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发表于 2008-11-21 10:34:25
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110-4-第四节 血红蛋白病
血红蛋白病包括珠蛋白生成障碍性贫血(地中海贫血)和异常血红蛋白病。前者系遗传基因缺陷导致血红蛋白的珠蛋白生成不足所致,而珠蛋白肤链中的氨基酸顺序是正常的;后者则由于珠蛋白的一级氨基酸结构异常引起。在血红蛋白病中,与骨关节病变有关系的属珠蛋白生成障碍性贫血和血红蛋白S病(镰状细胞贫血),本章将只对这两种疾病进行介绍。
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一、p珠蛋白生成障碍性贫血(p地中海贫血)
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6 N, |; h1 o& i' Z( o7 S# d2 I; b R珠蛋白生成障碍性贫血是由于血红蛋白的珠蛋白中R珠蛋白链的生成不足所致。此症分布于地中海区域、中东、南亚及东南亚,我国的广东、广西及四川亦多见。
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$ @* i3 x5 I3 R( U6 T3 a! x8 \ (一)发病机制 3 z8 p- \- C- O& F3 D
$ ^1 _. c9 u, b2 a) m( x: Z! @ R珠蛋白生成障碍性贫血的分子病理较为复杂,已知有100种以上的R基因突变可致本病。正常血红蛋白是由血红素与珠蛋白组成,珠蛋白有4条珠蛋白链(a,p各两条)正常情况下。链和R链的合成速度大致相同。户珠蛋白生成障碍性贫血是由于珠蛋白中R链的不足或缺失所致,未能与R链配对的a链不稳定,发生沉淀,在红细胞内形成a链包涵体,导致红细胞在骨髓内或脾脏内破坏。5 J2 a- T% O2 S
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(二)临床表现
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4 ]1 |1 y/ e2 g5 v) W P' e! g7 L 患儿往往于出生后数月出现贫血,进行性加重。可伴发热、纳差、黄疽、肝脾肿大。3一4岁时出现生长发育迟缓,精神萎靡、淡漠、无力。患者容易发生感染、下肢溃疡,长期反复输血导致继发性铁负荷过多,引起心肌损伤、糖尿病、肾上腺功能减低等合并症。心肌损害常为死亡原因。 6 g6 p2 K. d5 Q" n" S( U) t
: @+ P# x8 r. D) Z) x 由于骨髓对贫血的代偿性增生,骨髓腔增宽,骨皮质变薄,导致患儿头颅及顶部隆起,头颅增大呈方形,面颊隆起,鼻梁塌陷,上领及牙齿前突,形成特殊面容(图110一1).) S; \$ N" ^7 K4 r
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(三)实验室检查
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1.血象 ; }5 A: F% @# G! z: R
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小细胞低色素性重度贫血,血红蛋白常低于50g/L。血涂片中见多数靶形红细胞、嗜碱性点彩红细胞及异形红细胞,网织红细胞增多,染色后并可见珠蛋白小体(Heinz小体)。
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( A: K# N8 ] b7 l! D7 r 2.骨髓象
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3 C! |5 @/ n2 _# G/ F" j, f 骨髓增生活跃,红系细胞明显增多,铁染色示细胞外含铁血黄素颗粒增多,铁粒幼细胞亦增多。 C: t7 |; w& w
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3.血红蛋白电泳 / U: ~% @; [0 H' w" L
) M1 f% ~6 D) S, w7 G2 [ 见HbF显著增高,HbA减少(杂合子)或缺如(纯合子)。。链与R链合成比例为0-0.3.
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) Q6 X) O& \1 B2 d* u 4.其他 ( J }% ^- O2 s. o" p, ?
/ L$ r a+ U- W6 `7 U0 c8 X, Q 血清胆红素增高,以间接胆红素为著。尿中尿胆原及尿胆红素增多。红细胞渗透脆性降低。51 Cr红细胞半寿命测定示红细胞寿命缩短。 ( U' p" ~9 c1 M# B+ ^* p9 g4 B
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5.骨X线检查 : ^2 ~! }! j( d w. y5 }
$ }' N1 z3 a; o+ i& w W 骨质疏松、骨皮质变薄,骨髓腔增宽,骨小梁清晰并呈辐射状或直立状排列。
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9 U3 f7 d4 B3 d (四)诊断 , N J+ |$ N1 t; ^) G
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1.幼年发病,严重的溶血性贫血,有家族史。 6 R- p) y! ~5 B6 V! r" p7 e- f! \
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2.发育不良,特殊面容,肝脾肿大。
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9 f5 o& E- C/ v/ j7 ^- [ 3.血红蛋白电泳示 HbF > 30%及骨 X线特殊改变。 ! E; ~# m2 x" w: J. Z G. F
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4.有条件时可行基因分析。
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2 u7 A+ s% X. i/ \* a- b+ r (五)治疗原则/ f Z$ u5 @6 ]. V! {0 [
3 ~- F: D6 C1 S9 P! y3 y) m/ Z 本病的治疗原则是减轻症状,提高生活质量,延长寿命。
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3 e" n9 e" c) R: k1 p+ ?) h 1.输血 最好输洗涤红细胞以防止长期输血发生输血反应。 0 V0 ?+ q5 j7 {, C9 X7 f6 i
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2.去铁治疗长期多次输血会造成继发性铁负荷过多。常用的药物为去铁敏0.5g-lg/(kg"d),肌内注射。$ |: N d5 C! y9 c _
& S0 ^& ]; V4 c7 \" c- b; a 3.脾切除术 巨脾影响患儿行动及进食,或明显脾功能亢进时考虑脾切除手术,一般在6--7岁后做为宜。
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/ I; u+ ~9 M l 4.异基因骨髓移植 要求有HLA相合的供者,且费用及技术要求高,尚未普遍开展。
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二、镰状细胞贫血(血红蛋白S病) ) U$ l4 V, P: \, n
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镰状细胞贫血系常染色体显性遗传病,主要见于非洲黑人。 4 E2 j3 r0 ?8 \$ `# r
- j4 R5 ]8 @7 m9 ? a (一)发病机制 1 }) |% y) x& j3 E1 @# s$ h6 i
" F. m& n" I/ m( F% {2 t' c 镰状细胞贫血是由于珠蛋白p链第6位上的谷氨酸被撷氨酸替代,形成HbS,在脱氧状态下互相聚集形成纤维状的多聚体,这些纤维状多聚体的排列方向与细胞膜平行,并与细胞膜紧密接触。当抗体缺氧时,红细胞内产生大量纤维状的多聚体,使红细胞扭曲变为镰刀形状,即为“镰变”(图110一2).镰变的红细胞的可变性差,在血循环中易被破坏而发生溶血,脾脏亦为主要的破坏场所。镰变的红细胞也使血液粘稠度增加,血流缓慢,可引起血管堵塞,加重缺氧,诱发更多的红细胞发生镰变,加重溶血。如此恶性循环,导致组织和器官的损害。在红细胞镰变的初期,镰变是可逆的,给氧后,可逆转红细胞的镰变。而当镰变严重损伤红细胞膜后,镰变是不可逆的。
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6 }0 S! O! u6 a* j, g5 J, b; J 如果父母双方的HbS基因遗传给患者,呈纯合子状态,称为“镰状细胞病”。如果父母中仅一方的HbS基因遗传给患者,呈杂合子状态,HbS浓度低,临床症状不明显,称为“镰状细胞性状”。
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(二)临床表现 * U1 L* q: t2 C2 u) R W4 _& f) Q
( j) I6 ^$ @4 c 1.患儿多于出生后半年左右发病,病死率高。少数存活者生长发育不良,一般情况弱,容易发生感染,性成熟延迟。- E" \+ Q7 u7 P: u1 Z
" {. \$ w3 m2 {1 s. y! A2 { 2.长期反复的溶血,临床表现有贫血,黄疽及肝脾肿大。
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3.镰状细胞危象:当感染、低氧条件时可诱发镰状细胞危象。
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; d$ z% d" A8 L2 A 临床表现分为:
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(1)血管梗塞型 血管梗塞可发生于任何部位,常见于四肢骨骼,尤以膝以下部位多见,其次为胸背部及腹部。表现为反复发作的,或游走性的四肢关节疼痛、背痛或腹痛,局部压痛明显。发作轻重不一,持续时间由1-2天至数周不等,发作间隔由数周至数年不等。常伴发热及某些感染。$ _; }# p) S! u2 C: R# S" G# q
) \( y+ z; e& M5 S) m 骨关节疼痛的病理为局部血管堵塞,关节腔滑液梗阻及骨梗死。患者骨髓炎的发生率较正常人高,治疗效果差,部分患者可有局部脓肿和窦道形成。滑膜炎时关节局部及周围软组织温度升高,局部压痛明显,常见于膝关节。骨梗死可致骨无菌性坏死,以股骨头坏死最常见,也可发生于肪骨头、跺骨。 - N( @+ b4 e" M
% W6 c" G' S- p7 D, W5 Q 其他部位的血管梗塞症状是多样的,如腹腔血管受累可出现发作性剧烈的腹痛或血尿。胸腔血管受累可出现胸痛、呼吸困难等肺梗死症状。脑血管梗塞可出现偏瘫、失语、头痛、惊厥等症状。眼部血管梗塞可见眼部症状及视网膜出血。 6 H3 N+ a- s! m) _) p r
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(2)再生障碍型 常由病毒感染引起,骨髓增生低下,应与再生障碍性贫血相鉴别。
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0 W) ~1 c& o$ ]: d5 ~ (3)巨幼细胞型 在妊娠晚期易发生,由于叶酸缺乏引起,骨髓涂片可见巨幼改变。 # Z4 b$ ~% P; Z" M
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(4)溶血型 当患者同时合并其他溶血性疾患(如G6PD缺乏)时,容易出现溶血危象。7 @3 S# H% I/ N' {9 f) E
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(三)实验室检查
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( d$ l' o1 @; y8 U; T g( W 1.血象贫血为轻度至中度,属正常细胞正常色素性贫血。血涂片中可见多染性、嗜碱性点彩红细胞、有核红细胞及靶形红细胞。如见到镰状红细胞则可确定诊断。 8 R( C9 i' z5 }
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2.镰变试验 在患者外周血内加人还原剂(1%亚硫酸氢钠)制成湿片后加封,在高倍显微镜下检查可见镰状细胞出现。
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5 B* d; y4 u9 H6 \, o 3.其他 结合珠蛋白降低,游离血红蛋白增高,血清总胆红素及间接胆红素增高,红细胞渗透脆性试验明显降低及51 Cr红细胞半寿命测定示红细胞寿命缩短。1 b; o( i, K, Z8 g3 J7 z4 x- Z
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4.血红蛋白电泳 血红蛋白S占80%以上,HbF亦有增加(2%一15 % ), HbA缺如。
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(四)诊断与鉴别诊断 U; L8 C% G* m; I0 F
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1.诊断 ' \( u" q Q, ]. g ]6 y* E
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镰状细胞贫血的诊断不难。根据种族和家族史,镰变试验阳性及血红蛋白电泳证实HbS为主要成分,即可明确诊断。8 H1 R) v# _) F
+ r. Q/ D+ N7 e* f0 g9 O 2.鉴别诊断
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(1)风湿性关节炎 常伴心脏病及贫血,抗链球菌抗体滴度高。 # f3 | B) g& V0 u) f
3 x. [% g2 V7 D (2)结核性关节炎 常伴结核病灶及结核菌素试验阳性。
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+ Y5 ?% g9 M5 A( X3 c4 W) D% w (3)感染性骨髓炎 常为败血症的局部表现。' p7 Y( G3 Q# h: s( H0 c; e
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(4)其他鉴别 长期服用糖皮质激素引起的股骨头坏死、中枢神经系统疾患、急腹症、肺梗死等,均以患者有明显的种族及家族史、镰变试验阳性、血红蛋白电泳示主要成分为HbS加以鉴别。
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(五)治疗原则
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+ K7 Z1 b' F( G Q 1.平时镰状细胞贫血患者已适应慢性贫血,不一定需要治疗,当发生各种危象时主要为对症治疗,如止痛、吸氧、输血、换血、预防及治疗感染等。 $ l) V, p- B1 J+ m. r9 x* t- U
( C7 ]: Z! W1 i9 E8 @' e; D% } 2.同种异基因骨髓移植治疗已有报告,尚未普遍开展。
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