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发表于 2008-11-20 14:06:03
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122-2-第二节 D一青霉胺
D一青霉胺(DP)是青霉素酸水解产物之一。在风湿病学中用于类风湿关节炎(RA)的治疗。虽未明确标明,它也用来治疗全身性硬皮病。对早期进行性弥慢性硬皮病患者的疗效最佳。3 F* c* _" R6 y* q2 w% H
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一、D一青霉胺的药理学 % K i7 p" m: L: B/ c q
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1.化学结构 + G: N6 Q, L; q, i% n# g
, J, g' l9 n0 l/ H* ~ DP是一种含琉基的氨基酸,但又不同于天然的半耽氨酸(图122一2)。其R一C的位置上被两个甲基取代。青霉胺可通过半合成方式由青霉素制得,也可通过完全合成法制备。临床上使用的青霉胺均为D构型。( L v, E; F. K
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2.生物化学
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! _) W( u. b5 r" B9 k D一青霉胺的药理学特性源于其生物化学特性。它能够鳌合二价阳离子,如铜及其他痕量金属离子,故用于Wilson病和重金属中毒的治疗。青霉胺和磷酸毗哆醛反应,所以对维生素B6有拮抗作用。L一青霉胺的这种作用更为明显。青霉胺与胶原的醛基之间也可以发生反应,阻断胶原链之间的交联,这正是DP用以治疗硬皮病的生化基础。但上述作用是否可以解释DP在RA中的应用尚不清楚。
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) l, F! x! {! ^) U9 }4 r% k 3.药代动力学和作用机制 3 ?6 V7 r; F6 i7 w7 c
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DP在胃肠道上部吸收良好。大约口服剂量的一半药物从尿液和粪便中排出。停药后尿中的游离药物很快就会消失,但氧化态的DP可持续存留3个月以上。血浆中的DP主要与白蛋白、a一球蛋白和铜蓝蛋白结合。在组织中,放射标记的DP主要发现于胶原结构、皮肤、肌腔中。
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DP治疗RA的机制尚不清楚。DP分子非常活泼,可能与很多分子发生反应。因此,不能仅仅根据体外实验的孤立结果来推断其抗风湿作用的机制。在实验体系中,DP既非抗炎药也不是免疫抑制剂,而且对关节炎动物模型也没性。它能够鳌合二价阳离子,如铜及其他痕量金属离子,故用于Wilson病和重金属中毒的治疗。青霉胺和磷酸毗哆醛反应,所以对维生素B6有拮抗作用。L一青霉胺的这种作用更为明显。青霉胺与胶原的醛基之间也可以发生反应,阻断胶原链之间的交联,这正是DP用以治疗硬皮病的生化基础。但上述作用是否可以解释DP在RA中的应用尚不清楚。
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3.药代动力学和作用机制
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% O4 p' P8 d8 q: `& E1 ?8 Y DP在胃肠道上部吸收良好。大约口服剂量的一半药物从尿液和粪便中排出。停药后尿中的游离药物很快就会消失,但氧化态的DP可持续存留3个月以上。血浆中的DP主要与白蛋白、a一球蛋白和铜蓝蛋白结合。在组织中,放射标记的DP主要发现于胶原结构、皮肤、肌腔中。
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DP治疗RA的机制尚不清楚。DP分子非常活泼,可能与很多分子发生反应。因此,不能仅仅根据体外实验的孤立结果来推断其抗风湿作用的机制。在实验体系中,DP既非抗炎药也不是免疫抑制剂,而且对关节炎动物模型也没有作用。治疗过程中,DP引起类风湿因子的滴度以及免疫复合物的持续下降。这些免疫球蛋白和复合物是B淋巴细胞的合成产物。$ B( [" f# ], C0 a" t/ N! d
6 y) ?/ b5 w9 P* `" p* z# e5 _ 二、D一青霉胺的临床应用 m- s8 N: r: R4 n4 m
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1.适应证 - R" Z1 I n. U0 B
5 P c( ^# p9 r( V, O DP适用于活动型RA的治疗,并选择性用于幼年 RA患者。1973年英国多中心临床试验的结果首次证实了DP治疗 RA的效能。1975--1985年间,DP的使用率最高,此后逐渐下降。目前,当抗疟药、甲氨蝶吟、柳氮磺胺毗陡、金制剂、环抱素 A以及这些药物的联合使用对RA均不能控制时,则采用DP进行治疗。DP对于那些具有关节外症状的患者尤其有效。患者关节外的表现主要有血管炎、费尔蒂(Fel-ty)综合征、淀粉样变、类风湿性肺病等。使用DP可成功地治疗甲氨蝶吟诱导的结节病(nodulosis)。对于血清阴性的脊椎关节病、银屑病关节炎及其他种类的炎性结缔组织疾病,DP没有作用。由于毒性反应的影响,DP并不经常作为治疗RA的首选二线药物。 3 L/ Y' n6 T& Q6 J8 E
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2.疗效 - e* c) q5 ~, v/ [ K( q
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DP治疗敏感患者病情好转的方式与金疗法相似。用药6个月时,可观察到滑膜炎减退的客观迹象;敏感患者的红细胞沉降率、C一反应蛋白有一个渐进的改善过程,血红蛋白也有所增加;血清类风湿因子的滴度持续下降,而且通常与临床疗效密切相关。
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$ W4 h( E% L6 c4 y% C' G2 q. G: ]% O 在出现明显病情好转之前的8---12周潜伏期中,需要持续服用止痛药和抗炎药。用药期间可能会出现病情恶化,这就需要加大维持剂量,以使病情重新得到控制。治疗过程中可能会产生抗DP的抗体,这也许就是DP在某些患者丧失疗效的原因。通过免疫印迹可以在患者的血浆中检测到 DP交联蛋白,它可能就是产生DP抗体的抗原。
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% d( F/ h6 s1 Z 3.剂通方案 7 ?2 a8 A7 Z6 D2 Y
9 V- A( k7 [9 n2 P) X D一青霉胺均为口服制剂。对RA开始的治疗剂量为125mg/d或250mg/d。据报道,同样剂量每周间日服用3次的疗效与每天服用有同样疗效,但副作用更少。一般患者至少服用3个月后才可达到满意疗效。
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( m( ~0 x9 h9 s" p- m* S DP的吸收会受到食物、抗酸药物、口服铁剂的阻滞,因此以胃肠道吸收后的状态给药最为理想。服用DP时应在饭后或服用其他药物一小时后服用。一日量一次服用。
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2 ^; h( I7 a' p- A% ~6 y3 v 4.禁忌证及其预防
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妇女妊娠期禁服DP。如果患者在服用DP期间怀孕应立即停药,但妊娠结束后不再受限。有青霉素过敏史的患者服用DP不受影响。考虑到DP潜在的毒性反应,尤其是血液学方面的毒性,应明确向患者交待限定服用 DP的时间,不得自行改变疗程。对金制剂的主要几种副作用敏感的患者很可能对DP的类似毒副作用也很敏感。% h2 q6 i7 m9 t) v7 l x
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三、D一青霉胺的不良反应 ; p! u* r8 A! y; X& j
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DP的不良反应是限制它使用的主要原因。降低剂量、减慢疗程可能使之受到较好的控制。但不管是采用最大维持剂量还是处于治疗期间,其他副作用仍可能发生。大部分副作用发生在治疗的头18个月内。有些毒副作用发生的事件并无规律,如再生障碍性贫血可在任何时间发生。金制剂和DP引起的毒性反应与患者HLA-8,HLA-DR3阳性有关,尤其在肾病方面。伴有干燥综合征的RA患者对DP的毒性作用有更高的易感性。抗DP的抗体与副作用的高发生率也有一定关系(图122一3)。 + y6 a2 e0 }, K) `5 H. q7 Q4 N
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2 x- {" ~1 W$ C! q2 l0 { 1.血液系统的不良反应 3 j" ]) i* e, [! w" H" r! t
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毫无疑问,血液系统的不良反应是DP最为严重的副作用。已发现有粒细胞减少、血小板减少以及再生障碍性贫血。血小板减少与用药剂量有关,巨核细胞数目正常时,治疗可以继续;巨核细胞数目减少,可能是异质性和骨髓增生不良的预兆。用药最开始的6个月每2周进行一次全血的血小板计数,以后每月进行一次。当白细胞计数小于3.0 x 109/L或血小板计数小于10 x 1012/L时要求停止服用DP,直到副作用被确认。
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4 Z# j" ?& d7 S3 ?. | 2.肾毒性 6 ^6 \+ x |$ Z' P' j9 |6 j' T& F) y7 l5 z
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最常见的是膜性肾病,其次是免疫复合物沉积。蛋白尿也许是无症状的,也可能和肾病综合征有关。尿液分析应当与血液分析同时进行。 & D2 B6 }( B7 ], G( l
+ {, m' {, H, `" L 显微镜下血尿通常是良性的,无须中断治疗。肉眼血尿应当考虑各种可能的原因以进行正确判断。如果找不到其他任何原因,则有可能是服用DP的结果,此时应立即停药。一般来说,很少发生急性肾小球肾炎。 ) z' g7 R6 u, f
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3.皮肤粘膜症状 $ m% k {1 I$ P/ y G
5 n- B. ~0 O7 Z7 q5 v 皮肤疹痒以及各类皮疹最为常见。一般的皮疹可以通过暂时停药并服用抗组胺药物进行治疗。患者也有可能出现口腔溃疡和口腔炎,这些症状在减少剂量后即可消失。患者若出现大疤皮炎,有可能进而发展成天疤疮,应立即停药并进行适当的免疫抑制治疗。 - C: R2 O& F" \ p. V0 ^0 o
6 d, \' y$ r# a 4.其他不良反应 " }2 s7 k- D6 w; V, u
i( ]7 T2 C7 p$ K! z3 Q' D7 y DP导致的胃肠道症状并不严重但通常是剂量限制性的。随着治疗的继续或暂时的剂量降低,厌食、恶心、味觉减退、味觉消失、金属异味等症状就会消失。也有人报道过胆汁淤积型黄疽的发生,但严重的肝脏毒性极为罕见。 % r0 ^3 Z' _' W+ L" E
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肺部并发症也很少见,但曾有人报道过肺出血一肾炎综合征以及DP相关的闭塞性细支气管炎。一旦出现带有吸气干哆音的呼吸困难,即应想到这种严重毒性反应的可能。 * U3 c& e/ f% S; G
% l. B5 v# I/ \1 h6 r* e+ J7 } DP偶尔也会引起神经肌肉疾患。重症肌无力是其中最常见的一种,它与特发性重症肌无力是完全相同的。患者体内产生抗乙酞胆碱受体的抗体,故患者对抗胆碱醋酶的药物有所反应。重症肌无力通常伴有眼部症状,停用DP后可以逆转,但要完全不依赖于抗胆碱醋酶的药物还需要几个月的时间。特发性重症肌无力与HLA-DR3和HLA-B1有关;而DP诱导的重症肌无力却与HLA-DR1和HLA-Bw35密切相关。DP亦可导致多发性肌炎。 1 s4 C3 T3 C5 | P6 d1 a4 M2 S
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使用DP治疗其他疾病时,如肝豆状核变性、胧氨酸尿等,患者也会出现自身免疫性疾病的症状。这就表明是药物作用而并非RA患者的另一种免疫反应。DP治疗时,也可能导致胰岛素自身抗体和胰岛素受体抗体的产生。DP诱导的红斑狼疮很容易辨认,这类病人与其他的药物诱导的狼疮患者不同,他们产生抗自身双链DNA的抗体。
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短时间的DP治疗常会有药热反应,而且伴随有麻疹样皮疹,再次使用 DP时,该副作用也会复发 。7 H: \% E# n+ e- c6 e, g2 j
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四、其他琉基化合物
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5 i3 l' k7 r& I% s) c; G% A 为寻找一种与DP类似的、对RA有良好治疗效果的琉基化合物,并且又具备较高的安全性,已做了大量的工作。在日本研制的布西拉明(bucillamine)具有与DP类似的分子结构。临床效果显示,它对RA的疗效与DP一样,但副作用较少。布西拉明及其代谢物对人T细胞有两种免疫抑制作用。 1 m( Q% w& d2 ]" \: `
( 张德昌 郭 磊 张江林 黄 烽 )
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