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发表于 2008-12-2 11:03:57
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109-1-第一节 肢端肥大症
垂体腺瘤分泌过多的生长激素,其同化的代谢作用可使机体的结缔组织产生明显改变。发生在青春期前骨髓尚未闭合者,引起巨人症(图109一1)。发生于青春期后骨髓已经闭合,产生肢端肥大症(图109一2)。% l1 M; V. y! X% h& |5 O' v% b Z1 }/ p! M
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肢端肥大症患者的肌肉骨骼表现与生长激素密切相关。生长激素的基础分泌具有夜间活动的脉冲式的分泌,它刺激肝细胞产生促生长因子 C (somatomedin C)或胰岛素样生长因子(IGF)。生长激素可直接产生合成代谢,促生长素因子可刺激硫酸软骨素,并促使关节软骨细胞引起胶原合成。促生长因子是胰岛素样生长促进因子一类物质,促生长素因子C是这类物质中了解最多的,它与胰岛素样生长因子一I(1GF-1)是对应的,而IGF-II则是与促生长因子A相对应。促生长因子C在成年人组织上的作用是不相同的,但对骨细胞,软骨细胞及成纤维细胞均有反应。 2 r$ ^$ }& q. U8 N" ?( `1 P; p* Z
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肢端肥大症患者血中ul型前胶原肤原(type Ul procolagen propeptide, P Ul P)明显升高,这是胶原合成的可靠指数,在治疗中监测P班P水平,可以作为病情活动的有用指标。
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& R9 B9 G" |" a" `6 ]( Z 从风湿病学角度看,生长激素除对骨骼有刺激作用外,还能刺激软组织增生,包括粘液囊、关节囊、滑膜及软骨。软组织改变除指趾增粗增厚外,还可见非炎症性的纤维增生引起粘液囊增厚(尤其是骸骨粘液囊)、鹰嘴及肩峰下囊及关节囊肥大和松弛,以至关节过度活动。滑膜增厚及非炎症性改变与滑膜细胞增生及脂肪和纤维组织增多有关。本病患者中有1/3足跟垫明显增厚。
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在成年人,多数软骨组织对生长激素不像在青春期以前那样敏感,但有些软骨,如下领骨裸是有反应的,因此临床可见领骨伸长。在肋软骨结合处,呈梭形增大,引起串珠样改变及肋骨变长,使胸腔前后径增加。软骨过度生长如果发生于喉内,可影响病人的语音,但对呼吸功能影响不大。骨增厚可使颅盖增厚,下领骨增大,并引起额骨内面骨增厚。除此之外,还有一个特征性表现是末梢指趾甲丛增宽,在约67%的病人中可以见到手的这种表现与柞状指相似(图109一3)。约半数病人可见有籽骨增大,严重时耳的蹬骨m受影响,出现听觉方面症状。
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肢端肥大症发病是缓慢的,在长期的发病过程中,产生的肌肉骨骼方面影响有个体间的差异。 , A- j# }1 \' u% b$ S) l
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经过仔细询问病史,全面体格检查,并辅以相应的实验室检查,在肢端肥大症患者中,经常可检出风湿病方面的表现。这些表现与患者生长激素水平绝对值有关,但它们和肢端肥大症的病程关系更密切。有些病人的风湿病主诉在肢端肥大症早期即可出现。在生长激素过多产生的风湿病表现中,虽有些患者当垂体切除以后风湿病表现不能减轻,但是如能早期诊断内分泌异常并予以适当治疗,风湿病的防治是完全有可能的。# Y: q7 L; E2 \9 c1 ]" j
2 c {* f7 w1 I 一、关节病
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& C3 t. ~% N$ J* X/ T 肢端肥大症常见的关节表现与骨关节炎表现相似,以软骨增厚及关节活动过度为突出表现,75%以上的病人有末梢大小关节的侵犯。关节病包括关节及关节周围结构的非炎症性增生,关节软骨有骨赘形成及退行性变。关节病可再分为早发型及进行型,前者有活动过度、反复出现渗出液及关节间隙增宽,后者包括骨肥大、运动丧失和畸形。这些改变的发病机制均已在尸检及动物实验中阐明。肢端肥大症软骨基质明显增厚,中间及基底层中发生变性改变,导致易脆、易有裂隙及溃疡形成。关节囊肥大及关节活动过度可加速退化进程。二水焦磷酸钙化合物(CPPD)结晶堆积可使软骨丧失,而由活化的成骨细胞形成骨,这可以解释软骨下僵硬及骨赘生成。
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, D6 S4 q0 u% L/ O! F9 u8 f; k- k 肢端肥大症病人的持重关节中有骨关节炎过早形成,除软骨过度生长产生易裂、溃疡及骨赘形成外,关节囊组织中成纤维细胞增生常引起韧带松弛。这种骨关节样改变可以是单一关节受侵,或者是多关节的,常常影响膝、肩、脊柱、髓、下领及手关节,而肘及躁关节较少受累。有些病人反复疼痛发作,可持续数周或数月。膝关节的骨关节病变可由CPPD结晶慢慢脱落而加重,形成假性痛风,此种关节的急速增大可使内部组织破坏,尤其常见的是半月板撕裂。下领关节有时也可受累。也有的病人除诉关节痛,并见晨起时僵硬。有些病人伴血沉增快,易与类风湿关节炎混淆。
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, g5 N$ J" N. x& L: U0 P 查体时常见有骨关节炎的许多特征,骨有晰轧音,其显著程度与软骨增厚及关节过度活动有关。它的出现有助于鉴别是肢端肥大症关节病,还是原发性骨关节炎。在指(趾)间关节的远端至近端们及背侧指(趾)骨峪,对诊断是有用的。增厚的滑膜及关节周围组织可有肿胀表现,但渗液相当罕见。此外,当病情正处在有非炎症的、其内未见结晶及白细胞减少时,与骨关节炎是很相似的。
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! I3 T: c0 `" [: k5 R4 y 肢端肥大症的X线表现包括有软骨间隙增宽、骨膜变形引起的骨增大、骨干密度增强、边缘骨赘形成及健和囊的钙化附着。骨的软骨间隙(cartilage space)在第二掌指关节的前后位X线片上可以测量,通常男性的间隙小于3mm,女性小于2mm,而在肢端肥大症病人约有三分之一其关节间隙增大。韧带附着处产生的骨虎在骨的末端可表现为方形。还可见到骨髓上小梁增厚,由于其变宽,形成的骨干仍然保持致密的骨质疏松,在掌及m骨头部,这种表现是常见的。在胧骨及股骨头部,沿增宽的关节腔可见覃状改变。在 X线上可见到股骨及胫骨骸有逐渐张开的肥大骨刺。半数肢端肥大症病人有背部下方疼痛,体检时见腰椎前凸,与正常相反,但神经系统正常。有些病人有脊柱活动加大,X线片上常显示椎间盘间隙增大,并有韧带钙化,其前方有增大的骨赘。手部X线像可以对本病提供诊断资料,有4种常见表现:①软组织明显增大;②末端指(趾)节有特征的铲样丛;③关节腔变宽;④腕部的软骨钙质沉着及韧带钙化(表109一2)。# [7 n G' E4 `$ h
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9 O0 b; i4 f" X( J( W 肢端肥大症早期,可根据生长激素不被葡萄糖耐量试验抑制予以诊断。如有可能,仔细比较患者相隔十几年的照片,可发现病人的面貌改变非常明显,有些患者对缓慢的临床改变长期并未想到有疾病存在,直至垂体肿瘤增大到已产生神经系统症状才就诊。头痛和视野缺损及视力减退在临床中常见。本病诊断依据主要包括临床表现、血浆生长激素及生介素(SMC)水平升高以及垂体肿瘤的定位检查。 9 X) T, B* L, [' t
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有些伴有特征性肢端改变的病人,其皮肤皱褶加大、出现深的皮沟及弹性过强以及头部出现“回状颅皮”时,应想到肢端肥大症。也有些病人在疾病的早期面部如粘液性水肿。在晚期,肢端肥大症与厚皮性骨膜炎(pachyder-matoperiostitis)不易鉴别。约有三分之一肢端肥大症可有雷诺现象。 ( ~4 a1 Z* f! K* h
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肢端肥大症关节病的治疗和治疗骨关节炎一样,可用非类固醇抗炎药以及其他保守治疗。有人用糖皮质激素关节内注射,其疗效有待进一步证实。进行性退化改变可采用手术治疗。有垂体功能减退者,术前应先补给糖皮质激素。! T+ i/ P8 M) [! P
/ k# { a/ _% i2 P* \+ D5 W# _7 ` 二、肌病 # N3 Q; y t- @$ {
! y$ ~5 @! b1 l 长期患肢端肥大症的病人中,半数以上有近端肌病。在动物实验中,过多的生长激素可使近端肌肉增大,但肌力是差的。肢端肥大症病人肌肉活检显示既有肥大,也有萎缩,可以见到单独或两种改变同时存在。工型肌纤维肥大(type 1 fiber hypertrophy)多半继发周围神经病变,而IIa及IIb型肌纤维以萎缩为主。萎缩并非废用所致。病程与肌活检的表现是相关的,而生长激素水平的高低与之则无明确关系。超微结构观察见有糖原及脂褐质(1 ipofuscin )沉积、旋管状膜体(可能是磷脂)及具有异常岭的变形泡形成,这些改变与生长激素引起骨骼肌糖原摄取及其核糖核酸(RNA)转换的刺激是一致的。关于线粒体破裂和肌力减弱之间是否有关系尚待进一步研究。
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- O1 p' A7 f3 l; ]$ @8 l1 O 肢端肥大症伴有肌病的病人,常诉说有近端肌无力和运动耐力减弱,伴肌痛、痉挛及肌肉颤搐,病人觉肌无力,无力程度与肌肉的大小不成比例。有时近端肌无力是早期症状。 , `$ f1 H0 \* a E+ |+ [7 ?
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通常肌病时患者血中肌酸激酶及醛缩酶水平正常,有片状坏死时可以升高。大多数有肌病的肢端肥大症患者的肌电图显示异常,甚至在临床缺少无力症状时已经不正常。图形为低一波幅(low-amplitude)、短一间期(short-dura-tion)及多相电位等非特异的肌病表现。活体组织检查显示无炎症表现,但纤维的大小可不正常。垂体手术治疗后肌无力逐渐恢复正常,但也有的患者甚至在治疗2年后仍不能完全恢复。
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, n3 t9 f8 F' ` w+ u/ f' x 三、神经病变, A" X, p {/ I8 p) @% K4 r
( Y, Y) r4 s" i0 Y 有几种类型的神经病变可以与肢端肥大症一起存在。神经病与生长激素的增加不相关,也与腕管综合征和糖尿病的存在与否无关。其发病机制包括有:①生长激素可能直接或间接与神经元的代谢有关;②骨(枕骨大孔和椎体)及椎旁的结缔组织过度生长压迫了脊髓;③神经内及神经周围组织增生引起缺血性神经病。当末梢神经受累时,早期可出现轻微的感觉异常,治疗后可恢复。Low等描述在 11例肢端肥大症患者中,有5例可以们及伴有感觉异常的增粗的尺神经和胭神经,深腔反射减弱或消失,远端肌肉消瘦,甚至可有足下垂。震动觉及位置觉也可出现减弱。末梢神经在镜下观察可见有髓鞘及无髓鞘的纤维均减少,并伴有部分脱髓鞘、髓鞘再生成(remyelination ),偶尔也见到轴索变性。神经支持组织(supporting neuraltissues)增多,增生明显,这种现象在肥大型更为明显。! e& i p4 y C/ x0 b4 }/ p
* [- T# L+ P6 ~; Q, w8 g 四、腕管综合征
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腕管综合征(carpal tunnel syndrome, CTS)是一个少见的肌肉骨骼表现,可发生于病的早期,是由于神经增粗和横向腕部韧带和其他软组织过多而压迫了腕部屈肌支持带处的正中神经引起的。发生于半数以上的肢端肥大症病人,常是双侧发病。腕管被增大的骨骼及软组织侵害是本病发生的主要原因,也与正中神经本身的肿胀和肥大有关。手术时可以见到腕部韧带下方有水肿。在进行垂体治疗以后,这种软组织肿胀可以消退,术后症状的改善较快,而神经传导速度的复原需更长时间。# D5 o) T5 j" `2 O* O+ U
5 \" }! B8 O [" w 五、背痛
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$ I+ s7 `. a5 \( j r8 h' @ 近半数肢端肥大症病人诉说有背痛,是肢端肥大症的特殊表现,多数患者诉钝痛,疼痛部位大多数在腰骸部,但颈及胸部疼痛也可发生,腰椎多为弥散性疼痛,疼痛很少向腿部放射,休息和活动时均可存在。病人不仅疼痛明显,还可见脊柱活动过度。这些病变可能是由于椎间盘增大,骨赘生成和韧带钙化而引起的。活动过度可加速脊椎的退化和骨赘形成。在 X线片上见到椎间盘间隙正常或加大,偶有钙化;椎骨前缘有肥大性骨刺;后方的椎体正常凹面加深,这可能是因椎旁组织改型及压迫引起的;脊柱后凸也常见到,这与肋骨伸长引起的桶状胸改变可能有关。对于鉴定是本病还是其他脊柱疾病,上述这些临床表现可有重要参考价值。总之,肢端肥大症病人的背痛可能是由于物理的、代谢的和退化过程的综合因素引起的,正是因为其病因是复杂和相互影响的,所以一般像物理治疗、休息以及非类固醇抗炎药等措施均难获得满意效果,有些病人在手术或放射治疗或用生长抑素类似物以后,于生长激素水平降低后病情可得到改善。 M) a- \$ T, N7 v' M) F3 S1 y
9 t& n5 ?2 w. j7 T, f* D8 D3 t 六、雷诺现象$ K6 l" w9 y6 @5 h7 k
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肢端肥大症病人可伴有雷诺现象,发生率相当高,约发生于1/3的肢端肥大症病人,有一组报告 25例病人中14例有此现象,确切的发病机制不清楚,可能是由于远端动脉血管被软组织压迫所致。
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七、巨人症
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分泌生长激素过多的垂体瘤发生于青春期前,软骨内骨化及管状骨增长加速,名为巨人症。本病较肢端肥大症少见,其风湿病表现的发病情况不详。在肢端肥大症中见到的关节病、肌病以及肥大性神经病,在巨人症中也可发生。由于本症的骨及软组织呈纵向生长,腕管不常被侵及,腕管综合征的发生率较低。 |
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