95-第95章 慢性氟中毒

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慢性氟中毒(fluorosis)系人体长期摄入过量氟化物所引起。人体长期接触的过量氟可来源于工业性氟污染或地球化学因素所致生活环境中氟化物过多。前者见于冰晶石、制铝、磷肥、杀虫剂等工业的工人中;后者则形成地方性氟中毒(endemic fluorosis)。我国地方性氟中毒(地氟病)病区广，患者多，危害严重。本章将主要介绍地氟病。  
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; u" d7 I' K+ y  [      氟中毒对人体损害以牙齿和骨骼为主。牙齿的氟中毒(dental fluorosis)通常叫氟斑牙或氟斑釉症(enamel fluorosis)，骨骼的氟中毒称为氟骨症(skeletal fluorosis)。文献中常把氟斑牙和斑釉牙(mottled enamel)当作同义语使用，实际上斑釉牙并非都由氟中毒引起;牙齿氟中毒的损害也不仅限于牙釉质，故两者仍以有所区分为宜。

4 w: e2 ~+ K/ D目录：

第一节 流行病学（2楼）
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7 G1 o/ Q* n2 M2 E- r; V  U, f第二节 病因学
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. f+ n- g9 T# G# G第三节 病理学和发病机制

第四节 临床表现

3 U2 c4 `7 J  W6 e第五节 实验室检查
1 ]& p. K. [' R& N: a6 @3 w0 p
2 O8 U# y; S6 a) Y/ l4 S第六节 诊断与鉴别诊断

  j6 ~8 V5 @; j0 U2 L8 g( L% u( Q第七节 治 疗

& b& O7 n3 e+ O9 c8 x第八节 预 防

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地氟病是一种很古老的疾病，在人类远古祖先生活时代可能已经存在。我国著名考古学家贾兰坡等发掘山西阳高县许家窑旧石器时代文化遗址(距今在 10万年以上)时，已发现在由猿人向早期智人过渡的许家窑人化石上有慢性氟中毒的遗迹。国外 Littleton发现阿拉伯湾巴林岛约在公元前250一公元250年间的尸骨与牙标本上有氟骨症和氟斑牙改变。我国三国时代魏国的秘康(公元225-264年)在其所著《养生论》中提及“齿居晋而黄”，这可能是涉及氟斑牙及其与水土关系的最早的文字记载。现代医学认识地氟病大约始于19世纪末、20世纪初。   

. |8 o0 N/ N! c' d6 G) R: p( L+ d      地球上饮水含氟高的地区很多，因而地氟病的分布也很广泛。在五大洲的五十多个国家和地区都有或曾经有过程度不同的流行，如亚洲的印度、中国、马来西亚、斯里兰卡、沙特阿拉伯，非洲的埃及、阿尔及利亚、摩洛哥、突尼斯、南非，欧洲的前苏联、罗马尼亚、保加利亚、意大利，美洲的美国、加拿大、阿根廷，大洋洲的澳大利亚、新西兰等。目前在一些经济发达的国家或地区，地氟病危害已大大减轻，原先曾经有过氟骨症流行的国家和地区，现在一般只有程度较轻的氟斑牙。当今地氟病危害仍然严重的主要地区是亚、非一些发展中国家。  

      在我国，除中国台湾及上海外，其余各省、市、自治区均有不同程度的地氟病流行。按2000年的统计资料，我国已查出有地氟病流行的县、市1306个，查出氟斑牙患者4,0“万，氟骨症患者260万。   
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      地氟病发病有明显年龄特点。氟斑牙主要发生于生长发育中的恒牙，7,8岁前儿童的乳牙很少见到。恒牙自出生后即开始有釉质沉积，2-8岁间除第3恒磨牙外，各牙的牙冠都相继完成。故2--8岁生活在高氟区的儿童恒牙最易受累，6,7岁后恒牙陆续萌出而表现为氟斑牙并携带终生。氟骨症发展缓慢，长期生活在高氟区(一般10一30年)，骨骼病变发展到相当程度时方表现出症状与体征，故主要见于成年人。在重病区出现氟骨症的年龄可能提前，国内经 X线检查证实最小患病年龄有 12岁者。印度、南非氟骨症的一种特殊类型地方性膝外翻症(endemic genu valgum )，多见于儿童和少年。氟斑牙和氟骨症虽然可发生于同一病人，但患氟斑牙者大多数并不发展成为氟骨症;恒牙牙冠形成后迁入病区者可患氟骨症，但一般不再发生氟斑牙。

6 S) o  W! D/ ]5 {      地氟病的性别差别不明显。我国有些地区重症氟骨症患者女性较多，常与妇女生育多胎、孕期和哺乳期营养不足有关。上述印度的膝外翻症则多见于男孩。  

: f- p/ f4 v) y5 B; z      地氟病没有种族差异，与职业关系也不大，通常生活贫困的农村居民受累较重。除摄氟量外，还与营养状况、劳动强度等多种因素有关。   

5 j6 S* N4 E6 r5 I      由非病区迁人病区的移民常比当地居民更易患氟骨症，不仅患病率高，病情也严重。特别是在重病区，迁人 1-2年即可发病，甚至卧床不起。一方面可能是生活在低氟环境下机体对高氟的适应能力低;另外，新移人病区的农户往往经济条件差，生活困难多。

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一、过量氟的来源   
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* A1 [9 k& {# N1 {5 X      氟是低剂量时人体可能必需但有潜在毒性的微量元素，其安全范围较窄。我国营养学会推荐氟的安全和适宜的摄人量为成人1.5一4.Omg/d。长时间摄人过量氟就会引起慢性中毒。过量氟的来源主要是:   
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+ J% b' h) J0 d( s7 t3 v( }      1.饮水含氟过高   

      从全球来讲这是引起地氟病流行的主要原因，这类病区称之为饮水型氟中毒病区。造成饮水氟含量高有以下几种情况:   
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& |$ `# f% {" U+ U" b+ B      (1)干旱、半干旱地区浅层高氟地下水:由于降水量小，蒸发量大，地表水浓缩，深层土壤的盐类及氟化物上升所致。我国的“三北”地区，如东北的西部平原、华北平原、西北干旱盆地等均有这种连结成片、成带的病区。

       (2)深层高氟地下水:由于局部水文地质条件形成的深层地下水含氟高，多呈散在分布。如我国河北的沧州、天津市郊、山东的德州等地。
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       (3)富氟岩石和氟矿床地区:因风化、淋溶作用而使水氟升高。如内蒙古的昭乌达盟、河南的桐柏、浙江的武义等地。

       (4)地热和温泉高氟水:与局部地质构造有关，范围比较局限而散在。如北京的小汤山，福建、广东一些温泉的附近。

       (5)火山活动区:火山爆发把地球深部的大量氟带到地表，在其周围形成高氟区。如意大利的那不勒斯火山，日本的阿苏火山等。  

( a, R& m3 }" d      2.生活燃煤污染造成氟摄入过多   
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5 V# U1 v$ m+ ^- Z/ C# d: Q      这是20世纪70年代后我国发现和确认的一种地氟病氟源，这类病区称之为生活燃煤污染型(燃煤型)病区。如贵州的毕节、云南的昭通、湖北的三峡地区、陕西的安康和汉中等地。这些地区居民生活用煤中含氟量高，燃煤方法落后，常使用既无烟囱又无炉盖的土炉灶。结果含氟高的烟尘直接排放到室内，使室内空气、在室内烘烤的玉米和蔬菜以及用煤火煮沸的开水、烹调中的食物等。，无不受到严重的氟污染。居民通过呼吸道和消化道摄人大量氟。现已查明燃煤型地氟病病区分布在我国14个省、市、自治区。目前全国燃煤型氟中毒病情较饮水型为重，其氟骨症患病人数已超过饮水型。   
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; \' T) k/ w2 P3 |      3.食物含氟过高   

      常见的富氟食品有海产鱼、虾、茶叶、粗制海盐等。以往国内外曾有因大量食用富氟食品引起氟斑牙的一些个别病例报道，而大量饮用高氟砖茶则在我国一些地区造成饮茶型地氟病流行。我国市售砖茶常用茶树老叶和梗料压制，其含氟量远远高于一般绿茶、红茶;主要来源于砖茶饮料食品的成人总摄氟量可达 8.05- 14.77mg/d。故不仅引起氟斑牙，而且氟骨症的检出率也很高。目前已发现的饮茶型氟中毒病区有四川、西藏、新疆、青海、内蒙的一些少数民族地区。
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   二、饮水中其他成分的作用   
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      在印度很早就有人注意到，水氟高的地区如果饮水中钙、镁和总硬度高，则可减轻氟骨症病情和延缓发病时间。我国也有主张用F-/Ca 2+m扩十的比值作为指标来判定饮水中氟含量与氟中毒的关系。除C扩+、 Mgt十之外，饮水中HCO-,Cl-,Nq一等随病情的加重而增高。有人认为这些阴离子增加，有利于土壤释放氟离子。

   三、膳食条件的影响   
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      美国有些地区饮水含氟量高达8mg/L，居民中除氟斑牙外，并没有致残性氟骨症病例发生，一般认为与良好的营养状态有关。乌克兰某些地区虽然水氟含量没有改变，但现在地氟病的发病率比30年前低得多，据认为是由于生活卫生条件改善而提高了居民对氟化物的耐受性。营养因素中重要的是食物中钙、蛋白质和维生素C的摄人量。这些因素虽然都可起作用，但似不应等量齐观，最关键、最重要的可能还是钙营养问题。近年南非报道以玉米为主食的氟骨症患儿有低钙血症和骨软化，认为膳食中钙摄人不足加重了氟所引起的骨骼病变。我们的一系列实验研究表明，在以玉米为主的偏食低钙饲料饲养的动物，氟化物的毒性显著加重。膳食低钙不仅促进肠道氟的吸收和骨氟沉积，而且它本身就可启动成骨、破骨活跃和骨转换加速，和氟的骨骼效应具有高度一致性。因此，膳食低钙是地氟病(氟骨症)的主要促发和加重因素。

5 j, I+ |5 g& _6 ]   四、某些微量元素的影响
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    近年来，国内外对铜、锌、钥、锰等微量元素在地氟病发生发展中的作用进行了一些研究，但在解释本病的发生条件和发病机制方面并未取得重要进展。印度安德拉邦氟骨症的特殊类型膝外翻症，据调查除饮水高氟外，还可能与病区高粱、谷子中铝含量较高、饮水中铜含量偏低有关。我国贵州水城在用烧原煤加拌煤泥烘烤玉米的家庭中，发现有骨软化畸形明显的地氟病儿童，其血、尿中铝含量明显高于病区正常儿童，被认为是氟铝联合中毒。但也有人对此提出异议，认为燃煤污染使人体摄人的铝达不到造成危害的程度，所谓“氟铝联合中毒”实质上就是软化型氟骨症。

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一、氟斑牙的病理变化  
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' {6 w. x# _8 i$ L4 J      恒牙氟斑牙在肉眼观察时可见釉面呈白4z色(粉笔色)条纹或斑块、釉面黄棕色至棕黑色着色及釉面缺损等改变。   
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      光镜下病变部釉柱排列不规整、不紧密，围绕釉柱头部的弧形间隙增宽，使釉质呈现疏松多孔状(porous enamel)。多孔化部位矿化不全。矿化的不规则、不紧密造成折光的不一致，致病变处釉质失去正常透明感而在釉面呈现白奎色。

( t2 H# [- L- Q- p+ l- R      釉质缺损和釉面出现凹坑，按传统观念认为是由于成釉细胞早期受累、成釉活动停止所造成的;而后来Fej erskov等则认为釉面凹坑来自表面釉质的剥落。他们观察到氟斑牙釉质的多孔化和低矿化主要发生在釉质表面的下方，这使得釉质表面对机械磨损的抵抗力减弱，因而容易发生破碎和剥落。
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      釉面的黄棕色至棕黑色着色(discol-oration)，是由于釉质多孔性改变而致外源性色素易于沉着的结果。  
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      氟斑牙除釉质外，牙本质亦可发生矿化不全。
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: P8 I, W: v+ w7 x8 z4 B  e  a   二、氟骨症的病理变化   
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      过量氟引起的骨骼病变包括以下4类:①成骨活动增强，骨质增生、硬化;②骨周软组织(关节囊、骨间膜、韧带、肌键附着处等)钙化和骨化;③骨样组织取代原先已钙化的骨质，骨软化;④破骨性吸收增加，骨质疏松。这些变化在多数病例常以不同比例混合存在，而以某一种或两种改变为主;同一病例不同部位的骨骼病变也不尽相同。  
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      骨转换加速(成骨与破骨活动均活跃)是氟骨症进展期的一个重要特征，是形成病变多样化的病理基础。氟骨症的骨硬化主要是成骨活动加强而不是破骨活动减弱的结果;氟骨症的骨软化属于骨转换加速、兼有甲状旁腺功能亢进(甲旁亢)的混合性骨软化;氟骨症的骨质疏松属于骨转换加速的活动性骨质疏松;骨周软组织化骨也是在骨转换加速、成骨活动显著活跃的情况下发生的。  
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- j9 K% V2 l! Q. Y     氟骨症进展期的组织学改变，从动物实验来看，主要有:①骨的各个包被(envelope)成骨与破骨活动均显活跃，骨外膜下骨赘生成、骨皮质内成熟的板层骨与未成熟的编织骨交错存在(图95一1、一2);②密质骨松质化，从皮质骨内半侧开始血管周围间隙扩大(图95一3)，出现许多破骨细胞和成骨细胞，有的腔隙内还有骨髓填充，使得骨皮质如虫蛀状;③各部分骨样组织增多(图95一4);④骨髓腔纤维化，轻者在松质骨形成狭窄带状的骨小梁周围纤维化(peri-trabecular fibrosis)，或在骨髓腔贴近骨内膜有薄层纤维化;重者原始骨髓腔或骨髓腔大部分为稀疏、幼嫩的纤维组织所充塞(图95一5,一6).
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     氟骨症的人体尸检材料较少，从已有的少数报道中可看出，多以骨硬化和骨周软组织骨化为主。这类病变以颅骨和脊柱最多见。颅骨因骨质增生而增厚，板障消失，颅底高低不平。脊椎椎体较正常大，上下缘呈唇状突出。骨周各韧带和椎间关节囊均可发生钙化和骨化，致相邻几个椎体融为一体，呈竹节状，导致脊柱强直，运动障碍。椎孔和椎间孔因骨质增生而狭窄、变形，对脊髓和脊神经根形成压迫。长骨骨皮质变厚，致密，骨髓腔变小，骨间膜钙化、骨化。在重症病例，几乎全身所有骨骼都可发生病变，因骨量增加而致骨骼变重。?

: J! G" i1 i: |, [! m% }+ G) s0 g     骨质疏松与骨软化可同时并存。以骨软化为主或兼有骨质疏松的病例因钙化的骨质减少而易继发严重畸形和病理性骨折。椎骨因压缩性骨折而致椎体变扁（图95-7），并呈明显脊柱弯曲。骨盆因变形而呈三角形畸形。下肢因不堪承重而弯曲（图95-8），常有膝外翻、膝内翻等畸形。前述印度的膝外翻症，即有骨软化与骨质疏松的合并存在。骨软化病例同样可能有骨周软组织的明显钙化和骨化（图95-7）。

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      氟对软骨的损害主要是佝偻病样效应，大剂量时也会造成软骨细胞坏死。氟骨症患者后期可发生广泛的关节软骨退行性变，形成氟性关节病，其改变与一般老年性退行性关节病类似。
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   三、非骨相损害

      虽然动物实验证明过量氟可损害多种组织脏器，但有相当部分似系投氟剂量过大所引起的一般细胞毒性反应，在人类地氟病是否也有同样的原发性病变，很多并未得到充分证实。

      (1)神经系统：骨性压迫无疑会造成脊髓或脊神经根的损害。国外曾有人报道1例四肢瘫痪的氟骨症尸检例，其椎管、椎间孔并无明显狭窄和变形，但脊髓本身有病变，并认为这是氟化物直接损害神经组织的结果。

      (2)肾脏：过量氟在实验动物可引起明显肾损害，在大白鼠表现为近端小管上皮细胞的变性坏死，肾单位较低部位的阻塞和皮髓交界处的肾小管扩张，以及间质炎反应和纤维化。但对地氟病病人肾脏的损害认识并不一致。氟骨症尸检病例曾看到有慢性间质性肾炎的病理改变，但难以证明这就是过量氟造成的原发损害。  

      (3)内分泌腺:实验研究表明过量氟可引起多种内分泌功能异常。目前人体病理材料能证实的主要是继发性甲旁亢。有人报道2例慢性氟中毒尸检所见，其甲状旁腺重量为对照病例的4.5倍以上，细胞增生，主细胞核变大，呈囊泡状，细胞常排列成腺腔样。有人在一例氟骨症病人手术活检材料发现其右上腺体呈腺瘤样增生。  
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      (4)骨骼肌:地氟病病人有时可见肌肉萎缩，一般认为系继发于神经损害。有些肌电图资料看到病人有类似多发性肌炎的改变，考虑氟化物对骨骼肌有直接毒性作用。目前还缺乏足够事实证明地氟病确有骨骼肌的原发损害。
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   四、氟化物引起损害的机制   

      1.过云氟引起骨相损害的发生机制   

" k# j$ _' t$ f& F+ ~      (1)对骨晶的损害:氟在骨盐晶体中的主要形式是取代轻基，使经磷灰石转变为氟磷灰石。从现有资料来看，氟对骨、牙矿化的影响有一部分是增加磷灰石的稳定性，如氟可促进磷灰石成核和生长;有利于磷酸二氢二钙(DCPD)或磷酸八钙(OCP)向氟磷灰石、轻磷灰石转化;改善磷灰石的结晶度，降低其溶解度等。这些作用或可部分解释氟的抗龋能力、牙釉质或骨质的过度矿化。早年曾有人考虑因氟磷灰石溶解度低，能抑制骨吸收，使血钙下降导致甲旁亢而启动一系列氟骨症病变。但很早已有人指出，大量经磷灰石转变为氟磷灰石需要很长时间，大约要10-20年才能使一个人骨量的一半发生转变;而氟对骨骼开始发生作用只需几周或几个月。氟的另一部分作用则给矿化带来不利影响，这主要是使骨晶的体积增大而数量减少。在生理情况下很少量的氟磷灰石与大量羚磷灰石并存，对骨骼并无不良影响。但如果氟磷灰石数量过多，或形成正常骨所没有的巨大板状结晶，则可能使骨盐晶体力学框架的连续性、规则性遭受破坏，影响其力学性能。   
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      骨晶无疑是过量氟作用的靶成份之一，但氟对磷灰石成核、晶体生长或稳定性的影响，并不能成为氟骨症、氟斑牙发生发展的启动环节或主导机制，也无法解释过量氟所致骨相损害的严重性或多样性。   
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      (2)对胶原的损害:20世纪70年代末印度学者Susheela用聚丙烯酞胺凝胶电泳发现氟中毒家兔的新生胶原有缺陷，只有12条高分子量的蛋白带，低分子量的n条蛋白带脱失。提出胶原是氟化物毒性作用的靶成份，当时被看成是氟研究的一项突破性进展。后来的一些实验还发现过量氟可干扰胶原蛋白的经化，胶原合成不完全，交联不足，分解加速，形态学方法也观察到骨组织内胶原方向紊乱。国内最近研究表明，投氟半个月大鼠肋软骨II型胶原mRNA及长骨工型胶原mRNA呈高表达;投氟两个月胧骨胶原含量明显减少，工型胶原交联度下降。   
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      骨组织内胶原的沉积和降解吸收离不开成骨细胞与破骨细胞的活动，单纯用胶原损害难以解释氟骨症一系列改变的发生发展。   

      (3)对成骨细胞、破骨细胞的作用:氟中毒的骨相损害涉及参与骨转换的各种细胞，成骨细胞功能活跃在氟骨症病变中是一个发生较早、并起主导作用的环节。研究氟的骨相损害的机制，就要回答成骨细胞是怎样被激活的，骨转换是怎样加速的。

      我们近年来的工作表明:①膳食低钙是氟骨症的主要促发和加重因素，过量氟的作用有相当部分是通过体液Cat+降低和细胞C扩+内流增多来介导的。投氟可使培养的成骨细胞样细胞Ca z+通道开放和细胞内C扩+升高，可能是氟激活成骨细胞的一种早期机制。②在高氟低钙条件下，甲状旁腺素(PTH)超生理剂量增多对激活成骨和破骨细胞系起重要作用。③在有关生长因子、转录因子、信号转导中，c- fo、和c-,dun在氟中毒大鼠骨组织中的表达显著增强 PDGF及其受体和bFGF的表达水平增高;为破骨细胞增生、分化所必需的OPGL mRNA和M-CSF mRNA，在氟作用下的体外培养成骨细胞的表达水平呈上调趋势。
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      国外关于氟化物促进成骨活动的信号转导主要有两种假说:酪氨酸磷酸醋酶说，认为氟化物通过抑制成骨细胞内酸性磷酸酶/酪氨酸磷酸醋酶活性，减少磷酸酪氨酞蛋白的脱磷酸作用，从而加强多肤类生长因子的丝裂原效应;G蛋白说，认为氟化物通过G蛋白途径，激活酪氨酸激酶，从而产生促增生效果。有关氟化物引起成骨细胞增生和骨转换加速的细胞因子、信号转导调控网络仍有许多工作要做。   
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+ }/ C8 B( t2 k: D0 g      2.氟斑牙的发生机制   

& w, \; n/ V8 [, b, K' [      前面已讲过氟对磷灰石成核和晶体生长的影响不像是发生氟斑牙的主导机制。不同剂量氟对成釉细胞各个阶段均可产生影响。在人类通常接触的较低水平氟暴露下，成釉细胞及釉质形成的成熟阶段早期对氟的作用最为敏感。目前较多研究者认为氟斑牙牙釉质的病变性质属于成熟缺陷而非发育障碍，即釉质中釉原蛋白(amelogenins)不能及时水解和移出，以致釉质的成熟和矿化受阻。釉原蛋白水解延迟的确切机制还不清楚，氟对釉基质中蛋白酶的直接或间接影响值得进一步研究。   
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3 m6 f5 v7 Y2 r6 m7 D2 H9 y      氟中毒所致钙代谢改变并非引起氟斑牙的基本机制;但如果机体本身缺钙，则将加重氟斑牙的病情。
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      3.过量氟引起全身组织脏器损害的发生机制   

: b! j; @" u% D/ a8 `# b1 Y      氟是一个化学性质极其活跃的非金属元素，可广泛作用于机体内各种生物反应体系和多个酶系统，引起一系列组织脏器的损害。它从作为低剂量时可能必需的微量元素发挥正常生理功能的一极，到严重过量导致中毒的另一极，在许多组织脏器都有一个变化“谱”。各种组织细胞受损的具体机制可能不尽相同。目前国内研究较多的是自由基与氧化应激的作用。人体材料和动物实验资料表明，慢性氟中毒确有自由基增多和氧化应激反应。从动物实验来看，主要发生在投氟剂量很大、时间较长的情况下。非骨相损害与氧化应激在发生时相上比较吻合。已有一些拮抗或阻断实验表明，非骨相损害有自由基与氧化应激参与。   

      非骨相损害的形态改变具有明显多样性，比较具有共性的是实质细胞的退行性变多不伴有明显炎症反应，多数情况下可能属于细胞凋亡增多。过量氟促细胞凋亡的机制值得重视。我们近年来的工作发现过量氟可诱导肝、脑、肾细胞凋亡;可导致肝、脑、肾等脏器细胞内游离Ca'+上升;脑细胞内Cat+水平与脑GPX活性呈负相关;肝细胞内Cat十水平与肝SOD呈负相关。故氟中毒时的细胞凋亡与细胞内Ca z +增多、氧化应激等的关系值得进一步研究。

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一、氟斑牙的临床表现   

      1.临床表现  
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      不合并氟骨症的单纯氟斑牙通常没有其他明显症状。牙釉质面的检查所见已见病理一节。除氟斑牙表现外，病人牙齿常易磨损脱落，牙娘常有萎缩。   

      2.临床分度  

2 P% z  v# z" {; s7 m3 H8 J      氟斑牙除可分为白奎、着色、缺损3型外，国内外还有不同的分度方法。   
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! m+ B7 q+ t  }8 M8 s% L      国际上较为通用、并为世界卫生组织推荐的是Dean分度法。该法分6度:①正常;②可疑:有少量白斑纹到偶尔的白斑点;③极轻:小的、不透明的纸白色区不规则散布于牙面，但不超过牙面的25%;④轻度:白色不透明区不超过牙面的50%;⑤中度:累及所有釉面，牙面明显磨损，常见棕染;⑥重度:所有釉面受累，有分散或融合的坑凹状缺损，广泛着棕黑色。   

      上述分度可以牙为单位记载。以人为单位时根据牙列中2个以上变化最重的牙齿为准。
) `  G5 \( R/ g! u/ j3 }. r5 i
' z6 x4 f8 |& w8 e: d, ^   二、氟骨症的临床表现   
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% [! {6 q" u* _; c      1.症状与体征   

      (1)疼痛:为最常见的首发症状，多从腰、背或下肢开始，逐渐累及其他部位。疼痛性质多为酸痛、胀痛，重者可出现刺痛、灼痛乃至剧痛。疼痛为持续性，一般不受季节或气候变化影响。通常于劳动后、夜间或晨起时加重，并与肌肉僵直、关节发紧相伴随，需稍事活动后始能缓解。严重者病人因疼痛限制而常保持屈曲体位，不敢伸展或翻身。   
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' p7 G% t* o5 V6 O" R  R( M      (2)僵硬:与疼痛相伴随出现关节僵硬，肌张力增强，以下肢多见。

      (3)麻木:四肢或躯干的一定部位出现麻木、沉重，可伴有感觉异常(蚁走感、束带感、电击感等)，类似神经根刺激症状。
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1 C1 l6 k# Y& u: C: X  j% @9 g      (4)抽搐:局部小肌肉或肢体大肌群出现阵发性或持续性抽搐。抽搐与麻木、僵硬等症状在发病早期可能主要与体内低钙有关;晚期则可能有神经损害因素参与。   

      (5)活动受限，肢体变形:早期由于疼痛和肌肉痉挛可导致活动受限;晚期则主要因骨周软组织的钙化、骨化所致。骨周软组织进行性骨化可使脊柱强直，大部分甚至整个脊柱变成整块骨柱，挺直如棍或弯曲如弓，致屈伸、俯仰、左右旋转都严重受限。肋骨因肋间软组织钙化、骨化而互相融合，甚至变为“搓板样”胸壁，导致呼吸运动受限，肺活量变小，代偿性腹式呼吸增强。下肢常为挺直僵硬或伴有膝部弯曲固定。肘关节多见伸屈受限或屈曲固定。小关节受累较少较轻。  
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: N7 m9 [9 D1 e  `* I  J& U      以骨软化及骨质疏松为主者肢体变形更为明显。脊柱变形使病人明显弯腰驼背，甚者下领抵胸骨柄，胸骨剑突进人耻骨联合后方，两侧肋下缘接近骼骨翼，胸腹腔脏器严重受压。骨盆畸形，分娩困难。四肢长骨弯曲变形，常见膝内、外翻，有时伴有病理性骨折。严重者病人只能蜷曲瘫卧在床。   

: _% f. b) @' `9 k      (6)其他:早期可能有乏力、嗜睡、头痛、心悸等表现;或出现恶心、腹痛、腹胀、便秘或腹泻等消化道症状。晚期有些表现可能与非骨相损害有关，或继发于神经系统受累、内脏受压。如肾受累出现泌尿系统症状和肾功能减退;脊髓、神经根受压出现病理反射，尿便失禁，甚至截瘫。局部或全身肌肉多有萎缩。晚期患者可见营养不良，严重消瘦，甚至出现恶病质。   
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      2.临床分度   

' a- t- q' Z# [: H      按病情氟骨症可分为轻、中、重或者称为1,2,3度。1度指X线有氟骨症征像，可能有疼痛等自觉症状，但除当地出生者可能有氟斑牙外，无关节活动障碍或变形等阳性体征。2度指有骨关节疼痛、僵硬、功能障碍、变形等典型表现，但能参加家务劳动的氟骨症患者。3度指严重畸形致残，劳动能力基本丧失。  

7 U3 ]% R. ?0 a" m      按我国1996年公布的临床分度标准，3度可再分为:   

      3a:出现颈部屈曲僵直，和/或询腰驼背，和/或脊柱侧弯等严重变形，丧失劳动能力者;  
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9 V& H$ ]5 }9 {/ B      3b:有上述表现，并继发非骨相损害者(如继发甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能低下、慢性肾功能不全);  
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      3c:有神经或脊髓损害，但生活尚能自理者;  
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      3d:瘫痪的氟骨症患者。   

" a7 ~% }" t* s* L" X# h      3.X线分型   

- {. u. @* W. c      氟骨症的各种病变每合并存在但可以一种变化为主，因而X线可表现为不同类型。   
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7 v2 m: N: ~# y6 x      (1)硬化型:骨密度增高，骨小梁增粗、融合(图95一9)，骨皮质增厚，骨髓腔变窄或消失。同时有骨间膜及骨周韧带骨化(图95一10)

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0 D$ J0 A: Y# Z+ D6 O     (2)疏松型:骨密度降低，骨小梁稀疏，骨皮质变薄，骨髓腔可扩大。同时有骨间膜及骨周韧带骨化。  

      (3)软化型:骨密度降低，骨小梁纤细、模糊或消失，骨皮质菲薄，骨髓腔扩大，骨骼明显变形，易见病理性骨折。骨周广泛骨化，但密度低。
      (4)混合型:兼有硬化型和疏松型的改变，即同时存在不同程度的骨质增生和吸收。

可乐加水

一、血尿等样品中氟的检测

      衡量体液中的氟水平，测定血浆或血清氟优于测定全血氟。由于人体对血浆氟存在着自稳调节机制，如果不是摄氟过多超出调节范围，血浆氟不一定有显著升高。在饮水氟含量低的情况下，水氟与血氟大致为10:1的关系，即水氟为1.Omg/L时，血氟为0.lmg/L左右。饮水氟含量增高时，血氟虽有升高，但并不呈比例上升。迄今国内尚未见正常人体血清氟标准参考值的报道，相同水氟浓度下各家所测结果相差甚大。有报道饮水氟为1. Omg/L时，血浆氟浓度为0.2一0.7mg/L，平均为0. 385mg/Lo血氟水平的相对高低可作为一种群体指标来反映环境氟暴露水平，不宜作为个体生物学标志来反映机体氟损害。   
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      尿氟的正常范围为1. 0.3 . Omg/24小时。通常一个地区居民的尿氟浓度和当地饮水氟浓度基本上相等，当饮水氟为1 mg/L时，尿氟值常为0. 5 -1. 5mg/L。在24小时内的不同时间，尿氟含量有波动，以晨尿与全日尿氟值较为接近。影响尿氟的因素很多，晨尿氟含量增高可作为反映人群氟水平的指标，对个体慢性氟中毒的诊断亦具有参考价值。
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   二、与骨代谢有关的指标   

      (1)血清钙、磷:氟中毒无疑会影响钙磷代谢，但体内存在一系列调节机制，涉及多种因素的影响，因此血清钙、磷的测定结果不衡定。如病人食物钙摄人不足，则血清钙可能低于正常，血磷可能偏高，并引起继发性甲旁亢。多见于骨软化、骨质疏松病例。

$ F0 G3 P; j$ r" P      (2)血清碱性磷酸酶:前面提到氟的基本作用是促进成骨细胞功能活跃，因而反映成骨细胞活动的血清碱性磷酸酶活性常有升高。  
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% N: K9 M# s0 y0 K      (3)尿经脯氨酸:过量氟能损害胶原，测定尿9脯氨酸可反映胶原降解状态。有人报道氟骨症病人尿轻脯氨酸较正常对照升高，且随临床和X线分度的增重而增加。
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; I) `" Q, n+ a( {   三、反映非骨相损害的指标   

5 M5 p- S% o$ `' o! o3 g      (1)酶活性:除碱性磷酸酶外，过量氟对多种酶活性均有影响，但结果颇不一致，有些还表现为双相性。有人检测饮水型氟中毒人群的血液酶谱，发现氟斑牙组儿童和氟骨症组成人的乳酸脱氢酶Ia经丁酸脱氢酶活性均有明显升高。  
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, I; J% x( P4 n  K- T      (2)血浆蛋白:有些报道提到，地氟病病区10--15岁儿童血浆总蛋白和白蛋白含量均比对照组低;典型氟中毒患者血清糖蛋白含量显著降低。但这类指标常缺乏确定性，另一些人检测报道地氟病患者血清总蛋白、白蛋白含量正常，球蛋白有升高。

* b8 S4 h4 s  e- t+ D0 T      (3)血清尿素氮、肌配、尿酸:有人报道病区儿童血清尿素氮、肌配、尿酸高于对照组。表明肾脏可能已受到轻度损害。

可乐加水

一、氟斑牙的诊断与鉴别诊断  

( g  O9 s  N( U2 I( R( }      诊断氟斑牙的依据主要是:①自幼生长在地氟病病区;②釉面有白Y、着色、缺损等典型改变;③可除外其他原因引起的类似牙病。    氟斑牙的白奎型需与因营养不良或其他疾病所致牙釉质钙化不良症鉴别。后者多仅局限于某几个釉簇，白至色常局限于一点或一条线，边界清楚，与牙釉质的生长线相一致。氟斑牙的白些色呈云雾状，周界不清，与生长线不相吻合。

      氟斑牙的着色型需与四环素着色牙相鉴别。四环素类药物沉积于牙本质，通过釉质透出牙本质的黄色或灰褐色，色较均匀，并发出荧光。氟斑牙着色位于釉质表层，颜色分布不均匀。
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- j# B( {  v; S- I3 ?! {8 \2 }      氟斑牙的缺损型需与牙釉质折裂、磨损以及其他原因引起的牙釉质发育不全等相鉴别。此时应注意氟斑牙的缺损表面为坑凹状，大小深浅不等，常累及多个牙齿;釉面除缺损外，尚有白垄与棕染改变。
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   二、氟骨症的诊断与鉴别诊断  
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' _' e; w  r) j: W8 d6 W! C: E" u      诊断地方性氟骨症的依据主要是:①生活在地氟病病区;②有氟斑牙(恒牙发育完成后迁人病区者可无氟斑牙)、骨关节疼痛、功能障碍及变形等临床表现;Ox线检查具有氟骨症的典型改变;④晨尿氟含量增高(只作参考用)。临床诊断可结合分度书写，如地方性氟骨症2度，地方性氟骨症3d度。
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. H) G2 |5 {/ n9 w0 M      氟骨症应与能发生关节疼痛、功能障碍、肢体变形的各种疾病相鉴别。鉴别时除应考虑氟骨症自身的病因及流行病学特点外，应特别注意氟骨症的一些X线特征改变。需要鉴别的主要疾病有:   

      (1)强直性脊柱炎:一般以能骼关节炎开始，逐渐向上蔓延，少数病例可发生骨性强直，成为竹节状脊柱，与氟骨症有些类似。其不同之处是病变范围主要是骸骼关节和脊柱，很少累及周围关节;X线可见骸骼关节间隙变窄、模糊，氟骨症该部关节间隙一般很清楚;可见骨质疏松，不像氟骨症有骨密度增高、骨纹粗密、骨间膜化骨等特征性改变;脊椎椎骨无压缩变形，上下径甚至增长，类似方形;常伴有肺上叶纤维化、眼结膜炎、葡萄膜炎等改变;与遗传有关，有明显家族史。  
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       (2)类风湿关节炎:虽然也有关节肿痛，但和氟骨症有许多不同之点:急性期局部有肿、热、痛等炎症现象;对称性先累及手、腕小关节;X线以侵蚀性关节病变为主，看不到氟骨症的骨质改变和骨间膜骨化;有皮下结节、胸膜炎、肺内结节等改变;多数病例类风湿因子阳性;女性多见。  
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       (3)石骨症:即脆性骨质硬化症(大理石样骨病)，其病理特点是破骨细胞功能不全，骨吸收改建障碍。与氟骨症不同之处在于:全身骨密度普遍一致性增高，不像氟骨症为粗网状骨纹和片状融合，且躯干明显，四肢轻微;椎体上下致密，中间密度正常，呈“夹心面包”样;长骨骨皮质增厚，与髓腔界限不清，髓腔呈闭锁状;没有骨周软组织钙化、骨化现象。

       (4)骨软化症:骨质软化变形，孕妇、哺乳期妇女易患，与氟骨症之软化型相似。与氟骨症不同之处在于:普遍性软化，不似氟骨症常同时兼有骨质硬化、疏松等改变;没有骨周骨化。  
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. m9 L4 Q" t9 Y$ \       (5)骨关节病:与氟骨症之关节退行性变相似，所不同的是:无皮质骨和松质骨的普遍改变;无骨周骨化;无氟接触史，无氟斑牙。

可乐加水

一、氟斑牙的治疗  

- v- s5 [, N7 A' w       氟斑牙遗留终身，影响美观，治疗主要针对着色型。曾用过的方法主要有:   
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      1.脱色法   
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* w' q6 ?* H) d1 e2 q      (1)酸蚀法:一般用4.5%的盐酸擦拭，每次约5一10分钟，然后再用含氟、钙、磷等的矿化液或75 氟化钠甘油糊剂处理，每周一次，1---2次或3一4次即可脱色。酸蚀法对釉质有损害，现已不常用。
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; Q7 h3 b& c- U      (2)漂白法:可用30%过氧化氢 5份、乙醚1份，配成溶液擦洗着色部位，每次约30分钟，2一3天1次，4一5次可脱色。对着色重者效果不佳。   

5 @0 T* ~  i  R% w+ s( G      2.涂膜覆盖法   
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      在脱色、再矿化的基础上，用复合树脂涂膜覆盖。牙面缺损严重时可用套冠修复。
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   二、氟骨症的治疗   

' }, G% D" ^) i2 s, |. T' N      1.控制氟源，降低摄氟量

      这是治疗氟骨症最根本、最基础的方法，其他治疗方法只有在摄氟量减少的基础上才能收到明显效果。具体方法见本章预防一节。   
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      2.抗氟药物   

' j0 `! l* B/ X       (1)钙与维生素D:可口服各种钙片，按钙计每次0.5--1.0g，每日3次，连服3--6个月为1疗程。有骨软化、骨质疏松的病例应同时服用维生素D，或在服钙过程中每隔2周肌内注射维生素D330万U，共注2一3次。  

& c! E' y# r0 C) I0 z5 c/ i       (2)维生素C:能改善胶原代谢，提高机体抗氧化能力。可口服0.1--0.2g，每日3次。  
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       (3)镁制剂:含镁的药物常使用蛇纹石。用精选的、不含石棉的蛇纹石制成胶囊或糖衣片，每片含50mg，每次口服50-100mg，一日3次，3-6个月为1个疗程。这类混合盐不一定全是镁的作用。

+ {% L! |$ T! K! g0 ]       (4)铝:可口服氢氧化铝片，每片0.3g，每次2片，每日3次。也可服用氢氧化铝凝胶。3一6个月为1个疗程。铝剂的作用主要是阻止肠道吸收氟，但需考虑长期服用铝可能产生的副作用。  
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       (5)硼:硼与氟可能形成毒性低的BF4阴离子复合物而起抗氟作用。目前国内有人试用硼砂或其复方治疗氟骨症，按硼计算每日用量为30mg，服药时间为6个月。   

      3.对症治疗  
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1 e# F2 S* S( y6 M  M      国内用于氟骨症对症治疗的中药方剂较多，常用者举例如下:   

      (1)从蓉丸:其成分和比例为:熟地2.0g,生姜 1.5g、肉从蓉 1.0g、海桐皮 1.0g、川芍1.0g、鹿含草1.0g、鸡血藤1.5g。研成细末制备蜜丸，每丸log，口服3丸，连服3一6个月。有实验研究表明从蓉丸能改善胶原代谢。

       (2)骨痹粉:用生马钱子、肉从蓉、熟地、乳香、没药、鸡血藤、麻黄、全蝎、骨碎补、川断各等份，研磨成粉内服。   
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      氟骨症患者的骨关节疼痛和功能障碍有一部分是骨关节的退行性改变造成的，故也可以试用一些治疗骨关节病的药物，包括非类固醇抗炎镇痛药(如芬必得)、硫酸氨基葡萄糖类软骨保护剂(如维骨力)等。   

/ K' M2 g1 F& k* }2 D  ^      4.手术   

      对有些重症氟骨症病人可施行矫形手术。例如对严重弯腰驼背者用脊椎截骨矫形，对神经压迫症状明显者用椎板切除减压等。

可乐加水

预防地氟病的核心问题是切断氟的来源，降低总摄氟量，使其降低到安全范围以下。关于饮水氟及总摄氟量的卫生标准各个国家均不一致。WHO关于饮水的卫生标准为1. 5mg/L;我国生活饮用水卫生标准(GB-5794-85)规定水氟不超过1.Omg/L;国内有些学者建议将我国水氟标准修改为0.6mg/L。我国1996年公布的人群总摄氟量卫生标准为，8一15周岁:燃煤型氟病区2.Omg/(人·日)，饮水型氟病区2.4mg/(人·日);15周岁以上:燃煤型氟病区3. Omg/(人·日)，饮水型氟病区3 . 5mg/(人·日)。预防地氟病在不同类型病区应采取有针对性的措施。   
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7 ~# w5 x' \. j      (1)饮水型病区的预防:主要为改换低氟水源和饮水除氟。

" y5 q" o: ^1 w7 T' q/ [      (2)燃煤型病区的预防:主要措施是推广使用新型降氟炉灶，炉灶封闭，设盖和烟囱;改变取暖方式，废弃直接燃煤烤火的习惯;改善粮食烘干方法，变明火直接烘烤为通过管道间接烘干;粮、菜加工和烹调前进行水洗，除去表面污染。
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      (3)改善膳食结构，提高机体抗氟能力:在病因学一节中，已谈到膳食条件对地氟病发生发展的影响。我国一些贫困病区地氟病为害严重，往往与膳食组成单调、钙磷比例不当、钙吸收不良等因素有关。因而在这些地区防病应和脱贫结合，应因地制宜改善膳食结构，使食品多样化，提高豆制品、奶制品比例，改善居民钙营养状况。这对于减轻氟危害，防止致残性氟骨症发生有重要意义。
                                                                                                （ 李广生  井 玲 ）
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