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发表于 2008-11-21 10:34:25
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110-4-第四节 血红蛋白病
血红蛋白病包括珠蛋白生成障碍性贫血(地中海贫血)和异常血红蛋白病。前者系遗传基因缺陷导致血红蛋白的珠蛋白生成不足所致,而珠蛋白肤链中的氨基酸顺序是正常的;后者则由于珠蛋白的一级氨基酸结构异常引起。在血红蛋白病中,与骨关节病变有关系的属珠蛋白生成障碍性贫血和血红蛋白S病(镰状细胞贫血),本章将只对这两种疾病进行介绍。 + X; f" T- R0 h* Y0 j
! E, W' O% c( l$ M) v/ v I) Q 一、p珠蛋白生成障碍性贫血(p地中海贫血)3 W) f: x) s" g- E
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R珠蛋白生成障碍性贫血是由于血红蛋白的珠蛋白中R珠蛋白链的生成不足所致。此症分布于地中海区域、中东、南亚及东南亚,我国的广东、广西及四川亦多见。
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2 x+ j& N J8 o4 w2 G2 U (一)发病机制
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R珠蛋白生成障碍性贫血的分子病理较为复杂,已知有100种以上的R基因突变可致本病。正常血红蛋白是由血红素与珠蛋白组成,珠蛋白有4条珠蛋白链(a,p各两条)正常情况下。链和R链的合成速度大致相同。户珠蛋白生成障碍性贫血是由于珠蛋白中R链的不足或缺失所致,未能与R链配对的a链不稳定,发生沉淀,在红细胞内形成a链包涵体,导致红细胞在骨髓内或脾脏内破坏。% t. w6 c' `8 F9 C3 q
5 d1 |) V; h: y! m) K9 o (二)临床表现
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6 f2 {% V: E, s4 P 患儿往往于出生后数月出现贫血,进行性加重。可伴发热、纳差、黄疽、肝脾肿大。3一4岁时出现生长发育迟缓,精神萎靡、淡漠、无力。患者容易发生感染、下肢溃疡,长期反复输血导致继发性铁负荷过多,引起心肌损伤、糖尿病、肾上腺功能减低等合并症。心肌损害常为死亡原因。 $ f; p& `* k. K7 v# R+ W- o2 N6 s
6 y/ `* I7 \" I5 ~% }
由于骨髓对贫血的代偿性增生,骨髓腔增宽,骨皮质变薄,导致患儿头颅及顶部隆起,头颅增大呈方形,面颊隆起,鼻梁塌陷,上领及牙齿前突,形成特殊面容(图110一1).; t$ P9 |7 a$ h9 |. N
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. K9 d/ k- S% K (三)实验室检查
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! s% m+ }" x9 S3 m' s1 N; d 1.血象 1 `. p* q7 U) N# ~! S8 L
1 _& g( M! G* Q4 z8 ]# f) R
小细胞低色素性重度贫血,血红蛋白常低于50g/L。血涂片中见多数靶形红细胞、嗜碱性点彩红细胞及异形红细胞,网织红细胞增多,染色后并可见珠蛋白小体(Heinz小体)。 ( _) S$ v+ L' E1 H8 S
: D1 T' X4 ^: O, ~$ v" V# c 2.骨髓象 ; y* m9 Z2 g4 h' A* @& M q' D
* d2 K: e6 }; { 骨髓增生活跃,红系细胞明显增多,铁染色示细胞外含铁血黄素颗粒增多,铁粒幼细胞亦增多。
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3.血红蛋白电泳 Z/ l }- w& ]0 {- j" T7 ]& s1 q c# {
% O+ v# L, j" m6 t 见HbF显著增高,HbA减少(杂合子)或缺如(纯合子)。。链与R链合成比例为0-0.3. , M! Y% ]8 L% C5 R5 U. S
w7 u4 r0 g2 C6 l& e1 A& L' n) j. @ 4.其他 % r4 ^1 F8 V0 f4 D
* W+ J, H; ]- Q5 Z 血清胆红素增高,以间接胆红素为著。尿中尿胆原及尿胆红素增多。红细胞渗透脆性降低。51 Cr红细胞半寿命测定示红细胞寿命缩短。 6 [$ s9 f& _! W: q; d
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5.骨X线检查
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8 c# O2 Q5 u: x: u 骨质疏松、骨皮质变薄,骨髓腔增宽,骨小梁清晰并呈辐射状或直立状排列。' E4 K, l9 W% Q
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(四)诊断 ' \; g6 Z% B ~4 ?: s. U1 U# ^! Z
2 N" a# H% O2 s; v 1.幼年发病,严重的溶血性贫血,有家族史。 ' ~' D, Q: l `
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2.发育不良,特殊面容,肝脾肿大。
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3.血红蛋白电泳示 HbF > 30%及骨 X线特殊改变。
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4.有条件时可行基因分析。8 `& q- ~- H0 x: V" g
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(五)治疗原则
0 V: t5 M$ q. k: L S! T, U# c% {6 N2 r6 }7 W1 Q9 `$ h. h
本病的治疗原则是减轻症状,提高生活质量,延长寿命。
5 ]1 D8 ?4 R; x0 T1 p p o5 R: l% K0 @9 ]! ~; |2 L
1.输血 最好输洗涤红细胞以防止长期输血发生输血反应。 " Y5 q. b4 O+ e! ]
# K- E8 H6 I, x2 P8 ^ 2.去铁治疗长期多次输血会造成继发性铁负荷过多。常用的药物为去铁敏0.5g-lg/(kg"d),肌内注射。7 i/ ~ }" k- ~$ E
6 e, Q7 j9 ?& B& v3 E& U
3.脾切除术 巨脾影响患儿行动及进食,或明显脾功能亢进时考虑脾切除手术,一般在6--7岁后做为宜。 ( B6 T% [6 k/ p
6 ~; @/ D% t! S 4.异基因骨髓移植 要求有HLA相合的供者,且费用及技术要求高,尚未普遍开展。 & y1 |* k& S) D# \1 M6 Q
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二、镰状细胞贫血(血红蛋白S病)
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镰状细胞贫血系常染色体显性遗传病,主要见于非洲黑人。
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(一)发病机制
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镰状细胞贫血是由于珠蛋白p链第6位上的谷氨酸被撷氨酸替代,形成HbS,在脱氧状态下互相聚集形成纤维状的多聚体,这些纤维状多聚体的排列方向与细胞膜平行,并与细胞膜紧密接触。当抗体缺氧时,红细胞内产生大量纤维状的多聚体,使红细胞扭曲变为镰刀形状,即为“镰变”(图110一2).镰变的红细胞的可变性差,在血循环中易被破坏而发生溶血,脾脏亦为主要的破坏场所。镰变的红细胞也使血液粘稠度增加,血流缓慢,可引起血管堵塞,加重缺氧,诱发更多的红细胞发生镰变,加重溶血。如此恶性循环,导致组织和器官的损害。在红细胞镰变的初期,镰变是可逆的,给氧后,可逆转红细胞的镰变。而当镰变严重损伤红细胞膜后,镰变是不可逆的。 E6 E4 }1 r3 t; ] V" A6 \
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7 w9 Z9 `4 ?* w/ S6 u1 m. x& @. P
如果父母双方的HbS基因遗传给患者,呈纯合子状态,称为“镰状细胞病”。如果父母中仅一方的HbS基因遗传给患者,呈杂合子状态,HbS浓度低,临床症状不明显,称为“镰状细胞性状”。
) L) }! I2 t" S5 G9 g8 ]: W8 j) ?" w: `6 p% t6 D1 K
(二)临床表现
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1.患儿多于出生后半年左右发病,病死率高。少数存活者生长发育不良,一般情况弱,容易发生感染,性成熟延迟。
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: U3 q6 v+ @" o2 w8 H0 k5 P* ? 2.长期反复的溶血,临床表现有贫血,黄疽及肝脾肿大。
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3.镰状细胞危象:当感染、低氧条件时可诱发镰状细胞危象。 / ~( L2 i6 g' V( d1 b
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临床表现分为:
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(1)血管梗塞型 血管梗塞可发生于任何部位,常见于四肢骨骼,尤以膝以下部位多见,其次为胸背部及腹部。表现为反复发作的,或游走性的四肢关节疼痛、背痛或腹痛,局部压痛明显。发作轻重不一,持续时间由1-2天至数周不等,发作间隔由数周至数年不等。常伴发热及某些感染。
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; Q; `- [& x3 c) N2 l 骨关节疼痛的病理为局部血管堵塞,关节腔滑液梗阻及骨梗死。患者骨髓炎的发生率较正常人高,治疗效果差,部分患者可有局部脓肿和窦道形成。滑膜炎时关节局部及周围软组织温度升高,局部压痛明显,常见于膝关节。骨梗死可致骨无菌性坏死,以股骨头坏死最常见,也可发生于肪骨头、跺骨。 , `% M6 M- L# p) b
) \" S" w1 B# j# g2 l 其他部位的血管梗塞症状是多样的,如腹腔血管受累可出现发作性剧烈的腹痛或血尿。胸腔血管受累可出现胸痛、呼吸困难等肺梗死症状。脑血管梗塞可出现偏瘫、失语、头痛、惊厥等症状。眼部血管梗塞可见眼部症状及视网膜出血。 # j# E6 b2 d Y* }
9 R8 r' O( O4 g# r (2)再生障碍型 常由病毒感染引起,骨髓增生低下,应与再生障碍性贫血相鉴别。
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/ ?4 j/ _1 f2 a" c0 C+ M# {7 z (3)巨幼细胞型 在妊娠晚期易发生,由于叶酸缺乏引起,骨髓涂片可见巨幼改变。 - _8 V" |" v/ A1 O. L2 T. E; q
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(4)溶血型 当患者同时合并其他溶血性疾患(如G6PD缺乏)时,容易出现溶血危象。* |" j- [9 Z( m; J. j" f" |4 a0 a
( y2 ]- ~* Q" y (三)实验室检查9 z, Y8 r- I. v2 V. K; V; H+ n
8 r0 g$ {% g6 y) j6 ] 1.血象贫血为轻度至中度,属正常细胞正常色素性贫血。血涂片中可见多染性、嗜碱性点彩红细胞、有核红细胞及靶形红细胞。如见到镰状红细胞则可确定诊断。 * v G' K; Y' |- }( S5 B! z
; W6 S. i. p6 q) b3 r8 F 2.镰变试验 在患者外周血内加人还原剂(1%亚硫酸氢钠)制成湿片后加封,在高倍显微镜下检查可见镰状细胞出现。
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3.其他 结合珠蛋白降低,游离血红蛋白增高,血清总胆红素及间接胆红素增高,红细胞渗透脆性试验明显降低及51 Cr红细胞半寿命测定示红细胞寿命缩短。
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4.血红蛋白电泳 血红蛋白S占80%以上,HbF亦有增加(2%一15 % ), HbA缺如。
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! }; B" h4 H! o) B8 m* a' D (四)诊断与鉴别诊断
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8 f4 }$ L. l* M/ e- @ 1.诊断
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3 Z8 x/ a' _ l* S$ K. w. }9 z 镰状细胞贫血的诊断不难。根据种族和家族史,镰变试验阳性及血红蛋白电泳证实HbS为主要成分,即可明确诊断。+ l/ }' E1 r" J2 z' ^3 l
& Q/ A! H. h! Y 2.鉴别诊断
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) m/ i) z( r u1 g% F (1)风湿性关节炎 常伴心脏病及贫血,抗链球菌抗体滴度高。
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3 p- R [6 T; f6 E (2)结核性关节炎 常伴结核病灶及结核菌素试验阳性。 0 \) W! E" u* ]3 W
- u6 f$ T ?* I9 }
(3)感染性骨髓炎 常为败血症的局部表现。. x [+ B& l; `
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(4)其他鉴别 长期服用糖皮质激素引起的股骨头坏死、中枢神经系统疾患、急腹症、肺梗死等,均以患者有明显的种族及家族史、镰变试验阳性、血红蛋白电泳示主要成分为HbS加以鉴别。2 H7 L0 }; l4 o" F0 E8 A
5 @ J% Z8 q/ ~' |: {& ? P) \
(五)治疗原则
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1 x$ r% I2 v0 Q, h/ I% H! C- K- i; y 1.平时镰状细胞贫血患者已适应慢性贫血,不一定需要治疗,当发生各种危象时主要为对症治疗,如止痛、吸氧、输血、换血、预防及治疗感染等。 # @: `# | p" B5 w0 a
' ?5 g/ [0 a5 e; @9 q# l( v- I2 g* O 2.同种异基因骨髓移植治疗已有报告,尚未普遍开展。0 l3 g, v; A6 p. H/ i6 x
( 李蓉生 )$ [2 v0 k1 x% K/ {3 D1 L; `
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