94-第94章 大骨节病

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大骨节病是一种以软骨坏死为主要病变的地方性变形性骨关节病。本病常常多发性、对称性侵犯软骨内成骨型骨骼;导致软骨内成骨障碍、管状骨变短和继发的变形性关节病。主要发生于儿童和少年，临床表现为关节疼痛、增粗变形，肌肉萎缩，运动障碍。   

      在国外医学文献中，本病起初由俄国医生Kashin和Beck先后报道，因而国外称 Kashin-Beck病。早期俄国研究者用德文发表文章时曾将俄文名字拼写成Kaschin-Beck，我国人民卫生出版社出版的《英汉医学词汇》(1978年)也沿用这种拼写，因而至今还常出现在国内一些教科书中。但现在本病的国际通用英文名称为Kashin-Beck disease.
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目录：

第一节 流行病学 （2楼）
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. N6 a* B! o' u1 e# Q- w: t第二节 病因学（3楼）

$ Q0 G9 A. C- M8 f& P1 J第三节 病理学（4楼）

4 s: O3 j- k4 x. l# {第四节 临床表现

+ M6 B# ^8 P" z  t9 \: H第五节 实验室检查
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第六节 诊断与鉴别诊断

第七节 治 疗

. I/ o; ~- I; J7 t% {* m6 d9 M第八节 预 防

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一、流行历史  

1 V1 E9 }% n/ }7 @# z      在俄罗斯，通常都认为 1849年土地测量员Yurenski最先发现本病。但也有人提出伊尔库次克医生Filatov于1830年首先在东Zabaikaye居民中有“畸形性多关节炎”的存在。Kashin在1856--1859年间曾对本病进行过调查。其后，Beck于1899--1902年在11个村子范围内对本病进行流行病学调查，并于1906年写成学位论文发表，由此逐渐引起医学界的注意。  

! K; m7 J, I4 N9 D+ a( M      在我国，成书于战国末期的《吕氏春秋》卷三《尽数》篇中记载:“清水所多秃与瘦人，重水所多馗与整人”(见陈奇酞校释.吕氏春秋校释(上)，上海:学林出版社，1984年初版.137)0“瘦”无疑是指地方性甲状腺肿;“馗”指足部关节肿大，“整”指步行障碍，说的可能就是大骨节病。自17世纪以来，我国一些地方志上亦有类似本病的记载。1934年，我国医学界开始有关于本病的报道。
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   二、病区范围   
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7 H( G4 H6 |2 F: z6 f      本病在我国分布于由东北斜向西南的宽带状地域内，包括黑龙江、吉林、辽宁、内蒙古、山西、河北、北京、河南、山东、陕西、甘肃、青海、四川、西藏共14个省、市、区的302个县。主要发生在农村，有病人约250万。
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      在俄罗斯，本病分布于西伯利亚东南部，有两个病区，大的一个在赤塔州，小的一个在阿穆尔州，和我国黑龙江、内蒙古毗邻。赤塔州病区位于额尔古纳河的支流乌洛夫河流域，因而本病在俄罗斯也叫乌洛夫病(Urov disease)。按赤塔医学院的资料，本病的检出率在1924年为31.0士0.4%，到1983年降至6.3士0.4%。据我国杨建伯等 1991年对赤塔病区的考察，只在60岁以上老人中看到典型大骨节病病人，青少年中未查到新发病例。说明在原苏联本病已被控制。

      在朝鲜，本病分布于北部山区，即与我国毗连的咸镜北道、咸镜南道、平安北道的一些地区。

      文献中还提到亚洲、欧洲甚至非洲的一些国家也有本病的散在病例，但都缺乏确切的根据。例如在日本，拢泽等曾报道在东京和九州的阿苏火山区等地发现本病，并于1970年出版一本有关日本大骨节病的专著。但1973年日本厚生省组织以著名流行病学家重松逸造为首的专家委员会复查，发现所谓大骨节病的X线征象多属于正常范围;对37例原诊断为本病的病例追踪检诊，无 1例能判定为大骨节病，全都没有关节变形和生长障碍。结论是在日本并不存在大骨节病。1971年，保加利亚和越南学者称在越南发现本病，所报告的3例虽有关节损害，均未见短指畸形，缺乏进一步的确证。有人提到在瑞典的伐木工家庭曾见到类似本病的病人，很难断定这就是本病的散发病例。
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      综上所述，现有资料说明，本病是发生在我国、俄罗斯的西伯利亚东南部和朝鲜西北部的一种有明显地区性的地方病。
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* O1 }- N7 M6 @& W, V6 \, H/ r   三、病区自然环境   
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      我国大骨节病病区，其位置大体相当于东南温暖湿润地带与西北寒冷干旱地带之间的过渡部位。一般以山区、半山区、丘陵地多见，在山间谷地、河谷、甸子等低洼潮湿地区发病尤重。在西北黄土高原，以沟壑地带发病较多。在东北松嫩平原、松辽平原的个别地方亦可找到发病很重的村屯。  
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      本病病区大致与土壤低硒地带一致，与克山病(一种地方性心肌病)病区大部分重叠。
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   四、灶状分布  

7 R4 f) D/ ], D3 A      无论在原苏联或中国，本病不仅只出现在特定的地区，而且在同一病区内不同的居民点病情相差悬殊。有时相距很近的两个村屯，一个患病率很高，一个很低。有时在成片的发病地区内却存在基本无病的“健康岛”;或相反，在大片非病区内出现1个“病岛”。这种灶状或片状分布可在较长时期内保持相对稳定，但有时也可见病区的自然扩大或缩小现象。
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   五、病区分类

      本病常常隐匿起病，缓慢发展，很多病变持续终身，因而不能简单地以患病率来判断某一时期内1个病区病情的轻重。近来我国流行病学家提出了“活跃病区”的概念，按病情活跃程度将病区分为以下3类:

" q, ?" {. A2 K1 R     (1)活跃病区:特点是儿童中新发病例多，手指X线影像以变化迅速、能反映新鲜病变的干髓端改变为多见。   
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      (2)静止病区:特点是儿童中找不到新发病例，手指X线影像以变化缓慢、能反映陈旧病变的骨端改变为主。  
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      (3)相对静止病区:介于以上两者之间，儿童中新发病例较少，手指X线影像骨端改变多于干髓端改变。  

      根据1990-2001年对大骨节病的全国病情监测，我国东部(东北、华北)病区儿童 X线阳性检出率明显降低，接近或达到了控制水平;而西部病区，特别是陕西、青海、西藏的一些病区则病情仍然活跃而严重。
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& _) Z5 u/ c% P5 z& F1 w1 E" l   六、人群分布  
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      本病主要发生于病区内以当地产玉米与麦类为主食的农户，特别是贫困农户。   
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      (1)年龄:主要累及生长中的儿童和少年，成年人中新发病例很少。儿童一般在7.8岁开始发病，重病区的发病年龄可以提前。陕西曾报道3个月零 7天的婴儿 X线检查有类似本病的干髓端变化。永寿县大骨节病科学考察中在3岁儿童病理证实为大骨节病;但检查140例病区胎儿，均未发现本病的典型改变。   

      (2)性别:男女发病率无明显差别。
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0 q  J' ^9 G. }6 w( C7 e; s$ f      (3)民族:我国汉、满、回、蒙、朝、藏、达翰尔等民族，生活在病区的俄罗斯人、日本人均可催患，看不出有种族易感性。有些调查中看到的民族间的差异，实际上可能只是反映了生活条件方面的差别。例如东北有的病区内汉族居民患病重，朝鲜族轻，可能主要与主食不同有关。患病重的汉族居民以玉米为主食，患病轻的朝鲜族居民主食为大米。朝鲜族居民主食为玉米者，即与汉族居民同样患病。  

      (4)家庭多发:久居病区的同一家庭内常可见2个以上的患者。这可能由于在同样生活条件下接触致病因素的机会相等，不能证明有遗传因素参与。

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大骨节病病因研究主要涉及以下三类因素，即病区生态环境低硒;饮水中有机物污染;真菌毒素。
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' f* w" ~" c5 R! G   一、病区生态环境低硒   

      最初原苏联学者提出本病由1种或几种元素过多、不足或不平衡所引起。早期曾认为与水、土中钙少及铭多、钡多有关。后来又主张因病区水土和主副食中含磷、锰过多而致病。这些都未能从病人体内或实验研究中找到确切根据。  
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      我国科学家发现大骨节病与环境低硒有密切关系:①我国本病病区分布与低硒土壤地带大体上一致，大部分病 区土壤总硒量在0.15mg/kg以下，粮食硒含量多低于0. 020mg/kg;②病区人群血、尿、头发硒含量低于非病区人群，病人体内可查出与低硒相联系的一系列代谢变化;③病区人群头发硒水平上升时，病情下降;④补硒后能降低大骨节病的新发率，促进干髓端病变的修复。

  a" d+ Z( }/ s( ~. C; _# ^' F      但也有一些重要事实不支持低硒是本病的病因:①有些地区低硒，并不发生大骨节病，如陕西的榆林、洛南以及四川、云南一些克山病病区;有些地区硒并不很低，却有本病发生，如山东的青州，山西的左权、霍县，陕西的安康，青海的班玛等;②补硒后不能完全控制本病的新发;③细胞培养表明，软骨细胞生长对硒并无特殊需要;④低硒的动物实验不能造成类似本病的软骨坏死。  

      目前，比较多的人倾向于认为低硒只是本病发病的一种条件因素。

6 W8 o5 l8 G3 Y% Z7 R  I   二、饮水中有机物污染   

/ G7 q% J* R: s# Z( ?5 Q: V- E  {      在我国许多病区，民间早就把本病起因归之于水质不良。日本学者拢泽等人研究饮水中植物性有机物与大骨节病的关系，认为有机物
) }% ]1 k. W( [" l- M" T中的阿魏酸或对经基桂皮酸可能为致病因素。  
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      我国在1979一1982年的永寿县大骨节病科学考察以及在其他一些地区的检测，发现水中腐殖酸总量和经基腐殖酸含量与大骨节病患病率呈正相关，与硒含量呈负相关;病区土壤腐殖酸含量普遍、显著高于非病区。对病区饮水中有机物的分离鉴定表明，病区与非病区腐殖酸结构的核心部分无明显差异，小分子有机物如酚醒类、含硫和氮的苯丙"s哇类化合物在病区饮水中较多出现。用电子自旋共振(ESR)进行检测，发现病区饮水中有明显的自由基信号，其浓度显著高于对照非病区;病区饮水中自由基浓度与腐殖酸含量呈线性相关关系。有的研究者认为饮水中有机物污染产生外源性自由基(半醒自由基)，增多的自由基进人人体可损伤软骨细胞。

      迄今有关饮水中有机物污染与大骨节病发病的关系，尚缺乏充分的流行病学和实验研究资料支持。
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' y. F7 d1 m/ S( z0 A% V   三、真菌毒素
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" a9 s( K- K! g8 c. }! M      早在1943一1945年间原苏联学者提出，病区谷物被某种镰刀菌污染并形成耐热的毒性物质，居民因食用含此毒物的食物而得病。20世纪60年代以后，我国学者杨建伯等在这一方面进行了大量工作，近年来在T-2毒素方面取得了以下主要进展:①用ELISA法检测病区病户主食面粉、玉米粉中的T-2毒素，发现其含量明显高于非病区市售面粉、玉米粉;各地采集的大米、小米、黄米等粒状食粮均没有或仅检出痕迹量T-2毒素;②用禾谷镰刀菌接种非病区玉米制备菌粮，按10%比例掺人正常饲料，喂雏鸡5周出现膝关节髓板软骨带状坏死;从该菌粮中检出了T-2毒素和HT-2毒素(T-2毒素的代谢产物)。直接应用T-2毒素纯品，按l00tg/kg体重掺人饲料喂养雏鸡5周，出现膝关节软骨的明显退行性改变。  
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6 X7 g' y: U/ Q! j1 P9 z      国内其他单位也在真菌毒素与大骨节病关系方面开展了一些工作。目前各个病区谷物中的优势真菌不同，还缺乏一致性的致病真菌及其毒株，粮食中真菌毒素的检测结果也不尽一致。另外，由于技术方法的限制，现在还未能从大骨节病病人体内检出T'2毒素及其代谢产物。俐俨哗一呼竺缈卿产价薰麟。

1 E! r, x/ w1 D1 t7 u  W) A6 |2 V: Y   四、实验动物模型研究
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6 w& L  E  K0 |% m1 U! ^0 Q      为了探讨病因与发病机制，多年来国内外许多学者都致力于本病实验动物模型的研究。我国研究者一般都以软骨损害作为判定动物模型的基本形态学指标。但以往用大白鼠或狗所做的实验，在髓板和关节软骨所看到的多是散在性软骨细胞坏死、基质变性、较小的无细胞区等缺乏特征的轻度改变，和对照组相比缺乏质的差别，因而难以判断其价值。近年来比较成功的是在恒河猴用病区粮、水所进行的实验。在饲以病区水或粮6个月或 18个月后，大部分猴的关节软骨和髓板软骨深层出现灶状、带状坏死及坏死后的一系列继发变化，基本上重现了大骨节病的病理发展过程和主要病变特征。实验结果提示病区水和粮中都有致病因素存在;这类致病因素对实验动物的致病作用并没有随该病区病情减轻而变弱。

1 z  ~# T2 p: r3 K4 ?1 X$ l/ a2 e     迄今未能证明动物界存在自然发生的大骨节病。以往所称病区家畜或狗的关节肿大、跋行，与人类大骨节病均相距甚远。国外提到可与本病相比拟的有2个:   

      (1)家畜的骨软骨病(osteochondrosis ):这种病在关节软骨和髓板软骨可出现坏死和可发展为继发性骨关节病等方面与大骨节病相似，但其最典型改变是软骨细胞分化障碍和局部肥大软骨细胞堆积。大骨节病虽可见髓板厚薄不均，但现有材料并未证明在软骨坏死之前，都先有肥大软骨细胞堆积作为基础。
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       (2)鸟类的胫骨软骨发育不良(tibialdyschondroplasia):其基本病变是髓板软骨基质不能钙化，软骨内化骨停止。虽然有时被人认为相当于家畜的骨软骨病，但由于没有软骨坏死，且关节软骨不受累，因而和人类大骨节病并无共同之处。

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一、软骨的基本病理变化

    本病主要累及软骨内成骨的骨骼，特别是四肢骨，表现为透明软骨的变性坏死及伴随的吸收、修复性变化。软骨细胞常见凝固性坏死，细胞核固缩·、碎裂、溶解消失后，残留红染的细胞影子(图94一5)。进而残影消失，基质红染，成为灶状、带状的无细胞区。坏死区还可进一步崩解、液化。坏死灶周围存活的软骨细胞常有反应性增生，形成大小不等的软骨细胞团(图94一6)。在邻近骨组织处，坏死部位可发生病理性钙化;初级骨髓的血管和结缔组织侵人坏死灶内，出现机化、骨化，最终为骨组织所代替。
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      软骨坏死以累及成熟中的软骨细胞(肥大软骨细胞)为主，呈现近骨性分布。坏死扩大时，也会波及其他层次的软骨细胞。坏死灶常为多发性，大小不一，呈点状、片状或带状。
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   二、髓板软骨病变

( F9 U5 k# `/ t* t* g: U      髓板软骨的坏死主要发生于肥大细胞层，重者可贯穿髓板全层。ft if,板深层发生坏死后，该部由干髓端来的血管不能侵人，正常的软骨内成骨活动停止;但坏死灶上方存活的增生层软骨细胞还能继续增生、分化，导致髓板的这一局部增厚。在坏死灶的近骨边缘常发生退行性钙化，并可沿坏死灶的干髓端沉积骨质，形成不规则的骨片或横骨梁(图94一5)，表示正常骨化过程停顿。而髓板的其他部分成骨活动仍在继续，因而造成FUFI板的厚薄不均和骨化线的参差不齐。
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      当坏死灶贯穿整个髓板时，由能核和干髓端两个方向进行坏死物的吸收、机化和骨化，终于导致骼板提前骨性闭合，该管状骨的纵向生长早期停止，造成短指(趾)或短肢畸形。   

      髓板软骨病理与 x线变化的对应关系参看表94一1。

      
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     由于干f if,端血管丰富，髓板软骨坏死后的吸收、机化和骨化发展较为迅速，因而其 x线影像在较短时间(数月至一年)内可明显加重或好转愈复。
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   三、关节软骨病变   

) Z: V! W& c6 f7 k- K: [5 _      和髓板软骨的坏死灶一样，关节软骨的病变也呈近骨性分布，即首先是深层成熟中的软骨细胞受累，常形成典型的带状坏死(图 94一7)。由于此部坏死物质的吸收较为缓慢，坏死存在时间较久，故坏死灶周边部增生的软骨细胞团往往更引人注目。在较大的坏死灶当坏死物质崩解、液化后，形成裂隙或囊腔(图94一8)。在重力和摩擦等机械作用下，其表层软骨组织易成片剥落(分离性骨软骨炎)，形成关节游离体(关节鼠)，而局部关节面则留下大小不等的溃疡。重者病变部关节软骨可全层破坏消失，造成大片骨质裸露(图94一9)。在关节面的边缘部分，与软骨坏死相伴随常有软骨增生反应，导致关节边缘部分增厚(图94一10)，且可骨化而形成骨性边缘增生物(图94一11).由此而引起患者骨端增大、关节变形和活动受限。后期关节滑膜结缔组织增生、钙化和骨化，更加重了关节粗大。由于关节软骨的变性坏死、崩解剥落和修复增生等过程反复进行，以致晚期病例表现为变形性关节病的改变。但从未见发生骨性关节强直。用单克隆免疫组化法显示，关节软骨表层的II型胶原表达减少，工型胶原增多;增生的软骨细胞团有I、III.III.VI型胶原表达。

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     本病关节软骨病理与 X线变化的对应关系参看表94一2.

      
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! J( G; m: {5 e# b4 Z. k1 l     关节软骨坏死的吸收机化只能从骨板壳的正常缺口处开始，修复反应相对较弱，病变发展较为缓慢。因此，在X线下关节面(骨端)的病变往往比干髓端的病变显影较晚，修复过程发展缓慢，历经较长时间而变化甚微。

   四、软骨损害的发生机制  

( R( w1 O3 U" r! u      我国研究者主要有以下3种见解:   
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     一种意见认为，本病软骨损害的生物化学基础是硫代谢障碍。硫酸软骨素(Chs)是软骨基质的重要成分，持这种见解的研究者发现本病病人尿中Chs的排泄量增加，硫酸化程度降低，分子量变小，尿中各种氨基多糖的比例失调。他们认为这些变化提示有硫的利用障碍。体内Chs的硫酸化受肝、肾等脏器产生的硫酸化因子(SF)所调控，他们发现本病儿童患者血清SF活力明显低于当地健康对照儿童，后者又低于非病区对照儿童。他们认为硫代谢障碍是SF活力降低的结果，本病的致病因素是通过干扰SF的生物功能而引起一系列软骨损害的。  
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1 V5 q" Y. M) c& q% e      另一种意见认为，细胞的膜缺陷状态是构成本病发病的生物化学基础。他们发现本病患儿红细胞的膜脂组成中磷脂减少，胆固醇/磷脂的分子比增加，在磷脂中又以磷脂酞胆碱(PC)降低为主，鞘磷脂(SM)变化较小，SM/PC的分子比升高。这些变化意味着生物膜的老化。上述情况同样也见于本病患儿尸检材料的软骨分析中。他们认为生态环境低温、低硒和食物单调(磷脂摄人不足)的共同作用，导致膜系统脆弱和抗氧化能力降低而发病。  
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      还有一种意见认为，外源性自由基既可引起软骨细胞坏死，又可导致软骨细胞代谢异常。后者将合成和分泌富含工型胶原的异常基质，发生速度快、粒度小、结晶度低的异常矿化，从而引发本病的病理化学过程。用病区粮、水饲养小鼠，发现软骨基质中工型胶原增多，工型/II型之比增加。   

1 z& H  |# ]% y6 U, R# }6 J      上述氨基多糖、胶原和细胞膜系统的变化，都为探讨软骨损害的发生机制提供了有益线索，但对于解释病因如何选择性作用于软骨的特定部位和启动一系列特征性改变，还存在较大距离。

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一、症状与体征   

- k! r. l0 U! b      本病常在不知不觉中起病，病人初期可能自觉疲乏，四肢无力，皮肤感觉异常(如蚁走感、麻木感等)，肌肉酸麻、疼痛等。这些症状常常不恒定，不明显。其主要的、典型的临床表现都与骨软骨损害和关节功能状况密切相关。   
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3 k% G" K: L2 a: c: R4 K& Z      1.早期表现  

      在关节明显变大、出现短指(趾)畸形之前，早期症状、体征多缺乏特征性。根据大量调查和随访观察，以下几种表现值得重视。

      (1)关节疼痛:往往为多发性、对称性，常先出现于活动量大的指关节和负重量大的膝、躁关节。病人感觉为胀痛、酸痛或“骨缝痛”。   
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      (2)指末节弯曲:即第2,3,4指的末指节向掌心方向弯曲，常大于 150。这是本病出现最早的体征，在病区对早期诊断具有一定意义。但非病区少数儿童也可有程度较轻(小于巧’)的指末节弯曲现象;病区没有指末节弯曲的青少年也可发生本病。指末节弯曲常与手指歪斜并存，歪斜以食指多见，其次是中指、环指。  

      (3)弓状指:手指向掌侧呈弓状屈曲。   
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4 ?2 o8 j6 H$ \. W) T      (4)疑似指节增粗:一般发生在中节。   

      2.病情发展后的表现   
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      本病病情进展以后，除关节疼痛等早期表现继续加重外，主要有以下症状体征出现:   

      (1)关节增粗:最多见的是多发性、对称性指间关节增粗，常先出现在第2,3,4指的第一指间关节。一般右手指关节增粗比左手明显，受机械损伤的关节或妇女戴顶针的指关节增粗较重。  
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       (2)关节活动障碍:表现为晨起感觉握拳僵硬，握拳不紧，指尖不能接触掌横纹，握住的拳不能迅速伸展。肘关节屈伸受限，呈屈曲挛缩。肩关节受累时病人用手从头后摸不到对侧的耳朵，甚至洗脸洗不着前额。膝关节内翻或外翻，呈O型腿或 X型腿。由于膝、髓关节屈曲变形，病人蹲下困难，腰部脊柱代偿性前凸，臀部后凸，走路时步幅小，出现摇摆或瘸拐，呈“鸭行步态”。躁关节踌屈和背伸障碍。病人的疼痛和活动障碍常表现为休息后或晨起加重，稍事活动症状减轻。不少病人晨起后，需先扶床沿“溜溜”，然后才能迈步。  

1 H4 Q0 i( B# Y; ?+ t  H       (3)关节摩擦音:从细小捻发音到粗糙的摩擦音不等。由于关节面不光滑、关节囊滑膜绒毛的增生、脱落等因素引起。  

       (4)关节游离体:既可来源于剥落的关节软骨碎片，也可由增生的滑膜绒毛脱落而来，后者多为细小的米粒小体。游离体在关节腔内活动可能被卡住，形成关节绞锁而引起剧痛;随关节活动使游离体松动而得到缓解。

/ U: ^) U8 u; U6 d. u       (5)骨骼肌萎缩:本病的四肢肌肉，特别是小腿和前臂的屈侧肌肉常见萎缩，有时甚至出现在关节有明显改变之前。本病后期由于疼痛和关节活动受限制，更有废用性因素参与，以致萎缩更加严重。

       (6)短指(趾)畸形:指节发育比常人短，手小形方。或因各指(趾)发育障碍程度不同，其长短失去正常互相间的比例关系。  
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3 v- F+ S" ~* E6 m! v3 Q7 b* \, \8 L% P       (7)短肢畸形，身材矮小:各管状骨发育障碍程度常不均等。有的病人挠骨早期生长停止，尺骨相对较长，尺骨茎突向下方背侧移位，手向挠侧倾斜，造成马德隆畸形(Madelung' sdeformity)。发病年龄小而病变重者可形成大骨节病性侏儒，病人肢体与头及躯干不成比例，一般上臂明显短于前臂，小腿明显短于大腿，躯干接近正常人。   

      3.本病的分期分度   
7 g$ R  S& m7 \( f
      根据病情轻重，本病可分为早期、工度、II度、ul度，其主要临床表现见表94一3。根据对15年以上大骨节病病人的回顾性调查，发现早期病人有的可变为正常，有的可演变成工度、II度甚至Iff度，但 7岁以后发病者无 1例变为lu度。早期临床体征为可逆性，工度以上患者可保持不变或持续加重。因而对早期患者的治疗极为重要。

6 S3 c! R3 m# y: m      由表94-3可见，早期与工度的主要分界点在于是否确有多个指关节增粗江度与II度的主要分界点在于是否有短指畸形;;II度和Ul度的主要分界点在于是否有短肢畸形、身材矮小。
3 h  n& O7 m8 s2 O" y
3 j" O$ R* V9 v( z      
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   二、X线征象

1 `: ^) Y0 j& p) H' Q! _9 E      本病的软骨坏死如局限在髓板或关节软骨原范围内，则 X线并不能显示;只有当坏死后出现继发修复性改变，发生病理性钙化、骨化，或波及相邻的骨性结构使之发生破坏或变形时，才表现为各种X线改变。因软骨坏死而继发的骨质改变的X线影像已见表94一1,2。我国学者在永寿县大骨节病科学考察中，曾将本病的X线征象概括为以下5类:   
  Z( U. M) q1 e; ?: P
+ D' \% [; {9 ~( \* B+ k6 T0 ~      1.钙化带变薄、模糊、中断、消失   
6 D. H1 s2 i5 G. z2 ^# b' L
      这里的“钙化带”既指髓板软骨深层的临时钙化带，也包括骨髓和腕、跄骨骨化核周围肥大软骨细胞的钙化带。当软骨坏死涉及这些部位时，原来沉着的钙盐吸收消失，X线出现钙化带变薄、模糊、中断、消失等改变。   

' ]2 i6 U/ Z2 A1 f( b2 d% [      2.凹陷、硬化   
2 T: l# w$ g: R: q9 U* O* @* L
! r" @* L; S) O5 Y       干髓端、骨化核边缘或骨端的凹陷，提示该处软骨坏死不能成骨，但坏死灶外围存活的软骨还可继续成骨。干髓端、骨端、骨化核周缘的硬化，则提示该局部发生病理性钙盐沉积增多或出现较多瘫痕性骨组织，故在X线显示密度高的阴影。   

  ~( Z: y) c" T$ @" f$ I. c! S      3.钙化带再现   

& l# M! X% x4 z4 I- _      指干髓端凹陷处的髓侧重新出现一条钙化带。提示髓板坏死灶上部(髓侧)软骨组织重新出现钙化的肥大细胞层。   

7 f' O& Y! P2 `0 \) _      4.髓变形，髓线早期闭合   
2 ]! i! m" |1 E- F
+ x" m3 F# p% d) R* p% j      髓变形提示骨化核周围的软骨某一局部发生坏死，该部软骨内成骨受阻，其余部分软骨内成骨照常进行，从而造成髓核的各种形态异常。髓线早期闭合则表明髓板限局性或全长发生全层坏死，并进而机化和骨化，在X线表现为较正常干髓闭合年龄提前发生髓线穿通。   

      5.关节增粗，短指(趾)畸形   

      是本病晚期的X线征象。因伴有继发性骨关节病可发生关节变形。   

2 W7 k/ Q& r" {$ j* \) B2 @      X线诊断本病以手、腕片为主，必要时加拍躁关节侧位及足正位片。指骨干髓端的改变发生较早，变化较快，但有些轻微的改变不仅可见于本病，也可见于非病区健康儿童或其他骨病。指骨远端为无髓核骨端，由于解剖生理所决定，本病的骨端损害x线显影较晚，发展缓慢，但在诊断上更具有意义。

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大骨节病除骨软骨损害和骨骼肌萎缩外，其他组织脏器迄今尚未证明有何规律性改变。对于软骨及继发的骨质改变，目前还缺乏可靠的、简便易行的实验室检测手段。另外，本病已形成的骨骼病变可延续终身，早年研究者对本病所做的一些实验室检查，其所见究竟哪些是本病所固有的，哪些是继发反应或合并其他疾病的结果，也不易分辨。近年来有些检查是为研究发病机制而进行的，对观察群体有其意义，应用于个体价值不大。这里介绍近年来的一些主要研究结果。   

7 J1 k1 t$ v& R6 ~' H) j9 L' c      1.与骨、软骨代谢有关的检查   
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      (1)血浆碱性磷酸酶(ALP)活性升高，特别是x线有典型改变的大骨节病儿童较病区健康对照和非病区健康对照均有显著增高。在没有明显肝、肾等脏器损害的情况下，ALP主要来自骨骼，反映成骨细胞功能活跃。

      (2)尿中9赖氨酸明显增高，且随x线所反映的病情加重而上升。但同样为胶原降解产物的经脯氨酸变化却不太规律。有的报告中尿经脯氨酸在活跃重病区有增高趋势，有的报道则相反。  

4 e  u, Y+ x8 J1 g8 R% h      (3)尿中硫酸软骨素(Chs)的排泄量升高，反映软骨基质的分解增多。Chs的硫酸化程度降低，用醋酸纤维素薄膜电泳法查出病人尿中Chs的电泳迁移率明显变大，说明Chs的分子量变小。
" Y* M" Y, c* U4 |
! Q8 q7 @9 `  |" K* s3 {3 T      (4)血液硫酸化因子活力低下(见前文)。   
) ]' e; x1 C: I' K/ z0 e1 J% i
      2.与肌肉代谢有关的检查   
9 {+ K( O) S& D5 `, T, N& l7 A
      由于本病病人骨骼肌萎缩出现较早，故很早就有人测定反映肌肉代谢的一些成分。早年和近年检测的结果大同小异。基本变化是血中肌酸、肌Iff含量减少，尿肌酸含量明显升高，尿肌醉偏低或变化不显著。
: v# Z' [1 W, M1 L" N3 E
; c: H2 `  l* s      3.红细胞形态与功能改变   

4 q4 x) p. b% K) w! U; w$ b      在光镜下，本病患儿血中靶形红细胞出现的频率增多。在扫描电镜下，变形的红细胞(棘状细胞和口状细胞)增多。这些都提示本病的红细胞膜有结构与功能的异常。前面我们已谈过本病患儿红细胞膜的总磷脂量减少，磷脂中各种组分的比例失常，表明红细胞膜的脂质双层结构有一定改变。在功能方面，发现红细胞膜上的Na+, K十一ATP酶活性有下降趋势，红细胞骨架蛋白之一的肌动蛋白有增加趋势，荧光偏振技术测定结果表明红细胞膜的流动性稍有降低。   
4 U* x2 g7 T9 e( U! a, |
. H4 \4 q' H) i      4.血清酶谱   

6 m" p5 G6 }/ J      应用生化自动分析仪检测，发现本病患儿血浆中的谷草转氨酶(GOT)、谷丙转氨酶(GPT)、乳酸脱氢酶(LDH),。一经丁酸脱氢酶(a-HBDH)、肌酸激酶(CK),y谷氨酞转移酶(7-GT)等均较对照组增高。虽然这些变化程度较轻，但在统计学上有显著差异，并在多个病区的检查中能得到重复。这些改变提示本病除骨、软骨受累外，还可能有其他组织细胞轻微的、可逆性的损害。   
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: Q" x2 t, I/ t- u) b8 I, P      5.与机体低硒有关的改变   
- m1 P$ a* u4 }8 s
      本病病人的血硒、发硒、尿硒、红细胞硒均降低，含硒的血液谷胧甘肤过氧化物酶(GSH-Px)活性下降;与此相一致，血中脂质过氧化物的含量明显高于非病区对照人群。应注意的是，这些变化主要反映了病区人群与非病区人群之间的差异;同样居住在病区的人群，则无论病轻组、病重组、或病区健康组之间，都看不出有何规律性的差别。   

      6.免疫功能状况   
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      永寿县大骨节病科学考察的检测表明，病人的免疫球蛋白IgG, IgA, IgM均无显著变化。但来自内蒙古的报道称本病病儿的IgM明显低于对照组。  

' ~. U% X# ]5 [; j% G      在永寿县考察中测定病人血清中9种抗体(包括抗软骨细胞抗体、抗心肌抗体、抗线粒体抗体、抗骨骼肌抗体等)均为阴性。提示本病不像是自身免疫性疾病。

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一、诊断   

      根据多年的研究和实践经验，我国于1995年制定了本病的诊断标准。   
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4 H* S( y& g3 T( U$ n& c- _. z; d      1.诊断原则  
' d3 c8 v6 d2 \; y, w
      根据病区接触史、症状和体征、以及手骨X线拍片所见手指、腕关节骨关节面、干髓端临时钙化带和髓核的多发性对称性凹陷、硬化、破坏及变形等改变可诊断本病。X线指骨远端多发对称改变为本病特征性指征。   

      2.诊断及分级标准   

' U9 `8 V1 ~8 }      (1)严重程度诊断   
3 A- d7 R+ q& l0 f) s1 H6 ~4 q
       1)早期   

9 z$ ^3 S8 j# t$ L      干髓未完全愈合儿童，具备以下4项中①、③或②、③或②、④或只有③者，诊断为早期。   

$ a! o' p# f, {2 J" f4 S      ①手、腕或躁、膝关节活动轻度受限、疼痛。  

- l0 h- ^  K6 @( `6 F      ②多发对称性手指末节屈曲。  

      ③手、腕X线片有骨关节面或干髓端临时钙化带或髓核不同程度的凹陷、硬化、破坏、变形。
% B0 L3 S8 L8 S: ~7 i+ T
      ④血清酶活性增高，尿肌酸、经脯氨酸、粘多糖含量增加。   
6 L& p/ M! M) k; X
      2) I度    在早期改变基础上出现多发对称性手指或其他四肢关节增粗、屈伸活动受限、疼痛、肌肉轻度萎缩，干髓端或骨端有不同程度的 X线改变。   

      3) II度    在I度基础上，症状、体征加重，出现短指(趾)畸形，X线改变出现髓线早闭。
2 W% j3 J5 ~+ |  ?1 U+ _2 Y6 h& }
      4) III度    在II度基础上，症状、体征、X线改变加重，出现短肢和矮小畸形。

      (2)活动型和非活动型诊断   
$ k! b8 B. _% Z* N* w# `8 h
9 n" x# q+ p8 E6 D      干髓未完全愈合的大骨节病儿童，具备以下任何一项则诊断活动型，否则为非活动型。   

5 t" I# G' {9 |( ~& I+ k      ①手、腕X线片呈现干髓端临时钙化带增宽、硬化、深凹陷。  

# q  Q' _+ L: r      ②血清酶活性增高，尿肌酸、经脯氨酸、粘多糖含量增加。

$ l, o+ {) h: u2 q% ?  ?! D   二、鉴别诊断   

      临床上需要与大骨节病鉴别的疾病主要有两类，一类是引起关节粗大、疼痛的疾病;一类是引起软骨内成骨障碍、短肢畸形、身材矮小的疾病。鉴别时主要应掌握各自疾病的特征，以及大骨节病有地区性等特点。   

      (1)退行性骨关节病(骨关节炎、增生性关节炎、肥大性关节炎):其与晚期大骨节病的相同之处是有关节软骨的退行性变和破坏脱落，发生关节疼痛、僵硬、关节粗大、活动受限制。和大骨节病不同之处在于:①多发生于40岁以后的成人，青年人少见，几乎不见于儿童;②无短指(趾)、短肢畸形;③关节受累为非对称性;④肌肉萎缩不甚明显。  

      (2)类风湿关节炎:好发生于青少年，开始多累及手指小关节，有多发、对称的指关节肿大、疼痛等方面与大骨节病有些类似。明显不同点是:①受累关节周围软组织有肿、热等炎症表现，关节肿胀呈纺锤型，关节腔有渗液;②重症病例关节最终常出现纤维性粘连、纤维化强直和骨性强直;③无短指(趾)、短肢畸形;④类风湿因子(IgM)在70%-80%患者中为阳性;(120%-25%患者皮下有类风湿结节。  
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: r: \" `: L" D      (3)痛风:虽然也有多关节受累和手、腕、足、躁等部关节肿痛，但以下各点和大骨节病明显有别:①发病年龄大部分在40岁以上;②绝大多数患者第一次发作时为单关节炎，X线检查为不对称性软组织肿胀，多发生于下肢关节;③受累关节有红、肿、热、痛等急性炎症表现，疼痛剧烈，且常有戏剧性的突然发作和突然缓解;④在关节或其他部位皮下有痛风石，皮肤如溃破排出白色尿酸盐结晶;⑤急性期有发热、寒战、白细胞数升高等全身反应;⑥血尿酸值常增高，有些患者有血尿、尿痛史或排出结石史;⑦给予秋水仙碱治疗，症状迅速缓解。因此容易和大骨节病鉴别。  
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  ~: ~" u$ ^. A9 j- l( M7 ?      (4)氟骨症:氟骨症患者晚期亦可发生广泛的关节退行性变，关节边缘骨刺增生，关节活动障碍，步态踌姗。但与大骨节病不同之处甚多，例如:①发病地区不同，两种病重叠的地区很少;②发病年龄一般都在成年以后;③多有氟斑牙;④以脊柱及四肢大关节受累为主，很少累及手、足等小关节，无短指(趾)畸形;⑤骨骼病变以骨硬化为主，伴有骨周软组织的广泛钙化，骨化;⑥有些患者椎管变窄，椎间孔变小，造成脊髓和神经根损伤。故不难与大骨节病鉴别。   
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      (5)软骨发育不全:在短肢畸形、身材矮小方面应与大骨节病性侏儒相鉴别。其主要不同之点是:①为先天性，出生后即四肢短小，生长缓慢;②前额明显突出，鼻梁深度凹陷;Ox线全身多处有软骨发育不全畸形;④干髓端增宽呈喇叭形，长骨两端膨大非常明显;⑤关节不痛或很轻。
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# Y' |  V5 i0 `# u5 O      (6)询楼病:重症者虽然也影响骨骼生长发育，但多见于婴幼儿;有询楼病特有的自门关闭迟、方颅、鸡胸、肋骨串珠等表现:X线下髓线增厚，呈毛刷样;下肢骨干弯曲形成“X"型或“O"型腿。这些都和大骨节病明显不同。  
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      (7)克汀病:虽然也有身材矮小，但生后不久即表现出生长发育滞后;有明显智力和性功能障碍;有不同程度的听力和语言障碍;X线骨龄明显落后，干髓闭合延迟。容易和大骨节病区别。   
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) G8 l) R! R$ `/ V- O3 I) Q: g/ T      在我国和国外，还有几种与大骨节病有某些类似的地方性骨关节病。例如:①肥病(肥子病):主要流行在四川川西平原的大邑、广汉以及川南丘陵地的内江、资中、资阳、简阳等市县部分农村;② Mseleni病:发生在南非北Zulu-land的Mseleni及其邻近地区;30 Malnad病(家族性关节炎):发生在印度Malnad地区的40多个村落。这3种地方病和大骨节病的相似之处较多，例如:多在儿童和青少年时期发病;都发生在贫困农户;引起骨骼生长障碍和关节活动障碍，不成比例的肢体缩短等。和大骨节病不同的是，这3种病都主要侵犯四肢大关节，特别是髓关节受累重，而指(趾)小关节则病变轻或不受累。由于这些病的流行地区比较狭小，实际上不存在和大骨节病相鉴别的问题。他们和大骨节病或许是“姊妹病”。这3种病发生在相距十分遥远的不同国度，却为何如此相似，在病因上是否有共同之处，是很值得探讨的问题。

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有关本病的药物治疗至今仍在探索、试用之中，多未得出确切可信的结论。   
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4 }. e' }; A/ y! Q- T8 Z8 J. f  m      1.与发病机制可能有关的药物   

      这类药物用于早期病人，旨在阻断病情发展，促进病变修复。常用的有:   

      (1)亚硒酸钠和维生素E:针对病人体内有低硒改变和膜损伤的表现而采用。一般用亚硒酸钠片口服，每片含亚硒酸钠lmg，用量通常为10岁以下儿童每周服1片，10岁以上儿童每周服2片，服用至少6个月以上。同时服用维生素E，每日10 -- 20mg，能增强效果。永寿大骨节病考察表明，以X线下干'rn端变化来判断，服药1年时疗效达81.9%，与病人脱离病区到非病区的病变修复过程相近。由于硒的生理适宜用量范围很窄，因此要严格控制剂量，不可滥用 。
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       (2)硫酸盐:针对病人可能有硫代谢障碍。常用复方硫酸钠片，每片含无水硫酸钠0.36g,柠檬酸0.09g，还有适量淀粉、硬脂酸镁等赋形剂。用量 10岁以下每 日4片，10-15岁每日5片，15岁以上每日6片。每日两次饭后服用，6一g个月为一疗程。
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0 [! X; ~2 T! M* j0 e  D       (3)硫酸软骨素片剂(康得灵):针对病人有软骨损害和硫酸软骨素代谢障碍而采用。片剂每片0.12g，每次5片，每日2次，3个月为一疗程。目前有一些已在骨关节病使用的软骨保护剂，如硫酸葡萄糖胺(维骨力)一类药物，若经济条件允许也可以试用。   
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      2.针对关节疼痛、活动障碍的药物   
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      这类对症药物甚多，可用于各个时期的病人。常用药物有:   

# ~2 t3 _8 X1 V) a9 l      (1)非类固醇抗炎药(NSAIDs ):常用阿司匹林或其他水杨酸制剂，据报道不仅有止痛作用，还能抑制蛋白水解酶，促进软骨病变修复。但长期服用应注意其副作用。目前在骨关节病已广泛使用的一些新的NSAIDs如芬必得等，也可以试用。  
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; w8 _( |% @( O/ v+ C/ g! Q       (2)中药类:常用的有双乌丸、(川乌、草乌等组成)、马钱子丸、止痛活血散、小活络丹等。   

0 h; d% x" S) E$ z" e3 q3 s* I      3.针灸、理疗   

1 g5 y9 _, O% d7 j) `      针灸、理疗也是止痛、解痉和改善关节功能的对症疗法。除传统的针灸、拔火罐、按摩之外，还可因地制宜采用泥疗、蜡疗、矿泉浴等疗法，也可使用热电刺激疗法、离子透入疗法(可用5%硫代硫酸钠)等。   
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      4.手术治疗   

      对严重关节畸形、关节挛缩或时有关节绞锁的II .III度病人可施行矫形外科手术，剔除关节游离体，清理关节内部，矫正畸形。常能收到良好效果。

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1.改进耕作方法，防止粮食霉变   
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5 X' v: N. T/ Z  u$ e: s' f      凡水源条件允许的病区可以改旱田为水田，把以玉米或小麦为主的主食改为以大米为主。边远山区可退耕还林或退耕还牧。从粮食的收割、运输到储存，都要及时充分晾晒或烘干，防止粮食霉变。谷物磨粉前后，也应保持充分干燥，以遏制霉菌的繁殖和产生毒素。   

      2.改良饮水水质   

      针对病区居民饮水矿化度较低、自然污染较重的情况，应努力改良水质。有条件的地方可依据当地水文地质条件打深井，或引水质好的泉水人村。应加强对饮水水源的保护，防止污染。水质不良、有机物含量高者可因地制宜修建滤水设施，集中滤过，统一供水。   

      3.补硒   

      这是针对病区土壤、农作物贫硒而采取的措施。作为大面积投硒预防，可考虑农作物喷硒。例如在小麦或玉米的扬花期前后，向叶面喷洒亚硒酸钠水溶液2一3次，每次每亩地喷水剂20一25kg，内含亚硒酸钠lg，还可给贫硒土壤施氮、磷、硒复合肥料，相当每亩农田施用含巧9左右亚硒酸钠的硒肥。初步试验表明，一次施硒后3年内均能提高粮食中的硒含量，不必年年施肥。当然这需要对土壤、粮食中的硒含量进行监测，以保证硒肥的合理使用。   
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' K4 x- P( ]# \" Y      大规模补硒还可在食盐中加硒。硒盐的配制方法是，每吨盐加人亚硒酸钠 15g,搅拌均匀。
                                                                                                  （ 李广生  井 玲  ）
4 a2 s1 d- p' a      参考文献：
0 @) M4 l% B! ?
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