117-第117章 甲氨蝶呤

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目录：
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" `3 c6 z" e$ `; o. W, Y第一节 历史回顾（2楼）
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第二节 甲氨蝶呤的化学结构（3楼）

: o" m' @( N& c第三节 甲氨蝶呤的药代动力学 （4楼）
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第四节 甲氨蝶呤的药理学作用 （5楼）
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第五节 甲氨蝶呤的临床应用 （6楼）
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第六节 甲氨蝶呤的副作用和毒性（7楼）

# [2 {- n1 p7 b) b第七节 甲氨蝶呤和叶酸合用问题 （8楼）

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甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)于20世纪40年代首先被Seeger合成，最初是用于肿瘤的治疗。1951年，首次用于治疗风湿性关节炎，但未得到广泛重视。近年来，由于MTX在临床上具有见效快、服用方便、副作用较轻且无远期致癌作用等特点，被公认是一种最有效的DMARD类药物。尽管甲氨蝶吟治疗类风湿关节炎(RA)的作用机制至今尚未完全明了，但其治疗RA的价值越来越被重视，以致于摆在临床工作者面前的问题不是要不要使用MTX，而是提出“为什么不用MTX?"

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MTX为一种叶酸的类似物，其结构可分为三部分:蝶AQ环、对氨基苯甲酸和谷氨酞残基。对氨基苯甲酸的一端连接蝶oz环，另一端与谷氨酞残基相连，蝶陡环上C4位上有一个N玩和N10位上加一个CH,(图117一1)。大部分甲氨蝶吟以原形进人细胞内，3%一n%在肝内被醛氧化酶脱梭形成7-OH-MTX，部分MTX和7-OH-MTX被代谢成MTX-glu2-7。这两种代谢产物也有轻微的药理作用。

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MTX可口服或肠道外给药。小剂量MTX的生物利用度相对比较高，但个体差异较大。在RA病人中的生物利用度为40%-100%,平均70%。达到峰浓度的时间为 1.5小时左右(0.25--6小时)，吸收速度不受同时进食的影响。口服4小时后，滑膜液的药物浓度达到血清浓度。皮下注射的相对生物利用度为肌内注射的87 ，变动较小，2小时达到最高血清浓度。如果口服MTX效应不明显时，则使用肠道外给药以保证最大的生物利用度。  
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4 s' f* w6 C0 m& r6 F9 N& r      人们想了很多的办法试图提高MTX口服吸收率，例如禁食，但收效甚微。那些影响近端小肠的疾病，如短肠综合征、炎性肠病以及MTX所致的胃肠道损伤均可减少MTX吸收。改变MTX转运时间的药物、肠道不吸收的抗生素和与MTX结合的药物(如考来烯胺)亦可影响其吸收。增加口服剂量如果对患者的效果不理想，合理的做法是首先寻找有无可逆转的肠道损伤情况，在MTX服用前24小时和服用后12小时内限制叶酸的补充。将给药途径改为皮下或肌内注射是一种有效的方法，但此时应注意药物的毒性反应，因为改变给药途径可能会大大增加药物吸收。MTX口服后主要在近端小肠通过特异的叶酸受体吸收，大约50%-60%与血浆蛋白结合。阿司匹林、非类固醇抗炎药或磺胺等影响其与血浆蛋白的结合率，如同时用药可增加游离MTX，但是并不会产生明显的临床效应。大剂量MTX或和以上药物合用时会增加其毒性。约 91%一93%的7OH-MTX与血浆蛋白结合，如果结合形式减少19%，游离形式将超过原来的3倍，但是对二氢叶酸还原酶的抑制作用并没有显著增加，所以也没有明显的临床效应。   
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      MTX在肝内代谢，被肝脏醛氧化酶脱狡形成7-OH-MTX，这种代谢产物在RA中的意义还不清楚。80%以上的MTX以原形通过肾小球滤过和肾小管分泌排泄，一小部分亦可从胆道排出。MTX的平均半衰期为7.1-7.4小时，肾功能下降时可达26小时。肾小管的重吸收和肠肝循环都会使清除延长。6小时内从尿中排出大约50%的药物，24-48小时后排出80%左右(46%一100%)。影响肾功能的药物会增加其毒性。有机酸如磺胺、水杨酸盐和丙磺舒等竞争性抑制其在肾小管的排泄，从而延长其清除，应避免它们合用。   

: H+ Y5 o$ A$ X: f/ d      使胞内MTX-glu2-7浓度增加的因素如循环时间、重复给药和较大剂量均能影响 MTX的药效和毒性。不同组织储留MTX-glut-7的能力不同。重复给药，将增加醋留能力较大的组织(如肝脏)内的MTX-glu2-7浓度，这时毒性也将大大增加。这也是 MTX为什么每周给药而不是每天给药的原因，尽管每天给药可增加药效。因MTX主要从肾清除，所以任何影响肾功能的因素，均会对MTX的药物代谢产生较大的影响。感染性休克、心衰、脱水和尿路梗阻均会影响肾小管功能;年龄、活动、饮食等因素通过影响肾小球清除率、肾小管分泌、胆汁分泌和肠肝循环而影响MTX的清除。NSAID类药物可减少MTX的肾小球清除和肾小管分泌，其中以阿司匹林为著。MTX可被碳剂、腹透和血透从循环中清除，但清除率很低。

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一、基本作用   
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      MTX为叶酸类似物，对二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase, DHFR)有高度亲和力，与之结合后抑制该酶活性，阻止二氢叶酸还原为活泼的四氢叶酸，使胸腺09陡核昔酸和嗓吟核昔酸的合成原料耗竭，阻断DNA及RNA合成。另外，还原型叶酸还是甘氨酸转变为丝氨酸和同型半胧氨酸转变为甲硫氨酸的辅助因子，它的缺乏也抑制蛋白质的合成。
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   二、抗炎和抗免疫作用   
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% b4 N1 A% l7 m0 r5 X      1.通过腺昔诱导的免疫抑制作用   

      MTX阻断细胞代谢所依赖的四氢叶酸的合成，四氢叶酸和它的谷氨酞化衍生物在pffil吟合成中有重要的作用，它们的减少引起细胞内腺昔堆积。胞外腺昔和细胞表面的腺昔受体A1,A2a,A2R和A3结合。腺昔与A1结合可以减少胞内。AMP的含量，而与A2结合则增加胞内。AMP含量。因腺昔通过A1受体途径占优势，因而引起胞内CAMP减少占优势。胞内CAMP引起的免疫抑制是通过抑制TNF, IL-2,IFN-y,IL-12和 IL-8的分泌，增加 IL-6和 IL-10的分泌，抑制人白细胞抗原(HLA)表达和淋巴细胞增殖，抑制中性粒细胞对结缔组织细胞的粘附和下调其功能，抑制中性粒细胞的聚集，减少氧自由基的生成，保护内皮细胞，选择性下调胶原基因的表达等途径实现的。   

      抗免疫作用还显示，MTX降低血清免疫球蛋白IgG和I叭，使试管中IgM类风湿因子(IgM-RF)受抑制和降低体内IgA-RF和IgM-RF水平。   
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      2.对炎性细胞增殖和凋亡的影响   

9 j# e+ z7 ^1 z* a2 k      中等浓度MTX (50ug/ml，接近小剂量治疗时血清中的浓度)至少对于单核未成熟细胞，可抑制其增殖和诱导其凋亡。同样浓度的MTX对滑膜巨噬细胞的增殖没有明显的抑制作用，所以MTX可能只抑制未成熟的正在分化或未分化的细胞，而且也可能是通过抑制嗓吟和嘻咤合成而抑制免疫细胞的增殖。MTX可诱导成单核细胞表面凋亡受体CD95的快速表达，引起细胞凋亡。因为 MTX的清除很快，所以长期的抗增殖效应可能由胞内MTX的谷氨酞化衍生物(MTX-glut-7)完成。   

- ^9 ~) Z( Q) O$ Z* k3 m2 k      MTX可引起活化的T细胞凋亡和活化T细胞的克隆缺失，腺昔的释放可部分解释这种作用，此过程也可被亚叶酸阻断。   
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9 z# P& }5 Z- p      3.对单核和淋巴细胞因子及其抑制因子的作用  

      最近的研究表明，低剂量的MTX直接干扰IL-1与受体的结合，抑制细胞对 IL-1的反应。通过腺昔途径促进IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)的转录，增加IL-1Ra的生成。腺昔也可以在单核细胞水平抑制TNF-a的表达，而小剂量MTX治疗后单核细胞会释放腺昔。MTX的短效抗炎作用也包括抑制IL-6的分泌，这已经在体外培养的人单核细胞中观察到。在RA的治疗过程中，IL-6的下降和病情的改善相平行。要研究RA中主要由淋巴细胞产生的细胞因子如 IL-4, IL-10, IL-2和 IFN-y比较困难，因为RA滑膜组织中这些细胞因子表达和产生很少。一项对RA病人外周血单个核细胞用逆转录酶聚合酶联反应进行基因扩增的研究，揭示了MTX对细胞因子基因表达的作用。研究发现，在体外MTX可增加IL-4和IL-10基因表达，而 IL-4和 IL-10都具有抗炎作用。Michael等认为IL-10至少可作为反映RA病情活动状况的一种客观指标。MTX减少 IL-2和IFN-7基因的表达，这可能是继发于IL-4和IL-10对Thl表型的淋巴细胞活性的抑制。   
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      MTX抑制 IL-1活性，但对 IL-1的生成或分泌没有作用。IL-1活性的抑制可被亚叶酸阻断而不被叶酸阻断。在MTX治疗的RA病人中，观察到外周血单核细胞 IL-1水平或生成的不一致性、IL-6, IL-8、可溶性TNF受体和可溶性IL一2受体水平减少。   
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, H/ q' @$ \! w7 m; b8 o. B      4.对环氧酶和脂氧酶的作用   
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# q( |( w. Q' |6 F( u) [      前列腺素和白三烯是炎症反应的重要物质，特别是前列腺素(PG)，它是RA中关节破坏的重要介质。研究发现，MTX引起RA滑膜细胞PGE:的减少呈剂量依赖性，而环氧酶1(cyclooxygenase 1, COX-1)和环氧酶 2 ( cy-clooxygenase 2, COX-2) mRNA的表达不受影响。另一项研究表明，RA患者在MTX治疗下血清中COX-2活性降低，COX-1活性不受影响，而对照组(正常人)COX-1和COX-2活性都不受影响。有趣的是，正常人的血清和 MTX治疗组中RA患者血清混合孵育时，COX-2活性也降低。所以MTX对 COX-2活性的抑制可能也是通过对细胞 因子的调节起作用。MTX对RA滑膜液中性粒细胞趋化的抑制可能会进一步减少COX浓度。白三烯一Ba (LT-残)是5一脂氧酶的产物，可刺激T细胞产生IL-2和IFN-7o RA患者以10mg/周的MTX治疗时，可以减少中性粒细胞LT-氏合成和血浆中LT-氏浓度，抑制中性粒细胞趋化性。   

      MTX抗炎作用快速起效但停药后复发。一次注射 MTX后几天，C一反应蛋白和血沉下降。MTX治疗的银屑病病人体内LT-B;刺激后，白细胞趋化性被阻断。RA病人体内，低剂量MTX降低刺激中性白细胞生成LT-氏。试管中MTX也降低PGE:释放和过氧化物生成。   

2 T3 R+ ?4 D4 k9 _* s      5.对金属蛋白酶及其抑制因子的作用   
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      RA中关节的破坏被认为是与蛋白溶解酶的合成和活性增加部分有关，这种酶由激活的炎症细胞产生，是引起慢性炎症的一个原因。早期的研究发现MTX可显著降低RA滑膜和软骨组织中的中性金属胶原溶解酶活性。一个对取自关节置换术病人的标本进行的回顾性分析表明，在那些使用MTX治疗的RA患者中，滑膜组织纤维化程度比用其他药物治疗组要轻，进一步暗示 MTX可减少蛋白酶的产生。最近的研究利用原位杂交方法，对RA患者在小剂量MTX治疗前后的滑膜组织冰冻标本进行分析。发现治疗后，胶原基因的表达显著降低，金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP-1)和基质溶解素的mRNA水平没有改变。而当类似于成纤维细胞的滑膜细胞暴露在IL-1下，即便有MTX也不影响胶原酶和TIMP-1的mRNA水平。所以 MTX对蛋白酶的作用可能是间接的，它首先作用于细胞因子，细胞因子对蛋白酶基因产生直接的调控作用，降低蛋白酶水平，从而使蛋白酶/TIMP-1比例降低。以后的一些研究结果也证实了这一点。   

      综上所述，小剂量 MTX在 RA中产生的抗炎效果，是作用于一系列病理生理过程中的不同阶段的结果。抑制参与免疫或炎症反应的细胞的增殖和诱导凋亡是作用的第一步。而持续抗炎作用的关键在于对单核或淋巴细胞因子的抑制。实际上，环氧酶和过氧化酶产物的减少，蛋白酶和TIMP-1比例的降低，可能都是MTX对细胞因子早期作用的间接结果。

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一、类风湿关节炎   

      1972年，Hoffmeister第一个报道了小剂量MTX治疗RA的效果，经15年的治疗追随，78例中的45例(58 )取得显著疗效，其中28例病人获得“完全缓解”。随后的有关报告迅速增多，1984年和 1985年，四个对照研究报告显示:1025%治疗组病人的关节肿、痛明显改善;②治疗组病人的晨僵平均改善46%;③治疗组病人的ESR平均下降15%.   

0 Z7 d  G8 ?9 J8 L7 z( D. d      很多学者将MTX治疗RA的疗效和其他二线药物进行了比较，发现没有药物优于MTX. MTX在对症状的改善和不良反应的发生率等方面都优于硫哇嗓吟。肌内注射金制剂和MTX的疗效接近，但前者毒性大于后者。金制剂和环抱素A的疗效不及MTX. MTX和来氟米特的疗效相同。因此，目前认为，在单个使用的DMARD中，MTX为最有效的药物。   
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      一项对26例RA患者 130个月的观察结果显示，使用MTX后病情均有显著的改善，6个月后疗效达到最大，12个月和130个月的疗效没有显著的差别。10例经过 130个月疗程的治疗，结束时临床疗效仍然可以维持，50%的患者可以停止皮质醇的使用，33%的患者可不用其他NSAID类药物，其耐受性超过其他二线药物。美国Scully对124例RA患者5年后的回顾性分析结果表明，31%能持续接受MTX治疗而有疗效，多数中断治疗的原因是副作用，而不是因为缺乏疗效。虽然大部分病人会出现不良反应，但都较轻，多数只需调整剂量即可缓解。  
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8 X8 a& D6 a2 q- X      MTX的最佳剂量，因病而异，同一病人在病程的不同阶段，剂量也有所差别。理想的用药剂量是疗效最大而毒性最小。现在，多数风湿病学者主张，MTX单剂量每周给药一次，初始剂量为7.5mg/周，如果不良反应较大，剂量可以减少。如果无明显不良反应，根据情况逐渐增加2.5-5.Omg，直至病情得到控制或由于毒副反应而不能耐受为止。一般4一12周起效。尽管目前对于治疗RA的最佳剂量还不肯定，多采用7.5一20. Omg/周，大多数病人需要10.0-20.Omg/周，部分病人需25.Omg/周甚至更大剂量才能有较好的疗效。30.50mg/周的大剂量也被尝试过，还需进一步研究。临床症状控制满意后，可以慢慢减量。国外也有将每周用药改为每两周用药而维持疗效的报道。MTX的疗效呈剂量相关性，其毒性也同样如此。理论上大剂量应可以取得较好的疗效，但病人往往不易耐受。
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      关于MTX在围手术期的使用问题争议比较大。有的学者认为，MTX可以增加术后感染的机会，影响伤口愈合，增加术后并发症，故主张术前和术后各停用1周。而Grennan等观察388例进行手术的RA病人，发现不论围手术期停用或不停用MTX、或根本不用MTX的病人，他们的手术后感染和并发症的发生率并无显著差别。如果手术前停服MTX，则会加重风湿病的活动。

      无论哪一种给药途径，都应该每周单剂量给，以避免毒性。口服给药比较方便，但吸收不如注射途径稳定。口服给药如果增加剂量后疗效仍不理想，可改为皮下或肌内注射。初次剂量40mg/m2，最后剂量26mg/m2。改为注射后应注意药物的毒性反应，因为增加了药物的吸收，相应也增加了不良反应的发生率。MTX关节腔内注射未显示很好的效果。   

      RA治疗的最终目标是中断骨质的破坏进程，改善已经破坏的骨质。MTX可以减慢骨破坏的进展，但对于缓解骨质的破坏并不是一个理想的药物，因此很多学者主张DMARD药物联合使用。由于MTX是单独使用最有效的药物，因此应成为联合用药的核心。   
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& z2 _, G7 W  }8 v; K% `      MTX一环抱素A联合治疗显示比两种药单独使用疗效都要好，尽管合用后肌醉水平轻微上升，但总体耐受性很好。环抱素A初始剂量是2 . 5mg/(kg " d )，根据临床反应可以每4周增加0. 5mg/kg，最终剂量比单用要小。使用过程中应注意肾功能的监测，如果肌ffF上升超过30%，应减少环抱素A的剂量。   
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      MTX一柳氮磺胺毗陡,MTX一硫哇嚷吟、MTX-经氯喳一柳氮磺胺毗吮均显示疗效优于单独用药，对 MTX反应不理想的病人亦有效。   

+ Z7 ^! x5 n  @( s5 N6 ?      新近发展的生物制剂也被用来和MTX联合使用，如etanercept (TNF-a特异性抑制剂)联合MTX，或infilximab(抗TNF-a单克隆抗体)联合MTX。研究表明短期的疗效令人满意。来氟米特(lef lunomide)是一种新型免疫调节剂，通过抑制嚓吮的合成而发挥治疗作用，短期研究发现，与MTX合用后，疗效增强而副作用不增加。理想的联合用药应是增加疗效和减少副作用，由于缺乏长期的大宗病例的观察研究，各种联合方案的有效性和安全性还需要进一步评估。

( g! H0 s1 l; \, A( N   二、强直性脊柱炎   

      国内张晓等比较了MTX和MTX十SASP治疗强直性脊柱炎(AS)的疗效。MTX 7.5一15mg凋 ,SPSA 1.0一3.Og/d，随诊半年、1年和3年。用药 3个月后疼痛不同程度减轻，6个月后晨僵时间、关节压痛数及血沉显著减少，并在持续用药1一3年相对稳定。主要毒副作用有白细胞降低、胃肠不适、口腔溃疡、皮疹和转氨酶升高等。两组比较，在控制病情方面的差异不显著，而单用MTX组的毒副作用明显低于MTX + SASP组。作者认为，治疗AS应首选MTX，且剂量宜从小到大，以减少副作用，增加耐受性，只要无禁忌完全可以长期使用下去，以便病情得到控制。

; B/ c" X5 Y. V- R# f: J8 J   三、其他风湿病

/ l. y  D: F- ^/ z8 N; J! p      MTX治疗银屑病关节炎已经有几十年的历史，需要的剂量要高于 RA。赖特综合征的剂量为15一30mg/周。治疗费尔蒂(Felty)综合征，剂量为7 . 5 -V 20mg/周，4到8周后，可改善白细胞计数，停药后白细胞计数减少。对RA皮肤脉管炎、Still病、多中心性网状组织细胞增多症(multicentric reticulohistiocytosis )、系统性红斑狼疮、韦格纳肉芽肿、大动脉炎以及系统性硬化等治疗，也都有一定的疗效。

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一、肠道反应   

$ F, `* W) c' u, ~4 C! _5 j      最常见，它是导致减量甚至停药的主要原因。主要症状有食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良和体重减轻等，大多数症状比较轻，多在给药后短时间就出现。减少剂量，或使用肠道外途径给药，或补充叶酸，均可减轻症状，并且随着使用时间的延长，病人可逐渐耐受。

   二、肝脏毒性   

# R! ~- v; e' X8 x9 [      发生率很低。有一项回顾性的研究结果显示，轻度肝纤维化的发生率是3%一35 ，中度至重度肝纤维化发生率是0%一10%，肝硬化发生率是 0%-2%。治疗前后肝活检的比较也得到了相似的结果，累积剂量在 1, 200 --2, 600mg时，轻度肝脏纤维化的发生率是0%-52%，严重肝脏纤维化和肝硬化的发生率是0%,5年后严重肝脏疾病的发生率低于0.1%。   

) z5 y8 w$ A5 I2 `1 j      有严重肝损害的患者常常伴有以下其他危险因素:
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     (1)强相关因素:酗酒、既往肝病史、肾功能不全。   

2 `; b! @! T' l; F: p9 I      (2)可能相关因素:治疗时间超过2年、累积剂量超过1, 500mg、以往用过砷剂、肥胖伴有糖尿病。

) J: E! Z) O5 V! m7 {% b5 J      (3)潜在的相关因素:每周剂量超过25mg,肥胖、糖尿病、杂合的al抗胰蛋白酶缺乏、费尔蒂综合征、曾经接受维生素A治疗、同时服用NSAID类药物、与环抱素A合用。   
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  M) i. p2 K8 r9 r* [      RA患者使用MTX时，为了及时监测到肝毒性，美国风湿病学会提出以下的建议:   
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% Y9 N$ K* b+ Q1 @8 R( `# Q2 q  P, ^      (1)基本检查:   

* A, {: k, l9 \6 X       1)所有服用MTX的患者都应检查肝功能(ALT,AST,ALP、白蛋白、胆红素)，血常规和血肌醉等;   
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       2)以下患者考虑肝活检进行病理组织学检查:酗酒者、血清AST水平持续增高者、慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者。   

& I" K, P: B0 f       (2)每隔4-8周复查血清AST,ALT以及白蛋白水平。
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% V' e& A1 T  `6 Q9 `% A* {       (3)出现下列情况之一时，需做肝穿刺和病理组织学检查:  

       1)血清AST异常(9次检查5次异常)持续1年;

% q6 v4 F" t" Q( H       2)RA病情已经控制而血液白蛋白水平下降时。
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       (4)如果患者有上述之一异常又拒绝肝穿刺时，则停止MTX治疗。

       (5)病理组织学检查结果按表117一1的分级标准处理:① 工级、II级或lu级A者继续服用，并按本建议的(2)和(3)项要求继续随诊;②m级B或N级者，停止服用。
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     为了减少MTX对肝脏的毒性反应，推荐每周而不是每天使用MTX。理论上，外周给药途径可以避免肝脏的首过效应，比口服给药相对安全。然而并没有足够的证据支持，尤其因为MTX有显著的肠肝循环，胆汁中的浓度较高。很多学者建议在MTX治疗过程中补充叶酸或亚叶酸，如Shiroky等报道补充亚叶酸可以使60%肝酶升高的病人出现酶的降低，提示肝酶升高可能是叶酸缺乏所致，亚叶酸具有保肝效应。减轻MTX对肝脏毒性的最佳叶酸剂量尚未一致，医生常使用与MTX周剂量等量或1/2,1/4量的叶酸，在MTX服用后 12-24小时服用。
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& V) h* M0 f6 y   三、肺损伤   

      MTX所致的急性和慢性肺部毒性在RA中常见。呼吸困难是最早期的症状，其次是咳嗽、发热、头痛和不适感。临床症状可早于胸部的放射线病变征象出现。肺炎的发生率约为2.1%一5.596，多数可完全治愈，小部分病人遗留永久性肺损伤。有的可以并发感染等其他合并症而引起死亡，应引起医生的注意。在MTX治疗前，应了解病人的肺部情况，提醒病人在应用MTX期间对发生肺部症状要有足够的重视，及时就诊，以期早期诊断，早期处理。

      MTX相关肺损伤有急性间质性肺炎、间质纤维化、非心源性肺水肿、胸膜炎和胸膜渗出以及肺结节等五种。其中最常见的是急性间质性肺炎。由于RA本身亦可以引起肺间质纤维化，故有时区分肺间质纤维化是否由MTX所致相当困难。对伴有肺疾病的病人使用MTX都应谨慎，一旦在治疗过程中出现肺间质纤维化，只能停药并追随观察。非心源性肺水肿和胸膜炎并不很常见，仅见于大剂量 MTX治疗肿瘤时，但亦有在 RA中出现的可能性。肺结节的发生相当少见。曾经有过MTX治疗RA后迅速出现肺结节的报道，临床表现为咳嗽和气短,MTX停药后症状缓解而结节仍存在。   

& n: V, L7 ?2 n/ O' M+ A7 O      MTX相关肺损伤的典型临床经过为亚急性病程，干咳、气短和胸部不适是最主要的症状，还可有发热、疲劳感、呼吸急促和呼吸困难等。咳痰多因合并感染，胸部不适常是由于胸膜病变或呼吸窘迫所致。从MTX使用到出现肺损伤之间的时间不定，从1周到480周均有。开始出现肺损伤时，MTX的总剂量在7.5一3600mg。没有一个临床症状对诊断MTX相关肺损伤是特异的，应对治疗过程中出现的任何新情况保持警惕，如果治疗不及时可进展至威胁生命。影像学检查对评估和诊断MTX相关肺损伤非常重要。正常的胸部影像学可排除MTX所致的严重的肺损伤。MTX相关肺炎最典型的影像学表现是双侧间质和肺泡浸润，尤其在双侧肺底，这种表现被认为是肺泡和间质的病理改变。MTX相关肺损伤的特征病理改变有4种，分别是:间质性肺炎、细支气管炎、巨核细胞集聚和间质纤维化。间质炎症的主要细胞类型是淋巴细胞，多形核白细胞偶尔可见，还有巨核细胞形成肉芽肿、嗜酸性粒细胞浸润、2型肺泡上皮增生和发育异常，也可见肺水肿和肺泡渗出，甚至进展到弥漫性肺泡损伤。
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6 E/ }! E, R# {' n7 t" ?      MTX相关肺炎的诊断并不容易，需结合临床和实验室检查综合分析。对 MTX相关肺炎的处理必须个体化，一般采用停药、支持治疗和运用皮质激素。   

      (1)停药:有的病人停用MTX后，症状可得到缓解，而有的病人效果不大;有的病人症状好转后仍可继续使用MTX，而有的病人需永久停药。

& v& J5 \* C9 u3 N- G2 X* L( ~2 Y& T      (2)支持治疗:主要是呼吸支持，包括辅助呼吸等。

      (3)运用皮质激素:可加快MTX相关肺炎的恢复，尽管有的病人不用皮质激素，仅仅将MTX停药就可获得完全缓解。皮质激素的用法多主张泼尼松至少60mg /d，症状缓解后2一4周内减量。还没有病人在激素减量过程中肺炎复发的报道。病人需要氧气支持和有明显的肺间质和肺泡浸润是应用激素的强指征。没有证据表明补充叶酸或亚叶酸可缓解MTX相关性肺炎。
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   四、血液学异常   

      毒性表现为白细胞减少、血小板减少、巨幼细胞性贫血和全血细胞减少等，发生率小于5%，明显的全血细胞减少发生率大约在1%一2%。发生血液异常的危险因素包括肾功能不全、透析、叶酸缺乏、急性感染、剂量上的错误如按日给药、饮酒或低蛋白血症、与丙磺酸或磺胺等合用。平均红细胞体积(MCV)明显升高，可作为血液学异常的征兆，也有学者认为红细胞体积分布(RDW)的范围变化先于MCV的变化，对预示血液学异常更早更可靠。当MCV异常增高时，有必要检查红细胞内叶酸和维生素Bit。当MTX诱发血液学改变时应补充亚叶酸，一般在MTX使用后24-48小时补充最有效，剂量与MTX等同。输血、糖皮质激素或造血生长因子的使用对缓解 MTX的血液毒性亦有效。

   五、中枢神经系统毒性
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5 W1 |+ k4 V8 s/ C+ y      MTX引起的中枢神经系统的副反应多种多样，包括抑郁、意识模糊、记忆减退、嗜睡、头痛、疲惫等症状。有些症状可以在服药后24小时内发生，但多数与服药的时间关系不易确定。大剂量MTX(> 1g/m' )引起的神经毒性发生率为巧%左右，通常是可逆的急性类卒中脑病，表现为癫痛、意识模糊和偏瘫，也有慢性迁延性脑白质病。一项回顾性的研究提示，使用MTX治疗的RA病人中，中枢神经系统毒性的发生率是 1%一35%不等。高剂量 MTX治疗增加脑脊髓液中的腺昔，加用氨茶碱或腺昔受体拮抗剂可逆转这种现象。
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   六、局部骨病
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      MTX骨病包括弥漫性骨质减少，首先是骨皮质丢失;下肢胫骨、排骨和m骨压力性骨折，典型表现是突发的剧烈疼痛，负重时加重。普通X线平片有时不能发现，99mT。核素扫描对诊断有帮助。RA患者发生的严重胫骨下端的骨折性疼痛，有时被误认为躁关节滑膜炎的发作。

      10mg MTX肌内注射后，滑膜、骨皮质和骨小梁内MTX浓度会很高。体外实验表明，MTX明显抑制成骨细胞增殖，刺激破骨细胞的聚集，从而增加骨破坏，抑制骨折愈合。

( K3 b2 [+ X  c7 ]- U( g2 Q/ w   七、其他副作用   

      很多病人服用 MTX后常常出现乏力、周身不适、关节痛和肌痛的症状。增大剂量可以加重这些症状。剂量减小、将外周用药改为口服、或分次给药可以减轻这些反应。   

      大剂量的MTX可造成肾衰竭，小剂量也可引起肾小球滤过率和肾小管功能的下降，停药后可使肾功能恢复正常。当与NSAID类药物合用时，对肾脏的毒性将会加重。小剂量MTX也可出现脱发、紫外线诱导的红斑反应、尊麻疹和皮肤血管炎。阳痰、少精、男子乳房女性化也见诸于报道，停药后多数可以恢复正常。MTX有明显的致畸胎作用，夫妻如果想怀孕生子，妻子必须提前1个月经周期停药，其丈夫提前90天停药。   

- X5 r0 x2 ~- M  `% g! A7 B      MTX引起结节是独特的，发生率约8%.可在用药几个月或几年后出现，而且经常是在关节炎症缓解时。典型的征象是多发的小结节，有时为痛性，在手指和不常见的位置如耳廓、脚趾甚至阴茎上出现。位于心脏、肺和脑膜上的结节可引起严重的临床症状。MTX相关结节的发生可能和遗传因素有关。这种结节的组织学与类风湿结节相似，其形成可能与腺昔A1受体促进多核巨细胞聚集有关。   
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' L7 z/ o( C9 m0 j6 k      MTX影响半肤氨酸的代谢，25mg/周剂量的MTX可以使血清半胧氨酸浓度一过性升高，小剂量 MTX并不显著改变血清半胧氨酸浓度水平，但对先天性半胧氨酸代谢异常的患者必须提高警惕。由于半胧氨酸是心血管疾病的危险因素，治疗前和治疗过程中的血液检查是必要的。   
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4 P' z4 n( s0 i6 q  g' u: i      由于MTX可以产生免疫抑制效应，故长期使用可能会增加感染的发生率。增加普通细菌、带状疤疹、隐球菌、巨细胞病毒、奴卡菌和卡氏肺囊虫等感染，一般概率很低。与皮质激素合用则机会大大增加。感染的部位大多在呼吸道、泌尿道和皮肤。   
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      MTX不是致癌物，接受 MTX治疗的病人，不增加肿瘤发生率。然而曾有报道，在接受低剂量 MTX治疗的RA和银屑病人中，发现霍奇金淋巴瘤。停药后，淋巴瘤大多能消除，因此，MTX被认为与淋巴瘤发生相关。可是，在这些淋巴瘤中，多数检测到EB病毒，人们知道EB病毒与淋巴瘤间关系呈正相关。所以MTX与淋巴瘤之间的关系还需进一步研究。但对于有EB病毒感染的RA病人使用MTX应谨慎。

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研究表明，补充叶酸可以减轻或预防MTX的粘膜损伤、胃肠道反应和全血细胞减少等不良反应。每天或每周给叶酸。口服lmg/d即可以减轻MTX的毒性而不影响其疗效。有人试用5.0--27.5mg/周大剂量的叶酸，发现并不比小剂量显示更多的优越性。亚叶酸也能减少MTX的毒性。有研究发现，在MTX代谢半衰期内，给亚叶酸将会降低 MTX疗效。所以亚叶酸应在给MTX 24小时后服用，初次剂量5mg凋 。至今，共同的认识是，补充叶酸可缓解或预防MTX的毒性，但是其预防作用不是100%。   
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      RA患者可以缺乏多种维生素和矿物质，患者的贫血可能是多种因素引起的，所以应该告知病人注意饮食平衡，每天补充复合维生素及400[xg叶酸。

      下面是国外使用叶酸制剂的经验，可供国人参考:叶酸的开始剂量:如果MTX剂量是5.0-y 12.5mg凋 ，则在MTX给药后一天给予单剂量亚叶酸2.5mg/周。如果 MTX剂量是15一30mg/周，则在MTX给药后一天给予单剂量亚叶酸5.Omg/周。   

* ?: f1 B" C8 W; W( K' l6 z      MTX毒性反应的处理:1)轻度反应时:将MTX减量2.5mg/周，使用上面推荐的亚叶酸剂量直至反应解除，一旦副作用解除，仍以原方案治疗。2)中度反应时:停止MTX使用，直至反应缓解。反应缓解后，以低于原 MTX剂量5.Omg/周重新开始治疗，如果以前没有补充亚叶酸则补充之。如果已补充亚叶酸，则可将其剂量增加2.5mg，即如MTX剂量<15mg，则用亚叶酸5. Omg;如MTX剂量>15mg，亚叶酸可加至7.5mg和10mgo 2--3周后如果副反应没有复发，则可按原方案治疗。3)重度反应时:如果毒性反应很重，甚至威胁生命或需住院治疗，则应停止MTX，并用亚叶酸解毒。一旦毒性解除，重新评估病人状况。如果MTX使用是必要的，则按照上面中度毒性的处理办法进行，而且要对病人进行密切的监测。   

      综上所述，并不是所有的RA病人都适合使用 MTX，到底选用哪种 DMARD，则因人而异，应综合病人的各方面情况来决定。肾功能不全、既往有肝病或肺病、经常饮酒、妊娠等病人都应避免使用MTX。因为MTX起效时间较快，常常作为病情较活动和关节功能受损病人的推荐用药。用药之前必须对病人的全身情况和病情的活动度做出详细的评价，用药过程中也应定期监测，及时调整用药量。            
                                                                                               (  叶益新   张海峻  )
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