|
楼主 |
发表于 2008-11-21 10:34:25
|
显示全部楼层
110-4-第四节 血红蛋白病
血红蛋白病包括珠蛋白生成障碍性贫血(地中海贫血)和异常血红蛋白病。前者系遗传基因缺陷导致血红蛋白的珠蛋白生成不足所致,而珠蛋白肤链中的氨基酸顺序是正常的;后者则由于珠蛋白的一级氨基酸结构异常引起。在血红蛋白病中,与骨关节病变有关系的属珠蛋白生成障碍性贫血和血红蛋白S病(镰状细胞贫血),本章将只对这两种疾病进行介绍。 9 S6 l! x% q6 P/ F
5 {6 ?3 _ P" Y; v! m H) j5 D
一、p珠蛋白生成障碍性贫血(p地中海贫血)
6 V" j M1 a% e( L7 M. f+ L) ]) K+ J8 Z9 |! G5 T7 }: r$ c8 Z8 k
R珠蛋白生成障碍性贫血是由于血红蛋白的珠蛋白中R珠蛋白链的生成不足所致。此症分布于地中海区域、中东、南亚及东南亚,我国的广东、广西及四川亦多见。% b8 y/ O- K# I* Y
8 X R8 G' j& v( y3 Z
(一)发病机制
0 R; }0 P# a% [- u9 f4 i f' {
9 A4 }/ E0 |9 S( [$ a/ u! ?7 w1 o R珠蛋白生成障碍性贫血的分子病理较为复杂,已知有100种以上的R基因突变可致本病。正常血红蛋白是由血红素与珠蛋白组成,珠蛋白有4条珠蛋白链(a,p各两条)正常情况下。链和R链的合成速度大致相同。户珠蛋白生成障碍性贫血是由于珠蛋白中R链的不足或缺失所致,未能与R链配对的a链不稳定,发生沉淀,在红细胞内形成a链包涵体,导致红细胞在骨髓内或脾脏内破坏。
, U* Q* n+ V; N: ]4 R; B' G4 A
+ F: f; b1 }, d (二)临床表现 / l1 N. w2 N' Z) ^( U6 D
) H! H: b1 q [1 Q* ]! Y+ s* D 患儿往往于出生后数月出现贫血,进行性加重。可伴发热、纳差、黄疽、肝脾肿大。3一4岁时出现生长发育迟缓,精神萎靡、淡漠、无力。患者容易发生感染、下肢溃疡,长期反复输血导致继发性铁负荷过多,引起心肌损伤、糖尿病、肾上腺功能减低等合并症。心肌损害常为死亡原因。
0 A8 a8 F- v0 C6 E, F! b. O' T" x3 @( _# |5 i
由于骨髓对贫血的代偿性增生,骨髓腔增宽,骨皮质变薄,导致患儿头颅及顶部隆起,头颅增大呈方形,面颊隆起,鼻梁塌陷,上领及牙齿前突,形成特殊面容(图110一1).9 A1 t8 \" [: y( ^+ O/ I
% |* W! T' f2 w: P: X
* B8 v8 G; d% o) t7 g( ^110-1.jpg
! e) o+ P: b6 H9 l$ s8 _8 y7 E% ^4 V
& g) y9 g( t2 `$ u
(三)实验室检查 + p4 o3 t1 L2 b7 ^3 h* Z/ |
6 R! C4 ^) E6 L3 S9 O, C3 x6 s! G 1.血象 , K9 U. Y9 h3 I% J$ {
6 F& q2 t0 v3 O6 V
小细胞低色素性重度贫血,血红蛋白常低于50g/L。血涂片中见多数靶形红细胞、嗜碱性点彩红细胞及异形红细胞,网织红细胞增多,染色后并可见珠蛋白小体(Heinz小体)。
+ X/ l& r- a. J8 j9 t! y. l2 K5 m2 w, j1 O( j
2.骨髓象 8 ]* z. ]+ X/ E1 e& s
+ S0 [: c) ~ v& q; |0 w7 J 骨髓增生活跃,红系细胞明显增多,铁染色示细胞外含铁血黄素颗粒增多,铁粒幼细胞亦增多。
% W" Y# v( X ~4 X: P$ B: \( l! o
- X1 G; v3 ~( l( ] 3.血红蛋白电泳 1 o1 Q6 b! Y/ |0 {# O0 g) \
7 H) y: a* |) P2 r; B' V! S' Q 见HbF显著增高,HbA减少(杂合子)或缺如(纯合子)。。链与R链合成比例为0-0.3.
8 s8 U# n. L, T0 v6 e& D4 D: j* ?
4.其他
# j) p0 H2 z, `, v- A4 \8 h- k; `4 w: u/ a/ W1 |% P
血清胆红素增高,以间接胆红素为著。尿中尿胆原及尿胆红素增多。红细胞渗透脆性降低。51 Cr红细胞半寿命测定示红细胞寿命缩短。 9 r; {% [: l1 v4 {
: |, `( j* \# v5 w/ ?( Q4 V0 ~
5.骨X线检查 # [. Q* J, u" o6 X
j' d3 i2 o/ x& | 骨质疏松、骨皮质变薄,骨髓腔增宽,骨小梁清晰并呈辐射状或直立状排列。2 l' E7 t$ C5 W0 K' h
1 B Q6 ^ |' C( `
(四)诊断 8 x& W- f, F) L- [7 q- A' [: Q0 i
, d5 J& Q. [. `/ _5 {5 D+ M6 p% s 1.幼年发病,严重的溶血性贫血,有家族史。
0 ^! p, q& j0 x5 H. B0 h
3 h( W5 {/ K, F, S: Q4 @ 2.发育不良,特殊面容,肝脾肿大。
; q1 g. K6 n6 R; c$ t' v& u+ u3 S d3 N% K
3.血红蛋白电泳示 HbF > 30%及骨 X线特殊改变。
+ ?, D. b, ^, f+ D0 F1 F. T0 n3 b4 J: |* {! }, b# m3 j# _7 L
4.有条件时可行基因分析。
) }! R/ H- \5 B
H$ F! G, J& z) p* e, X, A" W& r (五)治疗原则
. F9 {1 o' u) j6 _* E( ~- W1 d0 R# d) }+ a5 H
本病的治疗原则是减轻症状,提高生活质量,延长寿命。
5 U8 C' @5 c4 P$ b
* \' s4 L% \# P9 F) k% h 1.输血 最好输洗涤红细胞以防止长期输血发生输血反应。 3 }/ Q# {: n% N2 N& K v( H0 W
7 l# G( @" j' R. z$ {6 S
2.去铁治疗长期多次输血会造成继发性铁负荷过多。常用的药物为去铁敏0.5g-lg/(kg"d),肌内注射。! @$ ?. t% Y% g( S9 e, ~
8 p6 V+ f) k1 v/ T) a4 F 3.脾切除术 巨脾影响患儿行动及进食,或明显脾功能亢进时考虑脾切除手术,一般在6--7岁后做为宜。 6 k7 _1 a6 s3 y/ ]
; U8 n+ N) o5 u3 n! M0 K: O
4.异基因骨髓移植 要求有HLA相合的供者,且费用及技术要求高,尚未普遍开展。 ; w9 I2 M% O' h# l
! h/ x! Q* S8 \. _
二、镰状细胞贫血(血红蛋白S病) 3 O* v! M/ r$ M# V+ M; a' _
3 G7 F, }* `* P% z( o* v B; R; c$ m
镰状细胞贫血系常染色体显性遗传病,主要见于非洲黑人。
# w+ {+ Y: d+ ]; p: `( ~( r
4 y- C% Y! _0 u5 [$ F! S5 x (一)发病机制 + `9 y0 ]3 U" s5 k2 {' _
u2 M: {0 u3 d7 |
镰状细胞贫血是由于珠蛋白p链第6位上的谷氨酸被撷氨酸替代,形成HbS,在脱氧状态下互相聚集形成纤维状的多聚体,这些纤维状多聚体的排列方向与细胞膜平行,并与细胞膜紧密接触。当抗体缺氧时,红细胞内产生大量纤维状的多聚体,使红细胞扭曲变为镰刀形状,即为“镰变”(图110一2).镰变的红细胞的可变性差,在血循环中易被破坏而发生溶血,脾脏亦为主要的破坏场所。镰变的红细胞也使血液粘稠度增加,血流缓慢,可引起血管堵塞,加重缺氧,诱发更多的红细胞发生镰变,加重溶血。如此恶性循环,导致组织和器官的损害。在红细胞镰变的初期,镰变是可逆的,给氧后,可逆转红细胞的镰变。而当镰变严重损伤红细胞膜后,镰变是不可逆的。1 s; u4 l. U! p4 v7 { L
" k, F( p. G' A" ^2 w
" v4 _2 o/ @+ B* Y- e% b0 {
110-2.jpg+ P. l2 k& E/ @) w5 D, p1 e
- I- d# d4 C5 w4 ^3 O! j2 e$ K
+ w3 v8 h. h! L4 V
如果父母双方的HbS基因遗传给患者,呈纯合子状态,称为“镰状细胞病”。如果父母中仅一方的HbS基因遗传给患者,呈杂合子状态,HbS浓度低,临床症状不明显,称为“镰状细胞性状”。
2 D5 G3 V, |6 }" m0 ~) a9 w# K& j( q
(二)临床表现
- h# K# J" C3 N% [3 z6 p
, g8 g9 D3 [( T 1.患儿多于出生后半年左右发病,病死率高。少数存活者生长发育不良,一般情况弱,容易发生感染,性成熟延迟。2 ~, y, P) r6 J7 W9 D, V' I& P
) E. | `9 e9 k9 c" }+ m: P 2.长期反复的溶血,临床表现有贫血,黄疽及肝脾肿大。 3 y/ c0 Y5 C+ g7 Z* \, {8 g
/ [+ s, B9 O8 [8 V* x" { 3.镰状细胞危象:当感染、低氧条件时可诱发镰状细胞危象。 3 }, [# T# O+ v; S5 h/ }
. \0 t* z$ O% ^" B
临床表现分为: , |1 i7 x% q/ K5 K; n/ Z
8 s% x7 {. x1 m4 L9 e
(1)血管梗塞型 血管梗塞可发生于任何部位,常见于四肢骨骼,尤以膝以下部位多见,其次为胸背部及腹部。表现为反复发作的,或游走性的四肢关节疼痛、背痛或腹痛,局部压痛明显。发作轻重不一,持续时间由1-2天至数周不等,发作间隔由数周至数年不等。常伴发热及某些感染。
# Y$ }7 { p( V1 u! {( t
) D3 v- _" C- z0 P- u+ N 骨关节疼痛的病理为局部血管堵塞,关节腔滑液梗阻及骨梗死。患者骨髓炎的发生率较正常人高,治疗效果差,部分患者可有局部脓肿和窦道形成。滑膜炎时关节局部及周围软组织温度升高,局部压痛明显,常见于膝关节。骨梗死可致骨无菌性坏死,以股骨头坏死最常见,也可发生于肪骨头、跺骨。 9 ^2 _) {' a2 Z7 Z& z
3 P! g% Y+ E1 f$ `' E7 c$ C
其他部位的血管梗塞症状是多样的,如腹腔血管受累可出现发作性剧烈的腹痛或血尿。胸腔血管受累可出现胸痛、呼吸困难等肺梗死症状。脑血管梗塞可出现偏瘫、失语、头痛、惊厥等症状。眼部血管梗塞可见眼部症状及视网膜出血。
. H0 t2 ?8 m0 a
) g1 Q# S/ t7 H% C$ l5 ^ (2)再生障碍型 常由病毒感染引起,骨髓增生低下,应与再生障碍性贫血相鉴别。
, g* y4 }: M3 M) y( y
1 G4 n% ]# R) g+ K, j' g (3)巨幼细胞型 在妊娠晚期易发生,由于叶酸缺乏引起,骨髓涂片可见巨幼改变。 0 l- Z e m1 C0 `
' x- w! F: {6 ~3 a, N) S
(4)溶血型 当患者同时合并其他溶血性疾患(如G6PD缺乏)时,容易出现溶血危象。 |$ u! X! ]3 ]- L* T3 Y
! g0 Z2 d- v; E; u
(三)实验室检查 U3 P* m7 }3 N% g* u
* R1 r( i5 d3 ^! W; b; o; Z8 w" `
1.血象贫血为轻度至中度,属正常细胞正常色素性贫血。血涂片中可见多染性、嗜碱性点彩红细胞、有核红细胞及靶形红细胞。如见到镰状红细胞则可确定诊断。
, j: p4 p! g5 g# X0 f9 q; J4 p1 a* Q+ O9 Q3 q% b' N
2.镰变试验 在患者外周血内加人还原剂(1%亚硫酸氢钠)制成湿片后加封,在高倍显微镜下检查可见镰状细胞出现。
3 Z! H r/ \, ]3 T8 \+ F" |; y; G
7 u! l% w8 |: Y 3.其他 结合珠蛋白降低,游离血红蛋白增高,血清总胆红素及间接胆红素增高,红细胞渗透脆性试验明显降低及51 Cr红细胞半寿命测定示红细胞寿命缩短。/ A7 H2 H- Z$ r' k
/ |. W/ a7 M5 a8 J( ]. ?1 u( _ 4.血红蛋白电泳 血红蛋白S占80%以上,HbF亦有增加(2%一15 % ), HbA缺如。 G2 Y' s+ |9 U+ P& `7 f
9 b; w0 p' ?; I0 h' ] (四)诊断与鉴别诊断 C6 _% @/ _% x$ K+ z
, g3 [5 Z$ W' _) b
1.诊断
% j4 \! z$ I, C' \7 Z2 e7 N' i& `8 U
镰状细胞贫血的诊断不难。根据种族和家族史,镰变试验阳性及血红蛋白电泳证实HbS为主要成分,即可明确诊断。
5 ]' g- O% y; \. v# y: X/ R* I0 q
8 R' s/ g. u+ i T 2.鉴别诊断
8 X! U6 Z& u5 {2 b7 _6 f* I* Q
3 ?7 e+ I! _) c9 S (1)风湿性关节炎 常伴心脏病及贫血,抗链球菌抗体滴度高。
% Z- X) x( a3 Z8 [
8 s" U0 v I8 X6 j! Q (2)结核性关节炎 常伴结核病灶及结核菌素试验阳性。
+ ]' N- y0 I2 Y
7 Q/ N( _8 [2 x' m/ s3 { (3)感染性骨髓炎 常为败血症的局部表现。
. b. A+ Y. B& z/ d/ ]3 w6 H" B( ^& U" _3 K& p
(4)其他鉴别 长期服用糖皮质激素引起的股骨头坏死、中枢神经系统疾患、急腹症、肺梗死等,均以患者有明显的种族及家族史、镰变试验阳性、血红蛋白电泳示主要成分为HbS加以鉴别。
9 c9 h. Y; P$ M2 @6 e% B- V, {0 y a
! ^/ x: P1 j4 I- I4 J9 W- S& N (五)治疗原则
( u ~+ |, a0 U, Q
( z/ a4 t9 V1 P 1.平时镰状细胞贫血患者已适应慢性贫血,不一定需要治疗,当发生各种危象时主要为对症治疗,如止痛、吸氧、输血、换血、预防及治疗感染等。
; z I) m& Z4 ~. G$ R" j! ~) P& F: M- m8 V4 P
2.同种异基因骨髓移植治疗已有报告,尚未普遍开展。
4 y& h+ c8 t8 ]. m4 J9 m ( 李蓉生 )
+ w! @; o8 r U( C7 O# r' {/ P7 u 参考文献:
5 @# W+ C, x/ o& z& P G1 |
8 D% z: M: ]* v. H( {2 S Barlogic B, Shaughnessy J, Munshi N et al. Plasma cellmyeloma. In: Beutle E, Coller B, Lichtman MA, et al. (eds)Williams Hematology. 6th ed. New York: McGraw-Hill, 2001.1279一1304
# S& M% C- ?2 o
% p0 u9 N7 `* }2 K8 ~0 @ Beutler E. The sickle cell disease and related www.ikang.org disorders. In:Beutle E, Coller B, Lichtman MA et al. (eds) Williams Hematol-ogy. 6th ed. New York: McGraw-Hill, 2001.581一606 ( v O" p4 c& e+ \
( n! |: o6 B' Y% ~2 d: j
Bothwell TH. MacPhail AP. Hereditarv hemochromatosis Etiologic, pathologic, and clinical aspects. Semin Hematology1998.35:55 , E* E+ D" f2 x0 c
. c% g% @6 L$ `; L/ `
Btaille R, Chappard D, Klein B. Mechanisms of bone lesionsin multiple myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 1992. 6: 285一295 o8 k, j' L" F. k6 Q8 S+ B- ?
2 X. i) M. n! R8 }/ C
Edwards CQ. Hemochromatosis. In: Lee GR, Foerster J,Lukens J (eds).Wintrobe's Clinical Hematology. 10th ed. Vol2. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkims, 1999.1056一1070
$ g9 @( X# b+ y8 F+ c3 ?( Y3 X
+ f! `6 D& }2 J/ [2 g6 S3 e/ W Foerster J, Paraskevas F. Multiple myeloma. In: Lee GR,Foerster J , Lukens J (eds ).Wintrobe' s Clinical Hematology,10th ed. Vol 2. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkims,1999.2631一2680 / M+ d* _6 p; o: }$ E4 \$ C" O3 h& w
4 y/ [6 `6 d' {2 P Meerkin D, Ashkenazi Y, Gottschalk-Sabag S et al. Plasmacell dyscrasia with marrow fibrosis. Cancer 1994. 73 (3) :625-628
! R4 B% B+ C0 L( G7 B& p* W' ?7 t7 M3 s' [
Lambert RE. Iron storage disease. In: Ruddy S, HarrisED, Jr. Sledge CB(eds).Kelley's Textbook of Rheumatology.Vol 2. 6th ed. Philadelphia: WB Saunder Company, 2001.1145一 1153 ; r* u3 K' ] Q% Z
1 V4 O: Y' U. Y- s Roberts HR, Hoffman M. Hemophilia A and Hemophilia B.In: Beutle E, Culler B, Lichtman MA et al.(eds).WilliamsHematology. 6th ed. New York: McGraw-Hill, 2001.1631-1658
" Z, t9 b7 \/ c4 N* }( A' m* c5 x$ C
) L( [/ h& M2 e7 O& [3 v ~ Sinigaglia 1, Fargion S, Francanzain AL et al. Bone andjoint involvement in genetic hemochromatosis. Role of cirrhosisand iron overload. J Rheumatoid, ikang.org 1997.24:1809
$ M7 x& H2 D w+ m; y& d' z- O
" L; j6 g! v2 L6 i3 Y! O Upchurch KS, Bretter DB. Hemophilic arthropathy. In:Ruddy S, Harris ED, Jr. Sledge CB(eds).Kelley's Textbook ofRheumatology. Vol 2. 6th ed. Philadelphia: WB Saunder Com-pany, 2001.1567一1574
" g) i7 V9 T& C- V1 l
- I D3 X, z+ C9 E8 |# L9 k Wang WC, Lukens JN. Sickle cell anemia and other sicklingsyndromes. In: Lee GR, Foerster J, Lukens J (eds),Wintrobe's Clinical Hematology. 10th ed. Vol 2, Philadelphia: LippincottWilliams&Wilkims. 1999. 1346一1397 |
|