此MMF对体液免疫和细胞免疫都具有抑制作用。在大鼠模型中MMF不影响辜丸生殖细胞和小肠上皮细胞合成DNA，对绝大多数分化中的造血系统(包括中性粒细胞和血小板的祖细胞 )没有显著抑制作用，虽然红细胞的祖细胞受到了轻微抑制。因此MMF和MPA主要选择性地作用在淋巴细胞，这一点对 MMF的耐受性有重要影响。与其相比，硫哇嗦吟缺乏选择性，而有较高的骨髓抑制和肝功能受损的发生率。
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   三、阻断细胞表面粘附分子合成
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* k6 g4 H/ t2 f( Q3 K      脱氧鸟a吟核昔三磷酸(dGTP)缺乏可导致DNA合成受阻，鸟嗓吟核昔三磷酸(GTP )缺乏可对细胞的生理活动产生其他影响。岩藻糖和甘露糖活化依赖细胞内储存的GTP，细胞糖蛋白(包括粘附分子)的合成依赖这些活化的糖基。MPA导致细胞内储存的GTP减少，从而阻碍了蛋白糖基化，使细胞表面粘附分子的合成减少。体外研究显示:MMF能强烈抑制CD4十和CD8 + T淋巴细胞对血管内皮细胞的粘附和穿透，但对T淋巴细胞沿血管内皮细胞表面行走无明显影响。进一步的分析发现，在MMF存在时内皮细胞膜表达E选择素和P选择素减少，虽然 T细胞粘附配体的合成不受MMF的干扰，但淋巴细胞的白细胞相关功能抗原1(LFA-1)、极后期激活作用抗原4 (VLA-4)和移动抑制细胞间粘附分子1(ICAM-1)的P选择素糖蛋白配体(PSGL-1)、血管细胞粘附分子1 (VCAM-1)和P选择素结合活性受损。MMF的这些效应的结果是使T细胞难以粘附于内皮细胞，穿越内皮细胞的能力下降，炎症部位的淋巴细胞聚集减少。

   四、抑制非特异性免疫反应   

, u1 x. n1 u  f: u- D5 x      通常认为由于 MMF独特的作用机制，MMF不会影响非特异性免疫功能，但也有相反的报道。瑞典Nagy SE的研究显示，对培养的单核细胞 MMF具有显著的抗增殖作用，并且无细胞毒性，与超抗原刺激的单核细胞作用一定时间(48小时)后能抑制白细胞介素 la(IL-la),IL-1 P,IL-2,IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,IL-10,IFN-y, TNF-a, TNF-尽和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)的产生，但对促有丝分裂刺激的抑制作用较差，远不如环抱素A的抑制作用。另有在体研究表明，MMF可抑制脾脏单核细胞 Thl细胞因子 IFN-y和肿瘤坏死因子，但对IL-6则无抑制作用，且MMF的此效应具有时间、剂量的依赖性。在BALB/c小鼠也发现有MMF对肿瘤坏死因子的类似抑制作用，且同时伴有与肿瘤坏死因子具相反调节作用的Th2细胞因子IL-10的增加。此结果尚在IL-10缺陷小鼠中得到验证。提示 TNF-a的减少发生于巨噬细胞水平，且不依赖于T细胞IL-10表达的上调。因此，MMF对非特异性免疫也具有抑制作用，并可能影响抗原递呈。   
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      五、对其他类型细胞的影响   
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4 |/ j1 G0 b" F2 T      MMF对肾小球系膜细胞、血管平滑肌的增生也有抑制作用。研究表明，MMF对血管内皮细胞的体外血管发生有一定的抑制作用，此外，尚能显著抑制血管内皮细胞的增生和迁移能力，这可能就是 MMF对狼疮性肾炎及其他血管炎有显著疗效的理论基础。   
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- F5 j- S' w& }      MMF对特异性免疫和非特异性免疫的影响，对细胞免疫和体液免疫的影响，以及对细胞因子和粘附分子等各方面的影响构成了它的免疫抑制作用机制，并也由此产生了它对炎症的抑制作用。

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一、系统性红斑狼疮   

      1.对动物模型的研究  
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' N+ ^+ ]* c- b      对具有系统性红斑狼疮(SLE)遗传易感性的啮齿动物模型的研究显示，MMF可控制SLE。大多数的NZB/NZW的F1代雌性动物在1年内死于狼疮性肾炎。从第 6周起以200mg/(kg " d)的MMF治疗可以预防自身免疫反应标志物抗DNA抗体的出现，且MMF治疗的动物也没有出现肾炎的证据，其60周存活率达 100%，而对照组的存活率仅为 10%0MMF还可抑制针对T细胞依赖性的外源性抗原DNP-KLH的特异性IgG的产生，而体外实验证明同一种抗原所致的T细胞性细胞因子的释放并未被 MMF阻断。这些结果提示MMF对T,B细胞间的通讯有影响，其机制可能与他们观察到的CD4十T细胞粘附分子表达的减少有关。一项早些时候的研究显示，对同一模型应用较低剂量的MMF [ 60mg/(kg " d )可提高生存率，同时能降低血浆尿素氮和抗DNA抗体水平。在MRLApr小鼠也可看到MMF对疾病的控制现象，但效果尚不及NZB/NZW动物。从8周起给予MMF治疗，可明显降低蛋白尿的发生率，部分抑制肾小球肾炎的进展，能减轻肾炎组织学的病变程度，但不能改变自身抗体水平和存活率。此实验所用的MMF的剂量为90mg/(kg " d )，低于上述对NZB/NZW Fl代所用的剂量。在MMF治疗的动物中，含有核小体和抗核抗体的免疫复合物的沉积减少，此可能是因为糖蛋白的合成障碍而使肾小球基底膜的粘附特性发生了改变。对MRL/lp:模型的进一步研究表明，100mg/(kg "d)的MMF与环磷酞胺在控制肾炎方面的效果相当，均可降低血清IgG水平、抗ds-DNA抗体的滴度、分泌IgG的B细胞数量，可减少蛋白尿和血尿的发生率，改善肾功能，延长动物寿命。这些均支持了MMF对人类SLE患者的使用。   
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4 y$ Q6 G; \/ D% v' o      肾小球系膜细胞增殖是SLE免疫损伤的重要反应，并可导致肾小球损害。体外实验表明，MPA可抑制98%的系膜增殖，此抑制可被补充鸟昔酸所逆转，证实了MPA在系膜细胞中的作用。另一项研究更详细地报道了MMF对体外系膜细胞的抗增殖效应，发现MMF抑制有丝分裂原所致的系膜细胞的增殖为剂量依赖性。MMF对系膜细胞的凋亡则无影响，也未发现MMF对GTP介导的细胞内信号传递或细胞内钙浓度的影响及对培养的平滑肌细胞的抗增殖作用。抗Thyl. l模型为系膜增殖性肾炎模型，其发生机制类似于人类IgA肾病，由免疫复合物形成和补体沉积所介导。应用MMF 40mg/(kg"d)时对疾病的发生，即对免疫复合物的形成、补体沉积或肾小球单核一巨噬细胞浸润没有影响，但系膜细胞的增殖却明显减少，且组织损害程度轻，细胞外基质沉积和尿蛋白均减少，因此认为MMF对此疾病模型的主要影响环节在于系膜细胞增殖，从而延缓肾脏损害的进展。   

1 c$ y! Z  }+ n4 m& k; L! G3 q; l      5/6肾切除的肾衰模型的特点是淋巴细胞和单核细胞巨噬细胞的早期聚集，产生多种细胞因子和细胞素，导致肾脏组织纤维化。一些研究表明，MMF治疗可减少肾小球淋巴细胞和单核细胞浸润数量，且此变化与内皮细胞和小管上皮细胞粘附分子表达的减少、间质纤维化、脂质过氧化的减轻相平行。而且实验动物的蛋白尿减少，血肌醉趋于正常。   

5 {7 d: G9 Q* Q# }. }' `, |      2.临床应用   

      国内外诸多研究表明，MMF可控制SLE活动，抑制自身抗体的产生，逆转升高的血肌醉，减少尿蛋白及红细胞，改善肾脏病理，并可减低糖皮质激素的剂量。常用于对传统免疫抑制方案无效的患者，且不良反应较少。   

0 B; y0 E3 x9 @/ J9 d      Gaubitz等报道，10例经激素、抗疟药和细胞毒药物治疗未能控制病情的SLE患者改用MMF 1. 5一2.Og/d治疗，病情活动指数(SLAM)由(16士6)在3个月后降至(10土4),在6个月后降至(8土3)0泼尼松龙的剂量由(10土5) mg/d在6个月后减至(5士5) mg/do另一组 13例对 CTX, AZA, MTX等药物治疗无效后，改用MMF加糖皮质激素(5一60mg/d)，观察时间为3-24个月，结果显示:血肌fff水平不同程度下降，C3水平上升，抗DNA抗体除1例滴度上升外，其余均转阴或滴度下降。   
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      我国南京军区总医院解放军肾脏病研究所在这方面的研究较为系统。1998年他们报道了17例对传统免疫抑制剂治疗无效或复发的N型狼疮性肾炎的患者，这些患者除长期使用糖皮质激素治疗外，9例曾接受双冲击疗法治疗，2例曾接受环抱素A治疗，1例接受大剂量丙种球蛋白治疗，改用MMF联合小剂量糖皮质激素治疗。MMF的剂量0.75一2.Og/d，治疗时间3.9个月，结果，5例肾功能不全者(3例需透析)3例血清肌醉恢复正常，82.4%的患者尿蛋白减少半量以上，其中29.4%的患者尿蛋白转阴，41.2%的患者血尿消失，血清自身抗体产生明显减少，血清冷球蛋白水平下降。8例患者治疗3个月后行重复肾活检，肾小球活动性病变显著减轻，活动性指数由6.5土1.5降至1.210.7，免疫荧光检查发现 MMF治疗后肾小球内VCAM表达显著减少。副作用包括肺炎(11.8%)、带状疤疹(11.8%)、胃肠道反应(35.3%)，未见白细胞减少和肝功能异常。他们后来的另一篇报道比较了MMF与间断环磷酞胺冲击疗法治疗46例W型狼疮性肾炎的近期临床疗效及对肾脏病理改变的影响，结果发现治疗6个月时 MMF组尿蛋白、尿红细胞数下降及转阴率、降低血清冷球蛋白血症、ANA及抗ds-DNA抗体的作用均强于CTX组，重复肾活检(MMF组15例，CTX组12例)，MMF组肾组织急性指数(AI)下降程度大于CTX组，且肾小球细胞浸润、免疫复合物沉积、血管撵坏死、拌内血栓均消失，细胞性或纤维性新月体及间质活动性血管炎病变显著减少，而CTX组仍有较多患者遗留上述病变。因此得出结论:激素联合MMF控制W型狼疮性肾炎活动的疗效及逆转肾血管病变的作用强于间断环磷酞胺冲击疗法，对血尿效果明显，肾活检显示有血管坏死性病变的W型狼疮性肾炎适合MMF治疗。另外，他们在经过对MMF治疗的35例W型狼疮肾炎的6-36个月(平均12.7个月士6.8个月)随访后认为，MMF 1.0一1.5g/d剂量联合激素治疗能有效控制狼疮肾炎活动，减轻肾组织损伤。诱导治疗时间应在 6个月以上，MMF治疗6个月、1年、2年者的缓解率分别为60%,70%和83.3%。在获得缓解或部分缓解后MMF可逐步减量至0.5一0.75g/d维持，但维持剂量不宜太小，减药停药后复发率较高。   

5 R& d; X7 f2 `9 F6 N      有学者观察到MMF在对SLE治疗有效的同时，对体内部分细胞因子水平和淋巴细胞亚群也产生影响。SLE患者经3个月治疗后血清IL-6, IL-8, TNF-a, sIL-2R水平显著下降，CD3+,CD4十、CD4+ CD45RA斗细胞显著增高，CD8+、CD4十CD45RO+、CD8+CD45RA+、CD8十CD45RO十细胞显著减少。据国外对5例应用MMF的狼疮性肾炎的观察发现，用MMF后肾小球的内皮细胞粘附因子一1(VCAM-1)的表达较用药前明显减少，有2例甚至减少至测不出。另一项对9例活动性狼疮性肾炎患者(3例为初治患者，6例为经CTX等治疗无效或复发患者)的研究显示，MMF治疗达到6个月时可下调单核细胞化学趋化蛋白一1 (MCP-1)在肾脏的表达并减少单核一巨噬细胞浸润，对肾小球系膜细胞有明显的抗增生作用，免疫组织化学显示为增殖细胞核抗原(PCNA)阳性细胞数明显减少，而肾小管间质中PCNA阳性细胞数在治疗后虽可见一定程度减少，但与治疗前比较无统计学意义，说明MMF对肾小球和肾小管的抗增殖能力是不同的。   

  U; E$ t+ g' [. `      虽然MMF对传统免疫抑制剂治疗无效或复发的SLE有明显的疗效很令人鼓舞，但2000年发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇文章提示我们MMF对SLE的长期预后的影响还需更大样本和更长期的研究才能得出确切的结论。在这一研究中人选的42例SLE患者肾组织活检为W型狼疮性肾炎，24小时尿蛋白定量在lg或lg以上，血清白蛋白水平<3.5g/dl,排除条件包括血清肌醉浓度>300timo1几、具有狼疮性脑病或严重感染等致命性并发症的患者、前6个月内曾经使用过环磷酞胺或口服泼尼松(妻0. 8mg/(kg - d ))已超过2周者。将他们随机平均分为两组，比较MMF (2g/d)与泼尼松联用12个月(第一组)和环磷酞胺与泼尼松联用6个月、其后改为硫哇嚓吟与泼尼松联用6个月(第二组)这两种治疗方案的疗效和副作用。完全缓解的标准定为:24小时尿蛋白定量<0.3g，尿沉渣监测正常，血清白蛋白水平正常，血清肌配上升及内生肌fif清除率下降的幅度<15%。部分缓解的标准定为:24小时尿蛋白定量介于0.3 - 2.9g，血清白蛋白浓度)3.鲍/dl。结果:两组病人的临床基本表现和特征相仿，第一组的完全缓解率和部分缓解率分别为81%和14%;第二组的完全缓解率和部分缓解率分别为76%和14%;两组达到完全缓解所需的时间类似;两组病人蛋白尿改善程度、血清白蛋白和肌醉水平相仿;各有1例病人因副作用中断治疗。第一、二组观察对象的感染发病率分别为19%和33% (P=0.29)。只有第二组出现了药物的其他不良反应，包括闭经(发生率23%)、白细胞减少(发生率 10%)以及死亡(发生率10%)。疾病的复发比例分别为15%和11%。这一研究的终点指标是完全缓解，而非肾衰竭。而防止肾衰竭也是治疗 SLE的重要目的之一。从对严重肾衰竭的个案报道看，MMF和环磷酞胺对SLE的长期预后的影响可能有区别，但这需要前瞻性的对照性的大样本，经长期研究来证实。   

% b5 A( a' A% h$ |- P      除应用于成人外，MMF也应用于治疗儿童狼疮性肾炎。南京军区总医院儿科对3例N型狼疮性肾炎、1例V型狼疮性肾炎患儿用MMF[ 15 - 25mg/(kg - d )、最大剂量1.Og/d〕联合逐渐减量的泼尼松治疗，3个月后所有临床症状和体征(发热、面部蝶形红斑、关节肿痛、胸闷、心悸、肝脾大等)均消失，复查抗核抗体、抗ds-DNA抗体、抗Sm抗体、抗RNA抗体均阴性。24个月内尿蛋白持续阴性，患儿对MMF的耐受性均较好。
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' V9 E. }8 k" p! K2 j9 e" R   二、类风湿关节炎   
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) v: G" b7 v: g: U      体外研究认为，MPA引起 T淋巴细胞和单核细胞凋亡和终端分化的增加在器官移植和类风湿关节炎中起抗增殖、免疫抑制和抗炎症作用。1990年 的一项研究显示，29例经DMARD治疗失败的类风湿关节炎病人使用MMF治疗，并同时使用 NSAID和低剂量口服糖皮质激素，在开始的两周内MMF由1.0g/d逐渐增加到2.Og/d，随访3一5个月，67%的病人关节疼痛指数显著改善，关节肿胀指数也有显著改善。在17个美国研究单位进行的双盲、平行、安慰剂对照研究中，214例经规范治疗无效的重症活动性RA患者被随机分为5个治疗组:MMF2.Og一周1次、0.25g一日2次、0.5g一日2次、1.0g一日2次或安慰剂组。在9个月的治疗期间，MMF或安慰剂加给原来使用NSAID和小剂量糖皮质激素的患者，未再使用DMARD。结果在使用MMF不同剂量的4组中，最大量1.0g一日2次组的患者得到最大改善。这组患者经8周治疗后效应达到峰值，并持续至研究结束(36周)，在疼痛关节计数、患者可视尺度疼痛等级及医生对疾病活动的全面评估等方面，比安慰剂组具有显著差异，且比小剂量组疗效更佳。主要副作用为胃肠道反应，但未发现显著的临床肾毒性、肝毒性和骨髓毒性。   
) D3 [$ H9 P: ^, z# W1 l. f" b  g
6 E  b1 ?1 i" |4 o" g      现在风湿病专科医生已经基本接受了早期使用DMARD是控制RA软骨破坏的关键，疾病晚期使用这类药物通常难以有大的转变，但由于这类药物长期使用的毒副作用，仍使医生担心病人到底能坚持多久。从器官移植长期使用的结果和一些自身免疫病使用MMF的情况看，MMF的耐受性可能要好于其他DMARD,单从这一点看病人可能会更容易长期接受，但考虑到花费受益率以及处于哪一阶段的患者才适合这样的治疗难以判断，所以我们还需要额外的研究来解决这类问题。
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* l& r* `, S  c  H   三、系统性血管炎
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0 e. M5 P( V- S% w; o0 H  m2 e2 v4 g      这里只讨论原发性血管炎的 MMF治疗。一例c-ANCA阳性的血管炎患者由于在环磷酞胺诱导治疗2个月后出现肺损伤，6个月后由于复发出现急性肾衰竭，改用 MMF联合糖皮质激素治疗，6周后抗蛋白酶一3滴度转为正常，’肾功能改善。另有4例ANCA阳性的系统性血管炎患者在标准诱导治疗后，使用MMF联合口服糖皮质激素作为维持治疗，随访 7-10个月无一例复发，并伴有ANCA滴度下降。Nowack等报道，11例ANCA相关的血管炎患者，即9例韦格纳肉芽肿和2例显微镜下多血管炎，均有严重的肾脏损害，在经CTX治疗3个月后，用MMF 2g/d作为维持治疗，随访的15个月内，10例处于缓解期。仅1例韦格纳肉芽肿复发。MMF可进一步降低病情活动指数和蛋白尿，并可减少激素剂量。所有患者对MMF耐受性良好，无严重不良反应。对比较少见的血管炎类型如大动脉炎也有使用MMF成功的报道。从以上总体样本不大的报道可以看出，MMF可以作为治疗血管炎传统疗法的替代药物，使医生多一种选择。
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   四、其他临床应用
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      13例弥漫性硬皮病患者在接受抗胸腺细胞球蛋白(ATG) 5天后，续以MMF治疗12个月，平均皮肤计分由28降至 17，系统疾病检查保持平稳,1例患者死于硬皮病肾危象，MMF耐受性良好。4例皮肌炎患者在传统治疗疗效不理想的情况下，平均使用MMF13个月，有效控制了皮肤的病情活动，并降低了糖皮质激素的使用剂量。此外，还有 MMF用于治疗多种肾脏疾病以及结节性脂膜炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性溶血性贫血、重症肌无力、银屑病、天疤疮、炎性肠病、难治性葡萄膜炎的报道。

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MMF主要通过阻断嗓吟核昔酸的经典合成途径，高度选择性地抑制T和B淋巴细胞的增殖，而对尚存在补救途径的正常体细胞影响较小，因此，MMF相对于其他免疫抑制剂而言具有较少的副作用。其主要的不良反应有:胃肠道反应，包括腹泻、便秘、恶心、呕吐、消化不良;骨髓抑制，特别是白细胞减少;合并某些感染等。其中胃肠道反应多为自限性，停药可恢复，并与剂量有关。同年轻人相比，老年人不良反应的危险性增加。近期有两篇关于MMF所致的严重肺部反应如肺炎和肺纤维化的报道。   
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      较完整的MMF口服耐受性的数据主要来自大样本的器官移植后首次服药、随机、双盲、多中心的试验。与安慰剂组对照，MMF 2g/d的胃肠道毒性的发生率是45.5%，常见胃肠道副作用包括腹泻(大剂量时)、恶心、呕吐和胃肠炎。大规模研究已经筛除了患有活动性消化溃疡和其他严重胃肠道疾病的患者，但是应用MMF的患者中仍有一小部分出现了消化道溃疡、出血或穿孔(<1%--5%)，因此MMF应慎用于有活动性严重消化系统疾病的病人。持续J性腹痛提示可能胃肠道巨细胞病毒感染。白细胞减少在MMF2g/d组发生率为19%，相对照的硫哇嚷吟组为30%。因此应定期监测血象，WBC < 3.0 x 109/L时MMF应减半量，待WBC计数恢复后MMF剂量可考虑回到原量;如WBC<2.0 x 109 /L则应停药。个别出现贫血，减量后可恢复，但较快出现的严重贫血(如2周内下降2g/dl)则应停药。如血小板下降至60 x 1护/L以下，也应及时停药。目前所有的免疫抑制治疗都会使病人更易于感染，感染的危险性随免疫抑制负荷而增加，而且在风湿病治疗中又常合并使用糖皮质激素，使患者更易于发生感染。在免疫抑制治疗方案中包含MMF时报道的感染有疙疹病毒、巨细胞病毒感染、结核、细菌性肺炎、尿路感染等，严重威胁生命的感染，如脑膜炎、感染性心内膜炎和脓毒血症亦偶有报道。有趣的是一些研究显示，MMF能增强阿昔洛韦和H2G的抗肝炎病毒活性。国内在应用MMF治疗风湿性疾病时，所使用的剂量为1.0-2.Og/d，而且多在1.0-1.5g/d，可能是所报道的副作用发生率较器官移植患者为低的主要原因。MMF在动物实验中具有致畸作用，因此应避免用于孕妇。研究人员推荐，使用MMF期间以及之后至少6周内，应采用有效的避孕措施。由于很多药物可从乳汁中分泌，且此药对哺乳婴儿有不良作用，应根据 MMF对乳母的重要性，决定中止哺乳或停药。服用 MMF的病人患淋巴增殖性疾病、淋巴瘤和皮肤癌的发生率大约为 1%0MMF比较其他免疫抑制剂最突出的耐受性是它很少有肝毒性和肾毒性，但对于严重慢性肾功能损害的病人，应避免使用大于lg一日2次的剂量，并应密切观察。
                                                                                                  （ 伍沪生 ）
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