118-第118章 环磷酞胺

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环磷酞胺(cyclophosphamide, CTX)是盐酸氮芥类的烷化剂，早在 17世纪即被发现。最早用作抗肿瘤药物，自20世纪 50年代以后才被广泛应用于风湿性疾病的临床治疗，并逐渐成为最基本的治疗药物之一。

1 N# P8 Z: `1 ]+ x2 F! t9 s& w目录：

第一节 环磷酞胺的理化性质（2楼）

) M; e# S8 k1 @; e. r8 @第二节 环磷酞胺的药代动力学（3楼）
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第三节 环磷酞胺的药理学作用（4楼）

第四节 环磷酞胺的临床应用（5楼）
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第五节 环磷酞胺的不良反应（6楼）

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本品为白色颗粒状粉末，无嗅，味微苦。可溶于水，但水溶液不稳定。微溶于乙醇、苯及己二醇等，几乎不溶于丙酮及乙醚。原药无活性，需打开其磷酸醋环后才能被“激活”。其化学结构如图118一1。

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环磷酞胺口服易于吸收。临床上，可以经口服和静脉注射两种方式给药。口服吸收后迅速分布全身，在肝脏中浓度高，并能通过胎盘组织。静脉注射后 巧分钟、口服后1小时血药浓度达峰值。人血后，约 50%的药物可与血浆蛋白结合。
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, U9 F8 N( b! ?% f' [/ ~$ B      口服和静脉给药的代谢过程相似，其代谢产物水平没有显著性差异。环磷酞胺主要在肝脏内代谢活化，此外有少量药物也可以在肺和肾内活化。在肝细胞的滑面内质网内经P450氧化后，首先生成具有活性的代谢产物4-OH-环磷酞胺，随后部分转换为4-经一异环磷酞胺，二者的转化形成动态平衡，并经血循环送至全身，共同发挥作用。血浆半衰期为6--7小时。   
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      4-经一环磷酞胺和4-经一异环磷酞胺再次氧化后形成梭基磷酸胺和4-酮磷酸胺而失活。还有部分形成活性的代谢产物磷酞胺氮芥和丙烯醛(acrolein)。其中丙烯醛具膀胧毒性，可能是导致出血性膀胧炎的主要原因。环磷酞胺及其代谢产物主要从尿中排泄，用药后2-4小时尿中药物浓度最高，可产生尿路刺激。约60%的药物以活性型由肾脏排泄。以原形经尿排出的不足1/4。约14%的药物形成无活性代谢产物迅速由尿排出。消化道、胆汁排泄较少。少部分药物以原形经粪便排出。此外，极少量环磷酞胺还可出现于呼出的气体、脑脊液、汗液、乳汁、唾液和滑液中。因此，用药期间禁忌哺乳。   

      CTX的疗效与药物在肝脏内被P450活化的速度有关，因而诱导肝酶系统的药物都可加速药物活化过程，增加其毒性。但其生物活性受影响的程度似乎较药物失活和清除速度对药效的影响为小。大多数加速CTX活化的药物对其临床作用没有影响。实验动物在治疗前预先给予苯巴比妥，其抗肿瘤作用和其他疗效参数没有明显变化。别嗦吟醇可大大延长药物的半衰期，导致毒性增加，可能与抑制了肝药酶P450的活性有关。糖皮质激素类药物也可以抑制CTX代谢，增加其毒性。长期服用 CTX本身也可使肝药酶活性增高，活性代谢产物增多，半衰期延长，在用药几周或几个月后发生迟发毒性反应。   

      在肾功能不全时，其排泄受到影响，可致毒性增加。而透析可以清除大约 3/4的环磷酞胺。因此，肾衰竭的患者应在透析后再用药。

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环磷酞胺有细胞毒作用、免疫抑制作用和抗炎作用。   
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, B" `. G0 w) S9 P3 E      该药是一种周期非特异性烷化剂，主要阻断快速分裂的S期细胞，但对静息的Go期细胞也有抑制作用。其活性代谢产物(如磷酸胺氮芥)可与细胞成分中的功能基团发生烷化作用，导致错码、嚷吟环破坏，并与DNA交联而影响其结构与功能，最后导致细胞凋亡。CTX作用于T细胞及B细胞，其抑制细胞分化及增殖的作用缓慢而持久。但也有一些细胞对环磷酞胺不敏感，可能是由于它们有更强的氧化活性，或者含有大量保护性的琉基。   

' f! p. z& k) Y2 m      环磷酞胺治疗自身免疫性疾病的机制尚未阐明。但试验研究表明，本药可以影响细胞和体液免疫的所有成分，但对体液免疫反应的抑制作用比对细胞免疫的影响大。主要作用于B淋巴细胞而发挥免疫抑制作用，可减少免疫球蛋白产生和降低血清中免疫球蛋白浓度。研究发现，对CTX敏感的患者，治疗后T细胞表面标志CD154及B细胞表面标志CD54下调，而HLA-DP十T细胞无变化，提示CTX主要是抑制B细胞活性。上述标记物的变化可作为判断CTX疗效的指标之一。   

* j+ S! H2 u) L6 X2 J2 b      环磷酞胺对 T细胞的作用主要表现为选择性抑制Ts淋巴细胞，诱导 Th淋巴细胞。小剂量环磷酞胺治疗儿童微小病变型肾病时，可观察到Th淋巴细胞亚群下降，约持续6一12个月后逐渐恢复正常。有研究证明，CTX对Cl】十T细胞的抑制作用具有剂量依赖性。小剂量的CTX主要抑制CD8十细胞，对(1】十细胞无明显抑制作用，而大剂量CTX则可显著抑制CD4十细胞，对CD8+细胞的抑制作用并不增强。   
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. ^3 n3 D) s+ O. A; r3 L8 b8 c      环磷酞胺的药理作用可归纳如下:   
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      (1)抑制T和.B淋巴细胞增殖，在治疗早期首先抑制B淋巴细胞。
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; [, d1 }$ a# K6 r) `& A2 t       (2)抑制淋巴母细胞对抗原刺激的反应。
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8 y0 u1 m2 U/ M5 U1 C/ F       (3)降低血清免疫球蛋白水平。减少抗体产生和有丝分裂原介导的免疫球蛋白的产生。

2 P, U: d% u4 B3 f! U       (4)与其他细胞毒药物相比，其免疫抑制作用强而持久，而抗炎作用相对较弱。
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      环磷酞胺对免疫系统的作用与药物剂量、疗程以及给药时免疫系统的状态有关。在口服1-2mg/(kg " d)常规剂量的情况下，环磷酞胺可在2-3周内出现免疫抑制和其他治疗作用。

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环磷酞胺可用于治疗多种风湿病，包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、皮肌炎、系统性硬化、结节性多动脉炎及系统性动脉炎等。
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   一、类风湿关节炎

/ K% A' X8 q+ l6 X5 [  O2 D2 ?+ ]      早在1968年，Fosdick等即报道了38例类风湿性关节炎患者用药6--40个月后，75%的患者症状改善。另有两项研究显示，对于活动性类风湿关节炎的患者，持续口服大于1.5mg/(kg"d)剂量的环磷酞胺后，其临床和实验室指标均优于安慰剂组，可减缓骨质破坏的进展，对合并关节外表现如类风湿肺、皮肤溃疡及神经病变的患者也有较好的疗效。另有报道认为，对于常规二线药治疗无效的患者，口服环磷酞胺联合甲泼尼龙冲击效果显著。   

2 z( A; e( l  [9 K      1992年，McCarty和Carrera等对17例传统治疗无效的患者改用了环磷酞胺、硫噢嚷吟和经氯喳联合治疗，连续观察了27个月后发现有显著的临床效果，并有一些延缓骨质破坏的迹象。1996年，W aeyaert等人对难治性类风湿关节炎患者应用环磷酞胺静脉冲击治疗有效，而认为口服治疗无明显效果。   
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' ?- ~* ?& ]7 r7 S+ m$ b      1973年，Lipsky等通过一项随机双盲对照研究得出:低剂量(0.87一1 mg/kg)的环磷酞胺与安慰剂组疗效无显著性差异。但是Townes等认为大剂量(> 1. 5mg/kg)环磷酞胺是有效的。Williams等比较了150mg/d和75mg/d的环磷酞胺，发现二者的疗效相似，但前者副作用较大。   

      一般而言，由于环磷PA胺毒副作用明显，一般不将其作为治疗类风湿关节炎的首选药物。但若患者为顽固病例或合并血管炎，则可考虑用环磷酞胺治疗。最近，Lawrence等的研究发现，环磷酞胺400一600mg/m2, 2一4周一次，对大多数难治性RA有效。
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; [$ C' `: u% Y( o) M, o   二、系统性红斑狼疮   

      1.环磷酞胺的常规应用   

7 M2 G9 J- D( t! b2 s4 y7 _      环磷酞胺可用于系统性红斑狼疮，尤其合并肾损害患者的治疗。目前对狼疮肾炎(LN)治疗的研究主要集中在WHO病理分型的W型及V型狼疮性肾炎，特别是弥漫增殖性狼疮性肾炎，因其进展快、治疗困难、预后差而备受关注。研究表明，与单独激素治疗相比，并用环磷酸胺治疗可有效降低狼疮性肾炎患者终末期肾衰竭的发生率。有人观察了甲泼尼龙冲击、甲泼尼龙合并环磷酞胺冲击、单用环磷酞胺冲击三种方案治疗狼疮性肾炎，缓解率分别为29%,85%和62 。环磷酞胺治疗不仅对维持肾功能是最有效的治疗方法，而且减少了需要透析和肾移植患者的比例。   

      有观察表明，对系统性红斑狼疮患者用环磷酞胺750一1, 000Mg/m2静脉注射，每月1次，共6个月后停用，好转率为50% -80%0若将用药间隔延长至2个月，再用12一24个月，效果较好。如停药，约 1/3的患者复发。1992年，Boumpa。等比较了环磷酞胺静脉冲击长疗程、短疗程以及静脉冲击甲泼尼龙三种方案对狼疮性肾炎的疗效，认为CTX静脉冲击在改善肾功能方面优于甲泼尼龙静脉冲击治疗，且长程方案在防止病情恶化进展方面明显优于短程方案。因此，建议给予6个月强化治疗后，再改为每4个月冲击一次，维持2年。

      以往认为口服方案不良反应发生率高于静脉给药方案，近年来应用较少。但 2002年Mok等报道，对55例华裔弥漫增殖型狼疮性肾炎患者给予CTX 50---100mg/d口服6个月，继以硫哇嗦吟 100mg/d序贯治疗至少 18个月，12个月后完全缓解和部分缓解率分别为67%及22%,62.8%的患者5年后仍维持缓解，10年保持肾功能稳定者占81.8%，且无严重不良反应发生。目前关于序贯口服CTX治疗的研究较少，还需大规模临床观察来评价这一方案的优劣。  
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      对于合并其他重要脏器损害，如严重血管炎、心脏损害、血栓性血小板减少、再生障碍性贫血、肌炎、脑病、间质性肺炎、肺动脉高压等，与环磷酞胺联合治疗也有较好的效果，尤其在激素耐药的患者更应加用环磷酞胺。但有文献认为，如不并用激素，环磷酞胺单药治疗无显效。   
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* m/ a2 ?* o5 U  [! n* E9 m      2.环磷酞胺小剂且冲击   

      近年来，国内外研究者对CTX用药方案提出了小剂量冲击的观点。Laurence等的系列研究表明，与环磷酞胺800一1, OOOmg/mz，每月一次大剂量冲击相比，环磷酞胺400 - 500mg/m,，每2周一次小冲击，对难治性狼疮性肾炎有显著疗效，且不良反应较少。
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) P5 z/ D# Q9 N" Y      另有文献报道，结合常规量泼尼松龙，每周500mg的小剂量环磷酞胺静脉冲击治疗3个月，继以硫哇嗓吟口服维持，可改善肾功能指标，67%患者肾功能保持稳定，应用于狼疮性肾炎诱导缓解效果较好且不良反应较小。1998年，Funauchi等报道，环磷酞胺500mg/m2每月冲击一次，对肌fif水平正常或接近正常的狼疮性肾炎患者也有效。11例不同病理类型的患者在经过3次上述剂量的治疗后，尿蛋白均有不同程度的减少，提示小剂量冲击对大部分狼疮性肾炎患者有效。   
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4 S, t2 ^* I, K; w( S( R( E- m1 D2 T      国内叶任高等提出改良NIH方案，认为此方案更适合中国人的体质。方法为CTX 8 -12mg/kg连续冲击2天，以后每两周重复应用，累计总剂量<150mg/kg。若仍有疾病活动，可每隔1个月冲击2天;若病情无活动则每隔3个月连续冲击2天，疗程2年。   
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# k& \& w2 w$ n* O4 {      3.环磷酞胺联合免疫净化   
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% o9 W! _- D& q# V% }      以往认为血浆置换价格昂贵、长期效果不肯定而不被推荐。近年来一些研究发现环磷酞胺联合免疫净化疗法对重症或难治性狼疮有较好的效果，尤其是在合并狼疮脑病等重要脏器损害、体内存在多种抗体并且滴度较高以及耐药的患者效果令人满意。最近有报道，对 14例狼疮患者采用血浆置换合并环磷酞胺冲击治疗，其中8例可获长期稳定，并可减少激素和其他免疫抑制剂用量的40%一100%.   
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     笔者对20例经泼尼松和(或)环磷酞胺治疗6个月以上无明显疗效的狼疮性肾炎患者予以免疫净化(血浆置换联合外周血单个核细胞清除)及环磷酞胺400mg/m2 , 2周一次小冲击，多数患者的血清抗体水平明显下降，补体水平上升，而尿蛋白则在1-2个月内开始减少。其机制可能与免疫净化后自身抗体水平减低，淋巴细胞分化并对 CTX敏感性增强有关。

   三、血管炎   

! n- C5 n' Y9 t3 ~& N      环磷酞胺对系统性血管炎、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿、Churg-Strauss综合征、大动脉炎和坏死性血管炎等都有效。对各型血管炎合并的肺脏、心脏、肾脏、中枢神经(包括听神经)及周围神经损害均可试用。尤其ANCA阳性患者对CTX较为敏感。合并环磷酞胺治疗与单用激素相比，患者生存率显著提高。有人报道，激素联合CTX 700mg/m2每28天一次，可有效缓解合并四肢轻瘫、冠脉病变及多神经炎的系统性血管炎患者的症状，并可预防复发。   

      一个争议的焦点是静脉冲击治疗是否比传统口服用药安全。de Groot等总结了11个非对照研究，其中202例ANCA相关血管炎的患者接受每周或每月CTX 375一1, 000mg/m2冲击治疗，完成治疗的191例患者中，完全缓解和部分缓解率分别为112/191和23/191，复发率为68/135. 40例患者治疗无效。白细胞减少、感染、出血性膀胧炎和死亡者均少见。并认为冲击治疗较持续治疗缓解率高，白细胞减少和感染发生率低，而复发率、终末肾衰发生率和死亡率两组之间无显著差异。有文献总结了大剂量环磷酞胺冲击治疗韦格纳肉芽肿的病例，发现初始反应较好，但效果不能维持，患者依从性较差。另有人观察了50例韦格纳肉芽肿患者，开始应用激素合并环磷酞胺冲击治疗，起效后一部分患者改为小剂量口服治疗，发现口服组和冲击组的感染发生率分别为 69.6%和40.7%，但冲击组复发者较多。因此，主张在本病治疗方案的选择上，小剂量每日口服给药更为适宜。
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! D6 ]8 y- u7 F! i' V% f& i! n9 M   四、系统性硬化

      曾有报道认为环磷酞胺对系统性硬化有效，但主要治疗对象是肺间质病变和肺动脉高压等活动性肺部合并症的患者。这些作者认为，无论口服或静脉给药，都可延缓肺部合并症的发展速度，并且对张口度等指标也有改善。2000年White等报道，对103例系统性硬化患者进行平均16个月的随访后发现，环磷酞胺治疗组患者的通气功能和弥散功能均好于未治疗组，并且生存率高，两组分别为87%和71%。   

5 S/ Z7 z& ~( n1 t/ n2 m0 `      但由于样本量小、缺乏对照研究，上述结论还不具有普遍意义。总之，目前仍有待大样本、随机、对照研究进一步阐明。

3 p4 Y2 P8 n3 O/ \( @, R   五、其他   
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  Y2 e' n" U2 C6 Y' L      炎性肌病、干燥综合征、贝赫切特病、古德帕斯彻(Goodpasture)综合征、血小板减少性紫瘫、成人斯蒂尔病、抗磷脂综合征以及幼年类风湿关节炎等均有用环磷酞胺治疗有效的报道。W atanabe等用大剂量环磷酞胺冲击治疗了8例干燥综合征等不同风湿性疾病合并神经系统病变的患者，这些患者对常规治疗无效，在第1,2,4,6天用环磷酞胺600mg/m'冲击后，除1例贝赫切特病合并神经系统病变患者未获缓解外，其他患者临床症状均有显著改善。   

  S/ \: c, m- k+ b5 d8 c5 R3 D      此外，近年来对难治性自身免疫性疾病采用自体干细胞移植的方法治疗，在骨髓动员和预处理方案上多以环磷酞胺为基础。骨髓动员过程中常用剂量为2-V 4g/m2，但此剂量现被认为较为保守，最近，有人主张用200mg/kg的剂量。预处理方案中，EULAR及EBMT联合推荐环磷酞胺剂量为50mg/(kg " d) x 4天或60mg/(kg" d) x 2天。上述剂量下，骨髓抑制作用较小，免疫抑制作用较强，对疾病控制及移植后恢复有益。

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环磷酞胺的不良反应比较常见，往往因此影响治疗。临床上，应在用药前后密切观察有无不良反应出现，以及时调整用药或给予治疗。
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   一、骨髓抑制   

* }- v* Z9 P0 E      CTX引起的白细胞减少、血小板减少、贫血(包括再生障碍性贫血)及全血细胞减少等均见报道。发生率最高的是白细胞减少，其出现与用药剂量有关，一般在用药3-7天出现。冲击治疗后一般 8-12天白细胞最低，B淋巴细胞和T淋巴细胞都有下降，相对而言，B淋巴细胞恢复较快。此时应复查血象，以调整下次治疗的剂量，避免血液系统不良反应的出现。   

      长期低剂量治疗的患者甚至在用药数月或数年后才出现白细胞减少，并常由此而引起带状疤疹病毒、链球菌、真菌等的感染，严重者不得不因此而停药。因此，必须对患者定期监测血常规，白细胞计数应维持在(3.0 - 3.5) X109 /L以上。要注意白细胞的动态变化，避免严重的白细胞降低，甚至粒细胞缺乏的出现。出现白细胞降低的患者一定要将药物减量，甚至停药。维持量应以能控制病情，又不出现明显的不良反应为原则。

: x# }; @# Y, {. ]   二、泌尿系毒性

/ C, B$ E4 q; r. F5 j2 B     研究发现，在长期大剂量应用环磷酞胺的患者中，可出现出血性膀胧炎、膀胧纤维化、移行细胞癌等。但是，这些不良反应在国内患者的研究较少，临床上并不常见。   
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      出血性膀胧炎多在大剂量静脉注射时发生，其出现常常是停药的指征。值得注意的是，停药后也有大约25%的患者出现血尿。出现血尿的患者中56%为镜下血尿，44%为肉眼血尿，绝大多数患者无症状。如血尿较轻，可减量，若减量后观察膀胧炎仍持续或加重，即便药物效果较好，也应停药。为了预防出血性膀胧炎，强调在应用本品的24小时内患者应该多饮水，尽量在早晨用药，以避免含毒性代谢产物的尿液在膀胧中存留。此外，美斯纳(琉基乙烷硫酸钠)中的琉基可与丙烯醛结合形成无毒的化合物，也可与4-OH一环磷酞胺和4-OH一异环磷酞胺结合，可以降低膀胧炎的发生率。一般在静脉滴注环磷酞胺同时输注，用量为其 1/5，并分别在静脉滴注后3,6,9小时重复。   
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      移行细胞癌发生于大约5%的患者，比正常人群高出31倍左右。在首次用药10年后的发生率约5%,15年后上升至 16%。用药期间及用药后出现血尿的患者应长期追踪并定期尿液检查。环磷酞胺的代谢物丙烯醛从尿路排泄，可能与致癌有关。
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   三、生殖系统
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, n% R/ F$ p) O- c8 y( M1 O- U      本药对生殖系统的影响比较常见。男性输精管上皮受损或莱迪希(Leydig)细胞功能紊乱，可致精子减少。女性可致闭经、卵巢纤维化或畸胎。其产生机制可能为CTX的活性代谢产物抑制卵泡细胞内的DNA合成酶及蛋白质，使初级及次级卵泡细胞凋亡。同时，FSH代偿性增高，刺激产生新的卵泡细胞，这些新生细胞对CTX更加敏感，持续恶性循环导致卵巢功能衰竭。   
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" f  Y* {/ F. A4 B1 |      CTX性腺毒性的发生与用药疗程、总剂量及患者年龄均有关。可致闭经的环磷酞胺平均剂量为:40-49岁组为5.2克，30-39岁组为9.3克。在系统性红斑狼疮的患者，有超过113的患者出现闭经。且最易出现于首次治疗年龄超过31岁及接受过 15次以上冲击治疗的患者。如能尽早发现并停药，其生殖功能可恢复，尤其是年轻的患者。如治疗时间长、荆量大，则其损害往往不可逆。一项调查发现静脉注射环磷酞胺6个月的患者，12%出现生殖系统损害，而用药30个月后，其发生率骤升至39%。长期口服者可能影响更大。合并甲状腺功能紊乱可能是患者卵巢功能衰竭的另一危险因素，但目前这方面报道还很少。   

6 E; p, w' N9 @9 K      有研究者建议，为减少生殖系统毒性，可尝试在月经期冲击治疗以及口服避孕药等，但效果均不肯定。

      环磷酞胺可损伤染色体，造成畸胎。冲击和口服治疗的患者都有致畸的报道，包括各种面容畸形、肌肉骨骼异常(如皮赘、四趾、小指中节指骨发育不良、双侧肢体缺如、先天性张力减退)、血管瘤、心血管系统畸形和发育迟滞等。其中四肢异常最为常见，占各种畸形的16%一22 。因此，尽管曾有环磷酞胺治疗后正常分娩的病例，在妊娠期间仍应尽量避免用药。
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   四、消化系统   

4 c6 R& i. ~! _( w6 o      消化系不良反应发生率高，并与剂量有关。主要表现为恶心、呕吐、厌食和腹泻，偶致胃肠粘膜溃疡、出血。在大剂量冲击治疗的患者可影响肝功能，引起转氨酶轻中度升高、黄疽、凝血酶减少等，并可轻度影响肝脏代谢。有极少数风湿病患者在应用环磷酞胺治疗的过程中出现肝坏死。研究发现，这些患者在应用CTX之前都曾服用硫哇嗓岭。提示两药合并使用可增加肝毒性。

      环磷酞胺的代谢物磷酞胺氮芥是刺激胃肠道造成恶心的主要原因，因其在血中出现较慢，故呕吐反应多发生在用药后 6一18小时。因此，临床上，止吐药物应在用药几小时后使用。

   五、感染   
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      由于环磷酞胺治疗而引发的感染可以相当严重，但严重感染少见，包括肺炎、感染性关节炎和败血症等。合并激素治疗是风湿病患者出现卡氏肺囊虫病的最主要原因。此外，带状疤疹也很常见。   

      感染的出现常与白细胞低、合并激素治疗有关，但在血象正常、未同时使用激素的患者也可出现严重感染。

   六、皮肤改变   

      包括脱发、色素沉着及各种皮疹等。其中不同程度的脱发与药物剂量有关，大多较轻，无需特殊处理，在停药后即可恢复。各种皮疹并不常见，但如出现严重斑丘疹常需停药。另外，算麻疹也见报道。

   七、肿瘤

      环磷酞胺增加肿瘤的发生率，淋巴瘤、白血病、皮肤和膀胧肿瘤的发病率均较正常人群为高，是免疫抑制剂增加死亡率的主要原因。其相对危险系数为 4.2(1.7一10)。有研究观察了一组接受环磷酞胺治疗的类风湿关节炎患者，发现和与之匹配的另一组未用药的病人相比，实体肿瘤发生率增加3倍，淋巴一网状内皮系统肿瘤增加了15倍。另有人对238例类风湿关节炎患者追踪了20年，其中一半人口服环磷酞胺治疗，结果发现环磷酞胺组共有37例患者发生50人次肿瘤，其中皮肤肿瘤19例，膀肤肿瘤9例，并且有3例膀胧肿瘤分别发生于停用环磷酞胺 14,16及 17年后。而对照组中有仅25例患者出现26人次肿瘤。

   八、肺间质纤维化   
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, D0 D& O2 J+ _, W1 ~7 I      环磷酞胺很少引起肺间质纤维化。而且，即使患者出现肺间质改变，也很难鉴别是由药物还是慢性感染或本病引起。研究提示，肺间质纤维化的发生主要见于长期大剂量应用环磷酞胺的患者，但在低剂量长期用药者中也有出现，应引起充分的重视。
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   九、其他   

      乏力、倦怠比较常见，甚至在停药后发生。还可见抗利尿激素样症状。
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      大剂量冲击时，可引起心包积液、心包填塞、心肌损伤和心肺功能不全，原因可能是血管内皮损伤后通透性增加以及出血后导致的微循环障碍。虽发生率低，但一旦出现，后果往往严重，甚至造成死亡。另有极少数病人在大剂量冲击治疗后出现关节痛和一过性滑膜炎。

/ t$ L" {6 M& e* m7 o+ F4 v' I      一般主张在用环磷酞胺期间，每 1---2周检查血常规及尿常规，每月检查肝功能以监测不良反应的发生。停药后也要继续每6.12个月检查尿常规，必要时做膀胧镜以监测膀胧肿瘤的发生。                                 
                                                                                                          (  果占国 )
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