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发表于 2008-11-20 14:12:56
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121-6-第六节 柳氮磺胺吡啶的副作用和毒性
SASP在临床上应用已近50年,因而对它的毒副作用了解得也比较详尽。副作用虽较为常见,但很少是非常严重或危及生命的。它一般在服药后2-3个月内出现,可分为两大类:第一类与剂量及乙酞化的表现型有关,这类包括常见的恶心、呕吐、头痛、不适及少见的溶血性贫血和高铁血红蛋白血症。第二类为特异质或过敏反应,其中皮疹较为常见,少见者包括中毒性肝炎、肺炎、再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症。" q( k2 I% B: @2 r( K1 l* k
* F# ?" V9 _: _! v/ u% i! ~ 一、消化系统反应
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9 _& c2 }3 j& z 恶心、呕吐、厌食、消化不良及腹痛是最常见的副作用,2/3的病人因此而中断治疗。这些症状似与血清中SP水平有关。在慢乙酞化的病人中更常见。从低剂量开始或逐渐增加剂量可减少副作用发生率,停药1-2天后恶心可消失,减少药物剂量或应用止吐剂也可减轻症状
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, O- |; H, e5 U8 c6 d5 L( R 一过性的无症状的轻度转氨酶增高偶可见到(<5%),这种情况不影响继续治疗。文献报道,2例RA病人用SASP后出现显著的碱性磷酸酶增高,停药后恢复正常。1例类风湿关节炎一多发性肌炎(RA-PM)重叠综合征病人出现胆汁癖积性黄疽和致死性粒细胞缺乏症。 + ?0 Y' q( E2 D$ o8 t4 J
. }# y9 J" ?) _1 N, I# O$ c 严重的肝毒性或过敏性反应较少见,常于用药2--3周内出现,表现为发热、皮疹、淋巴结病、肝大、肝酶谱增高及高胆红素血症。肝组织活检可发现类似病毒性肝炎的肝细胞坏死、胆汁疲积或肉芽肿性肝炎。停药后大部分病人可恢复正常,对SP过敏可能是肝损害的原因。' f* k; K- Z& h$ S' f, c
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二、皮肤粘膜! y& u1 M, x' S( v( F- k0 f8 Y
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在长期服药过程中,因皮疹和其他皮肤反应所致的撤药病例占因副作用而撤药总例数的巧%。这些皮肤反应大部分为非特异性的斑丘疹,常在服药后不久出现,停药后很快消失。偶尔也可见到严重的副反应,如中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis)、史蒂文斯·约翰逊(Stevens-Johnson)综合征及剥脱性皮炎。后两种反应常伴有肝损害。如有这种严重过敏反应,以后不可再服 SASP,但对非特异性皮疹可成功地脱敏。与金制剂和青霉胺相比,颊粘膜溃疡较少。* e/ E% A3 x: @ p
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三、造血系统
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自50年前磺胺问世以来,屡有磺胺引起造血系统异常的报道。在这一方面,SASP较其他磺胺药更为安全,但是也可引起粒细胞缺乏、白细胞减少、再生障碍性贫血、血小板减少、溶血性贫血、巨幼红细胞性贫血、高铁血红蛋白血症和硫血红蛋白血症等。由于治疗的病例总数不详,所以这些反应的频率很难确定。在一个回顾性调查中,704例 IBD病人服用SASP,有2例 (0.3%)出现血液异常。Fan等报道了在180例RA和血清阴性关节炎中,有2例在治疗早期出现粒细胞减少,停药后很快恢复正常。在一些病例中,经暂时停药或减量,治疗还可持续下去。单纯红细胞和血小板生成不良较少见。溶血性贫血和SASP的剂量与血清中高浓度的SP有关。文献报道在用 SASP治疗 RA的过程中,可出现大细胞性贫血。这种并发症通常在治疗后几个月内出现。所有病人的叶酸水平均有所降低,暂时停药或用叶酸治疗可获良效。据认为这是由于SASP竞争性地抑制了空肠刷状缘的叶酸扼合酶(folate conjugase),使蝶酞多谷氨酸 (polyglutameal folate)水解为蝶酞基单谷氨酸盐(monoglutamate form)的过程受阻,从而干扰了食物中叶酸的吸收和转运。& I9 } U4 Y8 }5 [
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四、呼吸系统
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呼吸系统并发症包括亚急性纤维性肺泡炎、气管炎、喉炎伴支气管哮喘及一个在临床上和放射学上类似嗜酸性肺炎的并发症,后两个并发症在服药后2.5个月内出现,呼吸困难、咳嗽、发热和体重减轻是主要的症状和体征。胸X线片显示周围肺浸润,周围血中嗜酸性粒细胞增多。停药后肺部异常及嗜酸性粒细胞增多可消失。虽然SASP诱导的肺疾患有各种肺功能异常,但尚未见到影响弥散功能的报道。( {( Z# R0 o" C6 B) J# h P
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五、中枢神经系统 . |0 ?& d' y5 I& Y: r/ E
- {+ N! t9 G: X- D8 A7 B! b9 x 由SASP引起的中枢神经异常包括抑郁、激动、头痛、眩晕。这些症状的频率小于5%.大部分在治疗早期出现。偶尔神经症状很严重,有报道用药后出现脑膜炎,而被迫停药的。
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六、自身免疫反应 7 G. |& o6 |0 P/ Y
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磺胺包括在能诱导系统性红斑狼疮(SLE)的药物之列,有几个IBD病人服用SASP后出现SLE的临床及血清学改变。另一个病人出现了雷诺现象。SASP诱导的狼疮综合征是可逆的,停药后症状可消失,再用药又可出现。有一个RA病人,服用SASP 3周后出现发热、黄恒、全身播散性斑丘疹、淋巴结肿大、肝大、肝功受损、白细胞增高、免疫球蛋白增高、ANA阳性。发现症状后随即停药,2周后出现剥脱性皮炎,Coombs试验阳性溶血性贫血和自身免疫性血小板减少。给予泼尼松,病人1个月后基本痊愈。像其他改善病情抗风湿药(DMARD )一样,SASP偶尔也可引起低球蛋白血症,Farr报道在350例服用SASP的病人中10%以上Y球蛋白减低。3%在服药8--20周后出现选择性IgA缺乏症,2%在4---52周后出现IgG减低,5%在3-7个月出现Igm减低,1%在3-7个月后出现全 Y球蛋白减低。大部分病人,特别是选择性 IgA缺乏的病人,对药物反应良好。除非有其他严重并发症,通常低免疫球蛋白血症不是停药的指征。全Y球蛋白减低应密切监测,一旦有感染,应给予替代治疗。( O- L* B: w9 e! j; ~6 `4 t
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七、男性不育, G/ g% l* Q. T2 w
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SASP可引起男性不育。一般在服药2个月内出现精子数目减少,精子运动和形态异常。其发生率可能较高,但多为可逆性的,停药几周后恢复生育能力。其发病机制尚不清楚。据推测,SASP的抗叶酸作用可抑制精子发育成熟。另外,在体外实验中PG可增加精子的活动度,因而SASP的抗前列素作用可能也是诱发精子异常的原因之一。 6 G' F+ w4 o* J3 z! s
& D9 c4 a0 m* l) e) X. L) d' ? 综上所述,SASP作为慢作用抗风湿药,广泛应用于多种风湿病,尤其是炎症性关节病的治疗,该药服用方便、安全、起效较快,并且不影响胎儿生长发育,对妊娠期或准备怀孕的女性患者较其他慢作用药更为安全。
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