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发表于 2008-12-3 10:15:41
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103-5-第五节 治疗和预后
结节病在开始治疗前首先要考虑能否先观察而不予治疗,有不少结节病患者不经治疗可获自行缓解,而且治疗本身也会带来许多副作用。一般认为,在出现以下情况时可考虑给予治疗,并首选口服肾上腺皮质激素。包括严重的眼、神经或心脏结节病、恶性高血钙症、有症状的II期结节病、进展的II期结节病(表现为进行性肺功能下降)以及皿期结节病。目的在于控制结节病活动,保护重要脏器功能。- |' A5 @. O3 n/ s
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一、糖皮质激素治疗 7 F4 o9 D v9 X z" d" R
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糖皮质激素仍然是结节病的一个主要的治疗药物,正如前面提到的,如果没有立即治疗的指征,可观察一段时间,但观察时间应多长,却没有一致的意见,有计划的系列随访可提供恰当的干预时机。英国胸科协会对149例结节病进行研究。33例(22.1%)在 6个月的观察期内需要皮质激素治疗,58例(38.9%)在观察6个月时自行缓解,继续随访只有1例需要皮质激素治疗。对剩下的58例分为长程治疗组和选择治疗组,这些患者继续观察会有更多的获得自行缓解。如在选择治疗组,31例中有25例不需要激素治疗。长程治疗组的治疗方案为:泼尼松30mg/d, 1个月,然后20mg/d和15mg/d各1个月,10mg/d维持9个月后在6个月内逐渐撤药,总疗程18个月。根据病情变化,剂量有所调整。进人选择治疗组的病例在症状和肺功能恶化后开始治疗,治疗目的为改善症状和肺功能,而不是胸部 X线片的改善。皮质激素的方法为起始剂量泼尼松30mg/d,1个月后逐渐减量,疗程 6-9个月。结果显示,长程治疗组在症状,肺功能和胸部X线片的改善方面均优于选择治疗组。这项研究提示,有一半以上的结节病患者可获自行缓解,自行缓解的预后良好,复发率很低。在症状、肺功能或胸部X线片进展而需要治疗时,长程治疗可能会带来更好的预后。 ) Z8 K; e b c/ M3 Y
; W2 ^6 _' w4 |& M( Y( ~0 M 1.糖皮质激素的应用指征 3 t; K6 w# ^) }: Q1 m
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绝对应用指征:①眼结节病;②肺部弥漫性结节病;③中枢神经系统结节病;④心肌结节病;⑤结节病合并脾功能亢进症;⑥顽固性高血钙症 。
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; j( J% y* j' v. s3 u 相对适应证:①进行性或有症状的肺门结节病,特别是6个月内未自动缓解者;②破溃的皮肤和淋巴结病变;③有自觉明显的全身症状;④关节、鼻、咽和支气管粘膜病变;⑤持久面神经麻痹。
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4 b; i% _0 c( g 2.口服糖皮质激素治疗的具体应用方案 / G% E7 G$ c3 N6 m! o- C/ F: ^/ U: G
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糖皮质激素(泼尼松)的初始剂量为30 -v40mg/d,很少需要更大的剂量,在最初的3个月内,宜使用15mg/d以上的剂量,3个月后以10mg/d的剂量维持9个月,然后在6个月内逐渐把泼尼松撤完,总疗程 1.5年。对糖皮质激素有反应者通常在2-4周即可观察到病情有改善,如果4一6周后临床和胸部 X线片无进步,主要的病理基础可能为纤维化,应考虑是否停用糖皮质激素。使用糖皮质激素需要注意预防和观察治疗的不良发应。 2 J" `& @' }& }1 Q. L( a% r+ j, x
6 E( U0 Y# a! H- I% m# r 糖皮质激素治疗的过程中,当糖皮质激素剂量(泼尼松)< 15mg/d时,结节病可能会复发,此时重新加用原先剂量(20一30mg/d ),仍可能达到治疗效果。糖皮质激素的大致应用时间为:工期结节病患者约9---12个月;II期12一18个月;m期19一24个月。停用糖皮质激素治疗后1-2个月内应密切观察病情变化,防止结节病复发。
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3.吸入糖皮质激素 . [8 s$ R( P7 P8 i+ A. [( c7 x
" P, r3 D. E& ]8 b* ]2 s# l4 _ 为减少长期全身应用糖皮质激素的副作用,近年来国内外推出应用低剂量口服糖皮质激素加吸人糖皮质激素的治疗方案。研究发现吸人糖皮质激素可以获得较高的肺组织局部浓度而减少全身给药的副作用。临床试验证明对In期结节病患者,应用布地奈德(budesonide)1600tg/d,经储雾器吸人,有10%的药物沉积到肺泡区域。所有 10例患者均获症状改善而无副作用,其中3例胸片有显著改善,肺功能无改善。16周后BALF的淋巴细胞记数显著下降。肺泡巨噬细胞的表型和功能特征也有改变,巨噬细胞成为自体周围血单核细胞更好的刺激剂。这些观察说明吸人糖皮质激素可调节结节病的免疫反应,缓解症状,并减少糖皮质激素的副作用。临床研究显示,布地奈德1200一1600t.g/d吸人在8一10周后胸片和肺功能改善不显著,在另一项治疗6个月的观察中,症状和肺功能有显著改善。说明吸人糖皮质激素的起效时间较口服药慢。与口服糖皮质激素相比,吸人糖皮质激素在维持治疗中可达到相同效果。 2 P7 [+ _, E& \ v' |) Y/ U
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口服糖皮质激素(泼尼松)加吸人糖皮质激素的具体应用方案: ! j. {+ _" Y4 `: q: q
5 E- j+ ^ y) e; X. f+ t1 s 第1个月:泼尼松20.30mg/d,同时加用吸入必酮碟或必可酮600一800tig/d;
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第2个月:泼尼松15 --- 20mg/d,同时加用吸人必酮碟或必可酮400一600ttg/d; 5 V, i) D0 r+ I& E: q% S y7 B
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第3---6个月:泼尼松15mg/d,同时加用吸入必酮碟或必可酮400一600tLg/d;
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3 p: }% M- d9 K2 o7 I 维持治疗1年以上:泼尼松5---10mg/d,同时加用吸人必酮碟或必可酮400-600ug/d。- m! y, [5 a! e9 p: Z z1 D& [
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二、非糖皮质激素药物治疗
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现已有不少其他药物也用于结节病的治疗,大部分为非对照研究和观察。只有个别前瞻性有对照的临床研究发表。由于结节病总体预后良好,在使用这些药物时,要考虑到这些药物潜在的副作用和可能带来的益处。在一些结节病的亚型,选择非糖皮质激素可能更为合适。如对结节红斑和关节痛,可给予非类固醇抗炎药如奈普生或消炎痛。皮肤和粘膜结节病可选用氯喳。结节病神经系统受累时,环磷酞胺和甲氨蝶吟的效果远比糖皮质激素好,在Lower等报道的一组71例的分析中,环磷酞胺、甲氨蝶吟和糖皮质激素的疗效分别为90%,61%和29%。
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; l' ?. h) T* S; {/ i1 k$ ` 在这些药物中,最有前景的是甲氨蝶吟,多用于难治性疾病和不能耐受皮质激素副作用的患者。甲氨蝶吟主要通过调节肺泡巨噬细胞功能发挥作用,能抑制结节病活化的巨噬细胞释放 TNF-+和氧自由基。甲氨蝶吟治疗后,BALF中的淋巴细胞总数,CD4 + /CD8+也减少,且不再自动释放 IL-2等细胞因子。这些药物常被用于其他炎症性疾病,如类风湿关节炎。这些非糖皮质激素药物在结节病治疗中的应用方法见表103一5。
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# u- k9 r, b# g+ x$ d 1.甲氮蝶吟(Methotrexate, MTX )
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MTX能直接抑制肺泡巨噬细胞、淋巴细胞的活性,减少肺泡巨噬细胞产生TNF等炎性介质,有利于控制结节病的活动,对肺泡炎和皮肤损害有效。MTX常用于结节病皮质激素治疗的替代药物。长期应用皮质激素治疗副作用较大,改用MTX或加用 MTX,则可停用或减少皮质激素的使用剂量。MTX目前都使用每周小剂量疗法,第一周起始剂量为5一7.5mg,第二周为7.5.10mg,维持剂量为每周10mg,连用6个月。随后再根据病情每 6一9周减量2.5-5mga MTX的主要不良反应为肝毒性。使用期间.,每6-8周应检查一次血常规和肝功能。
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; u; j+ u7 {! U: s* @1 v9 A } 2.硫哇嗦吟(Azathioprine )
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3 M4 t' Q' T0 W3 o 本药在消化道吸收良好,主要用于口服给药。一般口服后需经数周或数月后才出现疗效。硫4嚷吟主要抑制T淋巴细胞增生和活化,对慢性结节病的疗效与皮质激素相当,但副作用明显减少。硫哇嗦吟和糖皮质激素联合使用,可以减少各自的剂量,达到满意的疗效。一般剂量100mg/d,服药时间可达4一73个月。孕妇和哺乳期妇女禁用。
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, o$ O3 q0 w* [* I1 M 3.环磷酞胺(Cyclophosphamide ) 0 r9 V1 i: H2 A7 O
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可抑制细胞免疫和体液免疫,特别是对B细胞(体液免疫)作用明显。常用剂量:50一150mg/d,分两次口服,连用2.4周。静脉注射:500.2000mg , 2 -- 4周一次。用药过程中注意血常规的改变以及肝、肾功能的变化。孕妇和哺乳期妇女禁用。
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4.氮哇(Choroquine)和经氛哇(Hydroxy-chloroquine)
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/ u" B" ]# c" D 这两种药物均为抗疟疾药,以后发现对皮肤和粘膜结节病也有较好的疗效,近来表明对肺结节病(特别是肺纤维化期)、神经系统结节病的治疗效果也满意。其机制可能与抑制巨噬细胞和淋巴细胞的抗原递呈以及TNF-+, IL-6的产生有关。常用剂量:氯哇首剂 500一750mg/d,连用2月;继而500mg/d,连用2月;再250mg/d,连用2月。 6 r& y% j3 w; g" C+ j
: O7 m, R5 n* F 5.己酮可可碱 # x' R" [- b+ m
! k/ f( M- U7 ^8 p. h6 f 本药有很强的抗炎效应,对结节病的治疗作用与皮质激素相似,而且对严重的肺结节病和皮质激素耐受的结节病患者仍有良好的疗效,副作用较少。 ! Y5 y' l0 _7 T, v6 W% F" s# V
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6.环抱素A ; I- ?6 W4 _3 u5 l+ h8 T
& U. j+ |) {& \! G$ d 一般作为治疗慢性或重症结节病的二线药物,可用于皮质激素的替代用药治疗。 . T0 u9 ]- d; t9 ?9 v( @) i
9 Y/ K0 B. n/ B f. h3 N/ V4 S3 p4 O 7.雷公藤多普(Tripterygium Glycosides)
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3 V; Z- |; s n6 D' E) b/ D1 z 本药有类似糖皮质激素样的作用,兼有免疫抑制和抗炎双重作用。起效较慢但作用时间较长,有利于结节病的控制。常用剂量:每次20mg,每日3次。但疗效有待于进一步观察。% R) X9 @6 }9 h# Y
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/ z; H. s, i/ C% n5 r/ d7 p# D7 U2 U 此外,对大剂量糖皮质激素和免疫抑制无效的患者,可尝试联合治疗。Pia等报道对 11例难治性结节病给予环抱素A(初始剂量5mg/kg),同时给予氟可龙(fluocortolone)和甲氨蝶吟。治疗后,这11例结节病患者的胸内和胸外表现完全消失。+ C3 ~% f* o( r( I$ o' i
' ^6 }) u6 K9 y" r, s: h 三、相关并发症的治疗
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结节病患者并发肺间质纤维化后,常合并支气管扩张,患者有时需要抗生素治疗。结节病患者发生支气管扩张后,一个特别的并发症是肺曲菌球(aspergilloma ),患者可发生致命的咯血。此时,需要进行抗真菌治疗,如应用伊曲康哇。个别病例需作外科手术或支气管动脉栓塞术。 2 `. Y! c( O7 I, T
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骨质疏松症是一个较为复杂的问题,实际上皮质激素治疗并不增加骨质疏松症的危险性。相反,在停用皮质激素治疗后骨质疏松症可能会逆转。地夫可特(Deflazacort )是泼尼松甲基恶哩琳的衍生物,该药对骨代谢影响很小,可显著地减少骨质疏松症的发生率。骨质疏松症的预防治疗有:补充维生素D和钙剂等。但对结节病患者而言,应用维生素D和钙剂等应该特别小心,因为结节病本身内源性维生素D增加,就可以导致高尿钙和高血钙症。当然,结节病治疗后能逆转高尿钙和高血钙症,但如果需补充钙剂仍然需要作进一步监测。降钙素和双麟酸醋治疗也可逆转皮质激素所致的骨质疏松症。( ]1 S. s' `) H- ~* y) p
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四、预后 U' e8 [; m' X7 I9 M
. \2 p, ]' x( O# g' b7 j" w0 ~ 结节病的预后与发病时的临床表现和胸部X线片的分期有一定关系。工期结节病60%-80%可缓解,II期结节病 50%一60%可缓解,ul期结节病只有不到30%可缓解。有Lof-gren综合征的预后最佳,自愈率超过80%。尽管结节病的总体预后良好,大约50%的患者有至少是轻度的永久的器官功能损害。在进行性纤维囊性变的患者中常出现肺功能不全和肺心病,预后很差。提示预后不良的因素有:黑人、40岁以后发病、症状持续超过6个月、缺乏结节红斑、脾大、超过3个器官受累以及m期结节病。即使对皮质激素治疗有反应,也有不少在停止治疗后会复发,长期认真随访相当必要。在一组大系列的观察中,皮质激素治疗后缓解的患者有74%复发,50%发生在停止治疗后 2--6月内,而自行缓解的患者只有8%的复发率。 / F c" w4 A+ {4 l. k2 g
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结节病的死亡率约 1%一4%,肺、心脏和中枢神经系统受累是主要原因。在日本,77%的结节病患者死亡原因为心脏受累,在美国,13%--'50%是因为心脏受累,而大多数为进展性的肺功能不全。神经系统受累的预后较差,病死率约10%。林耀广等对国内一组28例结节病平均随访5.1年(10月一21年),死亡2例,均死于肺心病合并肺部感染。 # ^) f( |% H: B/ i' W p
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有许多研究探讨哪些检查可以预测结节病病程和治疗反应。遗憾的是,大部分检查不能提供帮助。。基础sACE水平不能区分病情会好转或恶化。BALF的淋巴细胞计数和CD4十/CD8十能反映肺泡炎强度,但不能预测病程和治疗反应。sACE和“7Ga扫描均不能增加系列胸部X线片和肺功能改变的预测价值。胸部HRCT有助于指导治疗。磨玻璃样阴影,结节状和不规则线状阴影提示病变具有可逆性,而蜂窝样改变、囊状改变和肺结构破坏提示病变不可逆。运动能力和气体交换测定比肺功能和弥散功能测定更敏感,但其在随访病情进展和病情变化方面的价值有待进一步研究。
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目前,预测预后的最佳方法是系列的临床检查。只有通过系列随访才能了解患者是否有进展性肺纤维化和心脏受累,这两项是最常见的病死原因。临床上宜选用最敏感、创伤最小和化费最少的检查来作系列随访。例如,如患者有明显的限制性呼吸困难,用肺量仪测定测定肺功能就可了解病情进展和治疗反应。系列的裂隙灯检查有助于监测葡萄膜炎。生化检查可监测肝功能、钙浓度和内分泌的改变。
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3 c' y x" l7 Z! F8 ]' a 我国是结节病的低发地区。结节病的发病原因还不清楚,环境因素可能是重要的,但未能发现结节病抗原。在病理上的主要特征为非干酪性肉芽肿。未知的结节病抗原经抗原递呈细胞处理和递呈,与T细胞结合,激活T淋巴细胞,通过淋巴细胞增生和释放细胞因子,使免疫反应放大。结节病为Thl细胞介导。对炎症细胞和细胞因子网络的调节的深人了解有助于寻找疾病免疫活动标志并探讨新的干预途径。结节病的临床表现多样,大多数有肺部受累,与治疗和预后相关的肺外受累主要包括心脏、眼和神经系统等。结节病的总体预后良好,糖皮质激素目前仍然是主要的治疗方法。
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