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发表于 2008-12-3 11:11:34
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97-3-第三节 特发性血管炎
各种全身性结缔组织病的整个病程中,总会出现炎症性血管炎的病理改变,这些血管炎不在本章的讨论范畴。特发性血管炎的分类是基于主要受累血管的大小、内脏受累的类型以及受累血管的病理学特征(是坏死还是肉芽肿样反应)等来进行。在儿童,除过敏性紫瘫和川崎病以外,各种类型的血管炎都相对罕见(见表97一3)。9 _/ h! Q# s, k# `9 K
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一、结节性多动脉炎 2 P( s# Z0 q- R; r& J- D n
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结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa,PAN)早在一个世纪前就已被描述,并间断出现在儿科的文献中。经典的PAN在儿科罕见,约占儿科风湿病门诊病人的0.5 。疾病的病程和经过有高度的个体差异,而且由于多系统受累,很容易与其他一些疾病相混淆,早期诊断和正确分类常常十分困难。) i# W% E4 B6 n: G( F3 ?
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1.病因、发病机制、病理 6 {" m( h% X& r; V0 z6 Z0 o
! b- G2 H8 H, X/ R: `- ^ PAN属于中小动脉的坏死性血管炎的范畴,主要是肌性的中动脉受累。其病因及发病机制至今尚未完全阐明,但免疫机制在发病中起重要作用已是临床免疫及风湿病学家们的共识。 & g; }+ i) F0 k5 \
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PAN病理学特点为血管壁全层增厚且伴有纤维素样坏死,无论急性还是慢性血管炎,在血管炎的各个临床阶段,组织活检标本都会显示出血管炎。病变呈局灶性节段性分布,即一正常动脉可与一严重受累的动脉并存,或一根动脉只有部分节段受累,或动脉周径中仅部分受累,病变常在血管分叉处更多见。病变早期主要显示内膜纤维素样变化和中性白细胞浸润。随后病变渐侵及动脉全层,并破坏弹力层,内膜弹力纤维增生,继之血栓形成,伴随血管受累部分狭窄及血管瘤形成。病变晚期浸润细胞以单核细胞为主,炎症渐消退,病变部位被纤维组织代替。结节性动脉炎的病理有两个重要特点:①个体血管病变呈多样化。甚至在相距不到20tm的连续切片上,病变已有明显差别;②急性坏死性病损和增殖修复性改变常共存。
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2.临床表现 ( |7 s n( ]" \* L: o# C# w* v
/ F( z/ w1 }, `# e B8 W: G( T; {7 d# B PAN起病隐袭,多以发热、体重下降、肌疼痛和皮肤症状为主诉,并根据受累血管的部位不同,尚伴有肾脏、消化道、心血管系统和中枢神经系统或周围神经系统的受累。最初的诊断常常是肾血管性高血压或外科急腹症。
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! x1 m7 c8 i9 z+ J+ f ~9 U (1)皮肤表现:痛性皮下结节常见,大小不等,成簇或线状沿血管分布。其他皮肤损害还有紫瘫、网状红斑、溃疡、雷诺现象、指趾远端坏疽等。皮肤型PAN在小儿相对多见,临床上仅有上述皮肤改变和发热、肌痛、关节痛等全身一般症状,而无内脏器官受累。
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(2)肾脏表现:大多数病儿均有不同程度的肾脏损害,表现为蛋白尿、血尿、管型尿、高血压等,急性肾功能衰竭较少见。尿毒症常为本病的主要死因之一。& O: _+ N/ a8 k2 n9 O
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(3)消化道表现:腹痛最常见,可酷似外科急腹症、肠绞痛、肠梗阻、嵌顿庙 溃疡穿孔等,呕血、便血、黄疽等亦可见到。
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+ V. j4 i+ V" a# t( R' b( K% S (4)神经系统表现:可有周围及中枢神经系统症状,如周围神经分布区感觉异常及运动障碍、头疼、癫痈发作、偏瘫、脑出血、蛛网膜下腔出血、精神障碍等。
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% A' ]* N" f6 t) U (5)心脏表现:由于冠状动脉受累可有心绞痛、心律失常、心肌梗死、心力衰竭等症状。 ; p. P" X+ w' A3 n1 q1 S* [7 X
; a4 }9 w: u+ L5 n$ S (6)其他表现:疾病早期常出现关节炎或关节痛,为一过性、不对称、无变形,待其他脏器症状出现时可自行消失。肺受累较少见,为弥漫性。约 10%病人有眼部症状,包括眼科各种临床表现。 # T3 f, y+ @( S$ J
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3.诊断
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诊断PAN要抓住其主要临床特点:即发热、痛性皮下结节(或网状青斑、溃疡、坏疽)、肌痛及肌触痛、肾脏病变(坏死性肾小球肾炎、肾血管病变)和心脏病变(心肌炎、冠状动脉受累),其他各系统均可受累。
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|' \4 Z; n+ S+ L5 Z0 i2 } PAN缺乏特异性实验室指标,急性期可有血白细胞及嗜中性粒细胞增多、血沉增快、7球蛋白增多、血清补体下降等。ANA和类风湿因子阴性或低度阳性。血清中可能存在循环免疫复合物。vWF(von Willebrand factor)以及件血栓性球蛋白浓度与血管病的活动性相关。小部分患儿(<5%)可能会在血清中检出乙型或甲型肝炎相关的抗原。 " u8 ~/ }6 S4 }9 P
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选择适当的受累器官活检对诊断十分重要,肾脏、肝脏、梁丸、周围神经、直肠、肌肉等活检可反应系统受累情况,较皮肤活检更有意义。
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1 Y# w: ?- Z* x 如活检有困难或阴性,可针对受累脏器行血管造影,若显示中等动脉有微小动脉瘤样扩张和/或节段性狭窄和剪枝样中断,为PAN的重要特征之一。
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- U) b0 y: L- O' b7 D PAN诊断标准与成人相同,此处从略。 ( F8 X5 n8 y6 A& j$ M
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4.鉴别诊断 + Q& L# W/ i1 D. j
7 m4 Y! C7 A6 T! i, J! v- R 在儿童,PAN要注意与以下疾病相鉴别:
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+ [! t" i2 S' |' O6 ?; `. E' k: J (1)继发性多动脉炎:类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征等亦可合并多动脉炎,其血管炎的临床表现及病理与PAN相似,但上述疾病均有各自的临床特点和特征性的实验室检测指标,鉴别诊断一般不难。
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; }3 T, g. O$ u4 K: g& [+ A& i (2)过敏性紫疲(HSP):典型HSP皮疹分布及形态有自己的特点,儿科医师十分熟悉。除皮肤外,亦可累及肾脏、消化道和关节,神经系统受累较少见。当临床遇到不典型的HSP时,要考虑到PAN的可能性。受累部位活检和血管造影有助于鉴别诊断,HSP在受累部位可见IgA沉积,且缺乏上述特征性血管病变的证据。
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(3)过敏性血管炎:皮肤型PAN要注意与过敏性血管炎相鉴别。过敏性血管炎患儿常有药物等过敏史或疫苗接种史,主要累及皮肤,表现为紫瘫,尊麻疹、丘疹、结节、溃疡等多种皮肤改变,可合并心肌炎、间质性肾炎和肝炎,极少见于其他内脏。病变主要侵犯微小动静脉,病理检查见小血管周围大量细胞核碎片,早期中性粒细胞浸润为主,晚期单核细胞浸润为主。
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5.治疗
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8 T( i4 r0 w" O PAN治疗主要依据病变范围及发展速度而定。 % u+ j# D) @. k& U
' n5 ~7 Q& k* H# J- b (1)一般治疗:注意休息;去除感染灶;积极治疗基础病;避免应用过敏性药物。
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(2)糖皮质激素:糖皮质激素是治疗PAN的首选药物,及早使用可改善预后。根据病情轻重缓急,选择以下疗法:
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1)中剂量泼尼松口服:适于病情较轻,无严重内脏损害者。开始1mg/(kg"d),分次服或顿服。待临床症状缓解,ESR,CRP、血清补体等恢复正常,维持1.2个月后,可将激素缓慢减量(根据个体不同情况,采用将激素先改为隔日服,再缓慢减少剂量;或在每日顿服的基础上,缓慢减量)。最后以一较小剂量长期维持。
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0 \! e$ b- n6 v* Z* m3 I 2)大剂量泼尼松口服:适于病情较重,有较严重内脏损害者。开始剂量为2mg/(kg- d),分次服,以后疗法同上。 ' |! W4 ]8 p6 D. A( z: a- Q, p
% w: X: {! ?! Y 3)甲基泼尼松龙冲击疗法:适用于病情危重且进展迅速者。剂量为15一30mg/kg"次(最大剂量lg/次),每日一次,连续3次为一疗程;或隔日一次,6次为一疗程,必要时可重复数疗程。冲击后改为泼尼松口服。
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(3)单独激素治疗1个月无显效,或病情危重且进展迅速者,可采用激素与以下免疫抑制剂联合疗法。 , l6 P% A- ^3 M# G! D" h9 s
- c) M% c {% g7 S5 |- ?8 }& @ 1)环磷酞胺(CTX):一般认为在细胞毒性药物中,虽硫哩嚓吟、瘤可宁等都有成功应用的报道,但还是CTX最有效,可维持病情较长时间的缓解。CTX常用口服,剂量2mg减kg "d),一般需持续用药 1年以上至病情完全缓解,然后逐渐减量,最终至停用。对病情十分危重者亦有采用甲基泼尼松龙冲击加CTX冲击的疗法,也取得了较好疗效。 ) V x; F) G8 H5 l# g- l( Q
% m9 ]6 b: b2 R8 b4 \& w& p6 t- H+ D) w 2)环抱素A:近年来有作者试以环抱素A用于较难控制的结节性多动脉炎。
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(4)抗凝药物和血管扩张药物:因病程中常有血栓形成,造成血管阻塞,故较长期加用阿司匹林[5一10mg/(kg " d )、潘生T C 5mg/(kgd)〕及钙离子通道阻断剂等抗凝和扩张血管药物可能有助于预防血栓,改善应用激素常常伴有的血管痉挛和血小板凝聚。
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3 J7 [/ A9 J5 Z3 q% U 6.预后
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PAN病程的特点是伴有反复发作的迁延多年的慢性病程,仅少数患儿有可能最终获得缓解。未经治疗者的5年存活率仅为10%,糖皮质激素的应用使其增至60%.影响预后的主要因素为受累的脏器及其严重程度和治疗及时与否。常见死亡原因有:肾功能衰竭、心肌梗死、高血压脑病和继发性感染。在病情趋于稳定后,对某些伴有肾功能衰竭的患儿进行肾移植已获得成功。 : n8 H0 ^( J k! D
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二、皮肤粘膜淋巴结综合征
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皮肤粘膜淋巴结综合征(mucocutaneouslymph node syndrome)因日本川崎富作医生于1967年首先报道,又称川崎病(kawasaki dis-ease)。这是一个儿童期特有的全身性血管炎。近年来,本病呈现以下三个特点:第一,发病有明显增加趋势,据统计本病在我国住院患儿中明显多于风湿热,有报道称达到2一3倍;第二,部分川崎病可发展为严重的心脏病,目前力I崎病已取代了风湿热成为儿童后天性心脏病的主要原因之一;第三,早期使用丙种球蛋白可明显改善预后。因此本病引起儿科界的重视。! K2 k2 L2 X: ?9 z0 g! a
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1.流行病学
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# o+ Z) e7 i6 y2 m% Z4 E7 l 本病经常为散发,偶有小的流行。各地发病率有很大差异,美国5岁以下小儿为 6-7.6/10万,而日本高达90/10万。在美国的流行病学调查显示,亚裔较其他人种发病率高 3-- 4倍,日本裔更为突出。我国川崎病协作组的调查显示我国的发病有逐年增多趋势,1991年为1983年的4.4倍。该病在春季发病较多。各年龄均可催病,绝大多数在4-5岁以前,11岁以后发病者罕见,平均发病年龄为 1.5岁。男孩更多见,男女比例为1.5:1. # L! a0 F( z: j% p* x, W& G
3 U; d; N# K$ L# Z& L* g% \ 2.病因及发病机制
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4 b" x) V2 I) B- R. K( t- e 病因尚不明确,虽有很多研究和假说,但未完全证实。已有以下几方面达到共识。第一,本病与多种病原体感染有关,病原体包括细菌(链球菌、丙酸杆菌)、病毒(EB病毒、轮状病毒、逆转录病毒)和支原体。也有学者认为本病与一些病原体的产物有关,如热休克蛋白(heatshock protein)、分支杆菌抗原(mycobacterialantigens)或葡萄球菌毒素(staphylococcal tox-ins)。第二,本病患儿机体本身存在多种免疫功能失调。炎症导致免疫系统普遍的处于激活状态,此时细胞因子代谢产物增加,致使细胞因子介导的血管内皮损伤发生。患儿的血小板计数常极度增高,因此更容易在损伤的血管内皮表面形成血栓。血管炎的急性期,VI因子相关抗体浓度明显升高。此外不少作者均发现本病患儿T细胞亚群失衡,CD4十细胞增多,CD8 +细胞减少,这也有力佐证了机体免疫系统处于活化状态。第三,本病在亚洲及移居其他地区的亚裔人群中发病率高,提示其发病与遗传因素有关。在日本曾见在同一家庭中有发生两个以上病例的报道,这也提示有特定遗传性易感者,暴露在共同感染因素下比一般人更易患病。 , U* f+ }* ~+ z: i O
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3.病理变化
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: Q9 a' A& f h9 `8 f6 ?+ h 本病的病理学特点是全身性血管炎。首先小血管炎症明显,小血管病变减轻后,中动脉如冠状动脉的炎症更为突出。待炎症消退后,代之以中等动脉内膜增厚,形成瘫痕或出现动脉瘤,也可有血栓形成和梗阻。9 P! u" D" i" J: F; j8 B9 q5 _
4 _" P! U# s& x& ^ 除血管炎外,还可有心肌、心包和心内膜炎。
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4.临床表现 . b& x% i3 n3 W% t* o
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川崎病几乎是儿童时期特有的疾病,80患儿为5岁以下。 # r1 G- q, Y# z/ e# [
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本病病程长短不一,且因基本病变波及全身的血管炎,所以依受累血管部位不同而临床表现纷繁,预后也因受累器官不同而有很大差异。以下分别阐述其临床表现。
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: z5 l: x' f5 N ~9 t+ W (1)病程发展特点:发病多急骤,突然高热,结膜充血、口唇潮红教裂、手足硬肿、多形皮疹、淋巴结肿大为主要表现,此期也可有脑膜炎、肺炎表现或有肝功能损害。重症病例在急性期发生以心肌炎和渗出性心包炎为主的多种心脏受累。通常急性期持续7一10天。进人亚急性期则体温趋于正常,皮疹隐退,肿大淋巴结缩小,但患儿仍表现极度烦躁不安,恶心,结膜仍持续充血。另一特征性体征是始于指、趾甲周围的脱皮,也可有关节炎或关节痛。冠状动脉病变虽在早期也能出现,但多数病例在亚急性期被检出。严重者因心肌炎、冠状动脉血栓或冠状动脉破裂而在急性期或亚急性期碎死。亚急性期持续10-24天。如不累及心脏此后进人恢复期,临床症状趋于消失,血沉恢复正常。此期约为6--8周。累及心脏者则病程迁延,冠状动脉病变有可能完全消失,但也可遗留逐渐缩小的动脉瘤或动脉狭窄。这部分病人进人慢性期,逐渐发展为缺血性心脏病,心肌梗死甚至延至成人期。本病各期表现列于表97一4。, y, n1 u/ m2 x8 ~- {
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2 e1 f V" O+ N6 c J (2)症状特点:发热通常为弛张热,体温高峰在39℃以上,40℃以上高温很常见,发热持续时间长,通常为1一2周,平均10天;亦有更长时间发热。少数病例热退后不久出现反复发热,预示预后不良。有些患儿可伴高热惊厥。
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) L m2 H% E( m/ s1 P4 F; H 球结膜充血,但不伴分泌物增多是其特点。 . k) s9 k9 o/ i5 v t1 j# L
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口唇呈殷红色,教裂,脱皮,出血;口、咽粘膜亦明显充血;杨梅舌;唇与口粘膜无溃疡。
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手足肿胀并有红斑,手指精细动作欠灵活,有时因疼痛而拒绝负重,具有特征性脱皮始见于指、趾甲周围,然后扩展到手掌及足底。恢复期指甲可见横向沟纹。
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皮疹于发热5天以内出现,呈多形性,有麻疹样斑丘疹、尊麻疹样皮疹伴大片红斑,猩红热样红皮病,以及罕见的小脓疙疹,从未见大疤疹、水疤疹及紫C" n}al。皮疹广泛分布与躯干、四肢皮肤,可伴轻度痒感。20%患者出现会阴及肛周皮肤潮红及脱屑。于1一3年前接种卡介苗部位,皮肤再现红斑或破溃结痴。
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50%-70%患儿颈部淋巴结肿大,其直径至少1.5cm,肿大淋巴结为单侧或双侧,较硬,轻度压痛,表面皮肤可能发红,但无波动感。CT检查显示颈部广泛的淋巴结炎,可压迫邻近组织,并侵犯咽部。9 y/ q2 M. O; g
P1 O* k/ p) @* e 其他临床表现还有关节炎或关节疼,大约30%患儿有此表现,特别年长女孩常见此症状,症状持续2周,亦可达 3月之久。1/4患儿有无菌性脑膜炎,脑脊液示白细胞数轻一中度增多,约25 - 100 X 106 /L,以淋巴细胞为主,糖及蛋白正常。肝功能受损,表现为轻度梗阻性黄疽,轻至中度转氨酶升高。急性非结石性胆囊扩张亦可见,在发病初始的2周表现为右上腹压痛和可触及的肿物,常不需手术而自行缓解。也可有咳嗽、流涕等呼吸道症状,X线胸片示肺炎改变,但体检时肺内常无阳性体征。还可有中耳炎等。非洲裔 7个月以下小婴儿可有罕见的但十分严重的坏疽,是因末梢动脉瘤引起。虹膜状体炎亦少见。本病患儿肾脏通常不受累。 * B" F. _8 H1 A6 i. H' h
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正是因为无论在急、慢期为数不少的患儿均有心脏受累,其检查与处理比较复杂,后果又严重,故此病备受重视。以下分述心脏受累情况。 : |, I3 Z2 N9 W) G" g* @4 I( M# P4 y
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最早的心脏受累可发生在起病10天以内,有心肌炎,可能伴充血性心力衰竭,甚至发生罕见的心源性休克。还可能出现渗出性心包炎、二尖瓣和主动脉瓣关闭不全,以及各种心律紊乱。2/3患儿心电图示ST段低平、T波平坦或倒置、低电压和传导阻滞。上述临床表现常随内科治疗而缓解,但也有严重的心肌炎引起死亡或严重的瓣膜病日后需换瓣治疗。
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% n# Z1 U! s4 M. u/ e8 `. c 冠状动脉病变是川崎病的严重表现,一过性冠状动脉扩张可能占总病例数的一半,冠状动脉瘤可能约为 15%一30%。与冠状动脉疾病明确相关的危险因素有:年龄小于1岁的男孩;发热超过 16天;退热 48小时后又反复发热;除传导阻滞以外的心律失常;心脏扩大。其他还有一些因素也可能与冠状动脉发生病变有关,如早期出现渗出性心包炎;超声心动图检测证实有二尖瓣返流;起病时血小板计数减低;白细胞计数很高;贫血;血沉很快;C反应蛋白明显增高;血浆蛋白减低等。而心肌炎的存在并不一定预示冠状动脉受累。早至发病第3天就可发现冠状动脉扩张,第7天发现冠状动脉瘤,而发病第2--3周时冠状动脉瘤检出率最高。有作者曾对一组病例作较长期随访,在发病 5-18月后再作冠状动脉造影发现58%患儿的动脉瘤消失,余者动脉瘤虽存在但均已缩小,1/3患儿动脉瘤虽消失但动脉有明显狭窄甚至梗阻,其余只有动脉壁细微的不规则,并无狭窄。
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患儿如有巨大冠状动脉瘤则预后不良,存在很大危险发生冠状动脉血栓、狭窄和心肌梗死。心肌梗死的临床表现与成人不同,约37%无临床症状,即使有症状常表现为呕吐、休克,缺乏典型的胸痛。心肌梗死常发生于发病后第一年,约1/4发生在1年以后。动脉瘤不仅发生在冠状动脉,也可发生在上臂、腋及锁骨下动脉。 7 G' L% L7 D+ C G$ c" \; Y+ l
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长期随访发现冠状动脉受累后即使血管内径已恢复正常,血管内皮还可能遗留某些异常,致使血管壁弹性降低,当心输出量增加时,血管不能如常地充分扩张。也发现川崎病患)L即使在临床上未发现冠状动脉受累或完全恢复,至成人期其患动脉粥样硬化或缺血性心脏病的危险性是增加的。 0 `. A5 T# }" b- H" G
m# v6 W/ D/ a. i6 v( l 5.诊断和鉴别诊断 1 {. E$ a& h% t9 d* a+ y
; F7 x5 g: O* M" N; ? 根据1988年在日本召开的第三届国际川崎病研讨会提出的诊断标准(表97一5),除发热5天以上为必备条件外,其余5项临床表现中具备4项即可诊断本病;如经过影像学检查证实有冠状动脉扩张或动脉瘤存在,则只具备3项即可诊断本病;也有专家提出如有较典型的临床表现,在发热不足5夭时也可作出本病诊断,目的是争取及早治疗。
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6 w2 e6 S. f$ j4 ] 近年不完全型和不典型病例增多,约占总病例数的 10%一20 ,尤其小婴儿此型多见,造成诊断的困难。而小婴儿又有更大风险累及心脏,因此如遇发热较久,口唇撇裂、手足肿红、脱皮等,即使不能满足川崎病全部诊断标准,也应尽早做超声心动图检查。
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本病应与各种发热伴出疹的感染性疾病、淋巴结炎、结缔组织病尤其是幼年类风湿关节炎(全身型)相鉴别。川崎病早期虽在发热、皮疹及口咽改变等方面与猩红热有相似之处,但猩红热好发于年长儿,可能有传染病接触史,常有扁桃体化脓性炎症,且青霉素的效果发生快而且好。麻疹患儿多有特征性的颊粘膜koplic斑,结膜除充血外尚有较多分泌物,这点与川崎病迥同。此外,麻疹的皮疹始与头、面部皮肤而川崎病者始于躯干或四肢。如与非典型性病例区分确有困难者,快速的特异性抗麻疹的Igm滴度测定具有鉴别意义。幼年类风湿关节炎(全身型)患儿也有高热、皮疹、关节症状,但其皮疹与发热密切相关而时隐时现,淋巴结肿大等多不如川崎病者明显,亦不具川崎病特有的脱皮和口唇改变。川崎病有明显淋巴结肿大,但与化脓性淋巴结炎不同的是压痛远不如后者重。局部皮肤和皮下组织的红肿也不明显,化脓性淋巴结炎不具皮疹等表现。
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6.辅助检查
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实验室辅助检查无特异性。末梢血象白细胞计数总数明显升高、核左移;血小板计数初期正常甚至降低,2.3周明显升高,可达800 X109 /L,甚至2, 000 X 109 /L。几乎无例外的血沉增快,C反应蛋白阳性,也有可能出现尿常规、肝功能、脑脊液常规及血生化检查的异常(参看临床表现)。在此主要阐述如何监测心脏受累的进展情况,以便及时采取相应治疗。在发病的一周内要常规作心电图,如有异常发现,定期追踪直至正常。二维超声心动图是检查冠状动脉病变最准确且安全的方法,应于发病初、第2,4,8周和第6个月时各做一次常规检查,如均未发现异常,2.3年时再检查一次。如有小的单个冠状动脉瘤,但无临床症状,运动心电图检查正常者,每年进行一次全面的心脏检查,包括体检、x线胸片、心电图及超声心动图,必要时做运动心电图。如患有多发或较大冠状动脉瘤者,每3-6月进行一次全面检查。如有下列指征,则是做冠状动脉造影的适应证:①有心肌缺血症状;②持续存在心瓣膜病变;ox线平片示冠状动脉硬化;④超声检查是持久存在的冠状动脉瘤。 $ I# E" L7 m) L% e
, }; _" i2 E! q 最近有作者报道川崎病患儿低密度脂蛋白及甘油三醋水平升高,高密度脂蛋白及总胆固醇水平降低,恢复期血脂水平恢复正常,但也有不尽相同的观察结果,有待进一步探讨。血脂水平的变化可能反映了弥漫和持久的内皮细胞功能障碍导致的脂蛋白酶活性减低。
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' j" h* m1 S0 g: c2 o 7.治疗 " F0 H/ H# }* [% U! E7 d7 _
( q" f; t5 y3 L- E 现行川崎病治疗包括两个方面,第一是使用阿司匹林,初时用大剂量,目的是抗炎,然后用小剂量,目的是抗血小板聚集。第二是早期使用大剂量丙种球蛋白。此外,患儿如有进行性及不稳定的心脏疾患,一定要及时经予严密的心脏监护,这样才能检测到心脏代谢功能障碍的最初始的征象或心律失常,立即给以相应的急救措施,这是保证危重患儿抢救成功的关键。 ' t6 h" n9 F2 Q6 P' S( ~/ ?
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(1)急性期治疗:此期治疗的目的是控制炎症和防止冠状动脉受累。目前国内外公认的方案是口服阿司匹林,并尽早使用静脉注射丙种球蛋白(IVIg)。阿司匹林是一环氧化酶抑制剂,抑制血小板的环氧化酶可防止血小板聚集和血栓形成。但使用大剂量阿司匹林还可抑制血管内皮细胞的环氧化酶,减少血管壁内皮细胞前列腺素的合成而促进形成血栓。所以阿司匹林的用量曾经是一个有争议的问题。近年来较为一致的建议是急性期主要取其抗炎作用,使用大剂量,且此时机体对阿司匹林的吸收减少而清除增加,待急性期过后,炎症趋于缓解,即减为小量。IV坛的应用不仅明显减少早期冠状动脉瘤的发生(一项多中心随机对照临床试验显示:IVIg十ASA组与单用ASA组比较,冠状动脉瘤在 2周时的发生率分别为8%和23%,7周时分别为4%和8%)。也可明显减少远期冠状动脉异常的发生(30个月随访IVIg十ASA组为2 %, ASA组为11%),即使在远期发生冠状动脉异常,其程度也较轻,且经1一2年可恢复正常。IVIg的剂量有三种建议(参看表97一6),不同的三种剂量对防止冠状动脉受累的效果大致相似,但大剂量能更快地控制发热等急性症状,可缩短住院时间。IVIg必须于发病 10天之内使用才有防止发生冠状动脉瘤的作用。使用IVIg 24小时后如体温仍不降或退热24小时后又反复发热,IVIg可重复一剂。最近国外文献对既往选择容易发生冠状动脉瘤的病例才使用IVIg的做法提出了异议,因为危险因素不存在并不意味冠状动脉疾病肯定不会发生,而且一旦发生期后果是严重的,IVIg预防冠状动脉受累的效果又是肯定的,所以主张对早期患儿一律使用IVIg" IVIg的治疗机制尚不清楚,可能是抑制了各种细胞因子的产生而阻断了免疫激活反应;提供特异性抗体和抗毒素,调节免疫球蛋白F。受体的作用而抑制血小板的凝集功能。使用IVIg应于3一12小时内缓缓滴人,以避免加重心脏前负荷诱发心力衰竭,其他不良反应有发热、皮疹等,但并不多见。 8 j8 p8 R8 I; o/ _# b
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糖皮质激素虽具强有力的抗炎、抗过敏和退热作用,但它破坏成纤维细胞,影响冠状动脉病变的修复,促使冠状动脉瘤的发生。在日本的临床对照研究显示冠状动脉瘤的发生率分别为:未用激素组 20 ,单用激素组 65 ,单用ASA组为11%。故目前除并发严重心肌炎患儿短期时用激素外,其他情况均不使用。
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(2)恢复期和慢性期治疗:此期治疗目的是抗凝、溶栓,以预防心肌梗死及解除冠状动脉狭窄和/或闭塞。恢复期如无心脏受累,只用阿司匹林8周即可停药用。若有冠状动脉受累,持续服用阿司匹林至少一年,甚至有作者主张长期服用。若冠状动脉瘤持续存在,除长期服用阿司匹林外,尚需加用潘生丁。巨型动脉瘤和/或冠状动脉狭窄应长期加用华法令治疗。有冠状动脉瘤的患儿应限制活动,直至病变消退。
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冠状动脉有血栓形成或发生心肌梗死时应采用溶栓治疗,用尿激酶、链激酶或组织前纤维蛋白溶解酶、也可加用肝素。溶栓治疗过程中应监测凝血时间及血浆纤维蛋白原含量,如凝血时间较正常延长1倍或血浆纤维蛋白原低于lg/L时则有发生出血危险,而应停药。 6 Y( l& c2 K3 O1 V
% b* u n( Z0 H" F; u6 t1 a$ K 较长期冠状动脉狭窄者可考虑用气囊导管行冠状动脉扩张成形术,已有手术成功的报道。如有冠状动脉左主干支高度闭塞、多支动脉高度闭塞、左前降支高度闭塞,则为冠状动脉搭桥手术的适应征。有严重二尖瓣和/或主动脉瓣关闭不全而内科治疗无效者,行瓣膜成形术和置换术 。
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& C: n: r" r+ d) e! D 三、过敏性紫瘫
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( d0 [7 v9 L& J 过敏性紫瘫(Hen6ch-Sch6nlein purpura)又称许兰一亨诺血管炎(Hen6ch-Schbnlein Vas-culitis),是小血管炎中最常见的一种,也是儿童时期特有的疾病。近年此病在我国有明显增多趋势,据北京市儿童医院统计,1987一1991年收治的过敏性紫瘫占同期风湿病总数的60%。 6 g6 s8 p( a: q L: u
6 O( w) }: _( {6 t- t 本病病因和发病机制尚不清楚,根据各方面研究推测是多种致敏因素,包括感染及少数食物、药物及疫苗等进人机体后,导致变态反应,其形成的抗原抗体复合物,沉着于小血管壁,发生血管炎,所以本病是一自身免疫性疾病。 8 g% Y' g) j) F3 g
) T' u- m/ v2 I: e& p: ? 本病基本病理变化是累及全身各组织器官的小血管炎,包括毛细血管、微动脉、微静脉,其血管壁有纤维素样坏死,间质水肿,血管周围有中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润,病变处有IgA, IgG、纤维素、C3、备解素沉积。最常见的受累器官是皮肤、关节、胃肠道和肾脏。其中肾脏的病理变化和预后密切相关故备受关注,近年学者依光学显微镜下显示的病变轻重分为6个级别,最轻者光镜下基本正常,稍重者可见系膜区局灶性或弥漫性增生,再重者有多少不等的新月体形成,最严重者为膜增殖性肾小球肾炎。无论光镜下的病变轻或重,在荧光镜下均有以IgA为主的广泛地系膜区沉积,也可有IgG,C3等的沉积。本病系膜病变在发病初期即显著,且与 IgA肾病的病理改变有相似之处。
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1.临床表现 ' ` `( ?* s$ V S t
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本病以年长儿尤其是学龄儿童发病居多,1岁以内婴儿少见,男孩较多。发病多较急,冬、春季较多见。 , p6 X7 Z, U& k+ p R
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(1)症状特点 7 f0 C4 @# ?: i! y4 h5 O5 O
( ]3 }& ?& u" O( `! r y 1)皮肤:皮疹是本病的具特征性主要表现,且常是首发症状。皮疹的形态及色泽可有多种多样,典型者初起为较淡红色斑丘疹,继而色泽加深呈鲜红色、紫红色、紫褐色,且皮疹中心有点状出血或小溃疡,此即紫疲,紫瘫稍高出皮肤表面,可触之。皮疹大小不等,皮疹较多时常融合成片,最后颜色渐淡呈棕色,且渐消退,绝大多数不遗留痕迹。少数患儿皮疹呈痪斑状,伴表皮坏死形成溃疡,也有呈红斑状或尊麻疹样。皮疹的分布也是具特征性的,即呈对称分布,且以下肢皮肤为最多见,臀部也易见,其次是上肢远端,偶见于面部,唯独躯干皮肤罕见受累。另一特点是皮疹反复成批出现,每一批的皮疹持续存在数日,然后渐消退,而数日后新的一批又出现,这种反复常见于发病早期,偶而见到经年反复者。皮疹本身不痒、不疼,但皮疹较密集且广泛时皮下组织肿胀,有胀疼感。皮肤症状尚可伴有血管神经性水肿,常发生于头皮,面部及手足皮肤,水肿发生及消退均迅速。2岁以下小儿可有广泛水肿。
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2)关节:50%一75%患儿有多发性关节炎或只有关节痛,主要影响大关节,膝、躁最易受累,表现为关节肿、压痛、活动受限,但局部发红不明显,数日自行缓解,不留关节畸形。关节症状多与皮肤症状同时发生或稍后于皮肤症状。 $ _& m9 U& O+ R! ^
" A2 f0 [0 ~+ x+ U& L. |7 p& r 3)胃肠道:胃肠道症状较多见,尤其是儿童,据报道90%患儿在病程中有过轻重不等的腹痛,有胃肠道受累的典型表现者也达60%.主要症状是较明显的腹痛,有阵发性加重,呈绞痛,伴呕吐、腹泻,大便潜血阴性,也可出现呕血及便血。腹痛如出现在皮疹之前误诊为急腹症者不在少数,但过敏性紫瘫的腹型患儿也确有可能发展为肠套叠、肠穿孔等急腹症。广泛的粘膜下和粘膜水肿、出血、渗出导致的肠套叠,在4岁以下小儿相对多见。通常消化道症状在病程的早期出现。 8 x$ f( C+ p$ E" \8 j2 S2 u% u5 k
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4)肾脏:各作者报道肾脏受累的发生率甚为悬殊,如以肾活检出现病理变化为准,则肾受累发生率很高,如以临床上有尿常规检查异常为准,则约为1/3患儿有肾受累,其中10%较为严重。临床上病情轻重差异很大,轻者只有镜下血尿,无其他肾脏病异常表现。稍重者合并蛋白尿,甚至有肾病综合征和/或肾炎综合征的表现。
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5)其他系统受累症状:神经系统症状占1%一8%,可有头痛、颅神经麻痹、精神症状、脑电图异常等。呼吸道症状有哮喘、咯血等。严重病例还可能有心肌炎。偶有胰腺炎、架丸炎的报道。
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. p5 `( G7 | h( ^ (2)临床分型:根据累及不同部位可分为五型:①单纯皮肤型,此型只有皮肤症状,常见,约占本病1/3;②腹型又称Hen6ch型,也较常见,发生率与单纯皮型大致相等,胃肠症状与皮肤紫1-0可先后发生也可同时发生;③关节型又称Shonlein型,除紫瘫外,还有关节症状;④肾型为皮肤紫瘫伴肾受累表现;⑤混合型者为皮肤症状外加以2型和3型的表现。肾型依病情轻重又可分为:单纯血尿型;血尿及蛋白尿型;血尿及肾病综合征型;肾炎综合征型(血尿加高血压和/或氮质血症);肾病综合征及肾炎综合征型。
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% ~7 L) c, M6 j% K 2.实验室检查 * B) D# o- y) s, G/ j* Q
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本病无特征性化验检查所见。血小板计数正常。可通过尿常规、心电图、脑电图等检查,了解相关脏器受累情况。以大便潜血试验监测消化道出血是否存在。肾活检组织检查不作为常规检查项目,只在必要时才做,可确定肾受累程度,对决定治疗及判定预后有重要参考价值。有文献报道约半数患儿急性期血清I必、Igm浓度升高,备解素浓度减低。 # E" ~, b! E% i7 Y- ]; i$ n
' u5 E7 _- w9 [6 x 3.诊断和鉴别诊断
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- _% ?4 }3 L; ?# n/ `) } 根据皮疹的特征性分布及反复分批出现,做出过敏性紫瘫的诊断并不困难,与血小板减少性紫瘫的区别在于本病特有的皮疹分布及疹型,再加以血小板计数则鉴别不存在困难。亚急性细菌性心内膜炎、脑膜炎双球菌败血症也可出现皮疹紫癫,但其皮疹的分布没有本病的特点,即对称性分布于双下肢及臀部皮肤,且二者均有其严重感染性疾病的特点存在。 * R* ~6 o) Q0 E8 G' A
( d- T% u1 h% Y" a: o 明确诊断的困难之处在于:少数病例的肠道症状如腹痛,以及关节、肾脏症状出现于皮疹之前,或其他系统症状很突出而掩盖了轻度且为时短暂的皮疹,故凡遇年长儿有急性腹痛或慢性肾脏损害者,应通过病史及体格检查仔细寻找过敏性紫瘫的临床表现,注意有无特征性皮疹、关节、腹部、’肾脏受累的症状组合。
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7 J' T4 T& V* V& Y 4.治疗
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尚无特效治疗。急性期应卧床休息。有腹型症状者酌情禁食,然后从流食,半流食,少渣软饭渐过渡到普通饮食;有确切的实验室证据证实,存在某种食物过敏或某种食物是屡试屡验的诱发皮疹或其他急性症状者应禁食该食物,此外不应限制食物的种类。可用维生素C或路丁以改善血管壁通透性。关节炎通常不需特殊治疗,疼痛严重者可短期使用非类固醇抗炎药。短期的皮疹也不需特殊处理,如皮疹反复超过一个月,且较严重者,可试用雷公藤多昔,剂量是lmg/(kg " d),分次服,最大剂量不超过60mg/d,疗程1个月左右,初步观察有减少或终止皮疹反复的效果。腹型者除按前述控制饮食外,用氢化可的松,每次5一10mg/kg,放人葡萄糖液中静点,每日1次,症状好转后改泼尼松口服,并渐减量,疗程依病情而定,约2-6周不等。 + F# p) c- z( ?* p0 `
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紫瘫肾炎的治疗,依肾受累程度而定。镜下血尿者可用保肾康(有效成分为川芍嚓)或其他清热凉血、活血化癖的中药制剂治疗,对血尿有一定效果。血尿加蛋白尿者用雷公藤多昔,剂量如上述,疗程3个月,以逐渐减量停药方式为妥。国内小样本研究资料提示显效率达80%-90%,复发后再用药仍然有效。我们经验雷公藤多昔消除蛋白尿效果比较肯定,在用药1-2月后蛋白尿转阴,但对血尿疗效不肯定,也有个别报道称用药2-6月后血尿消失。雷公藤用药过程中要注意其毒副作用,常见者有药疹、食欲不振、骨髓抑制等,偶可遇严重心律失常,对生殖系统的影响应特别引起注意。表现为血尿加蛋白尿、但雷公藤多昔治疗3个月无效,或临床表现为肾病综合征或肾炎综合征者,是做肾活检的指征,根据病理变化选择治疗方案。若病理分型较轻,仅为系膜增生,可继续用雷公藤多昔治疗,适当延长疗程至6个月。如病理分型较重,显示肾小球内有不等比例的新月体形成,或临床表现为肾病综合征但无条件进行肾活检者,可采用泼尼松中长程治疗。即起始以拨尼松2mg/(kg - d ),分次服,最大剂量不超过60mg/d, 4周后改为隔日清晨一次顿服(无论尿蛋白是否阴转),持续4周,以后每2-- 4周减5mg,总疗程6一9月。根据病理变化的严重程度,在应用泼尼松同时,可合并使用雷公藤多昔或环磷酞胺,环磷酞胺多采用冲击疗法。若新月体形成较多,或临床上病情进展快者,开始治疗阶段可以甲基泼尼松龙冲击,冲击治疗结束后,继用泼尼松口服。甲基泼尼松龙冲击治疗时,每次15一30mg/kg,放人葡萄糖液中,1-2小时静点输人,最大剂量不超过lg/do每日一次,连用3天为一疗程,间歇数日后可重复一疗程;或隔天 1次,共用6次。也有作者建议给紫瘫肾炎患儿使用尿激酶,剂量是每次10,000-v20,00ou,每日1次,疗程20天。最后要强调指出,对过敏性紫瘫患儿使用糖皮质激素的指征,在急性期只限于腹型者,肾受累者指征如上述,其他情况一般不用。
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7 I$ k1 C: O/ o% s 5.预后 4 b7 y' R" k( ^6 x3 a0 ?; `6 E7 i! B$ x
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多数患儿预后良好,但皮疹多有反复趋势,常在3个月内自愈。年龄小者预后相对好,如有病情急骤恶化,多发生在发病后 6周以内。有很少数患儿皮疹等症状反复发作,病程持续以年记。消化道出血若处理不当,可发生肠穿孔等急腹症,甚至危及生命。关键是肾脏一旦受累病程多迁延,临床表现为急性肾炎综合征,肾病综合征者以及病理分型较差者预后多不良。 |
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