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发表于 2008-12-5 11:05:19
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85-4-第四节 试验性治疗药物和方法
一、基质金属蛋白酶抑制剂 ' J& Z3 F% e0 X# W) `' W
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1995年ACR指南中简单提及改变病情药物对于骨关节炎治疗的基础研究,这些药物并不仅仅对症,而且能防止具有形成()A风险的正常关节发生结构性破坏。大多数情况下,这些治疗方法主要抑制关节软骨被基质金属蛋白酶的降解,促进软骨细胞的修复活动。尽管一些药物仍然正在研究中,包括基质金属蛋白酶抑制剂和生长因子等,还没有一种药物在人体中具有DMOAD (Disease-modifying osteoarthri-tis drugs)的作用,而且没有一种药物用于该项指征。 : C& k- `0 A& ~: J0 [$ Z2 B' x$ j
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MMP家族中一些分子参与OA关节软骨基质的降解。许多药物可以与酶的活化部位结合,抑制酶的催化活性。这其中包括组织型基质金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor of metal-loproteinase, TIMP) o TIMP局部合成的增多可以有效的防止结缔组织降解和OA的病情进展。但是这种天然蛋白在应用上还存在一定限制。TIMP基因治疗或者重组蛋白治疗具有有效的抗肿瘤转移作用。这些发现启发人们探讨其在骨关节炎治疗中的作用。抗生素四环素及其合成制剂通过与MMPs活化部位的锌鳌合,具有显著的抑制MMPs活性的作用,其作用机制也可能与抑制 iNOS的表达,阻断NO的产生有关。 ( U8 |2 B7 R* o
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过去的10年里,应用合成的复合物调控MMPs合成和活性一直是研究的重点。尽管应用合成的MMPs抑制剂很有希望防止软骨大分子的降解,但是以哪一种 MMPs为靶分子仍然存在很大分歧。因为胶原的降解是不可逆的损伤,但是终止胶原网络的降解肯定是合理的,目前对胶原酶的抑制成为主要目标。胶原酶lu在关节炎中表达,并且特异性降解II型胶原,成为目前重点研究的靶向分子。$ ]. o( n" c8 p& N
3 U( q W- }' E, E, F 二、炎性细胞因子的抑制
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' ^+ W) n4 Z `' V* _ 炎性细胞因子是骨关节炎病理进程中的主要因子,其中IL-1(3和TNF-。发挥重要作用。细胞因子的控制可以在各种水平上,治疗性干预主要针对细胞因子的合成、成熟和活性。
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" P% J0 U9 ?# Z (1)抗炎性细胞因子:细胞因子IL-4, IL-10,IL-13可以有效减少IL-IR和TNF一。的生成,促进OA滑膜中IL-1Ra的表达,这表明如上细胞因子可以用于OA的治疗中。而到目前为止,仅有在RA患者中评估IL-10效应的临床实验,尚未应用到OA患者中。
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(2) IL-1R和TNF-a活性的抑制:如前所述,IL-1R和TNF-。以非活化前体形式合成,但是在释放人胞外前必须被ICE和TACE两种酶激活为活化形式,因此对这一活化过程的抑制成为治疗的主要靶点。ICE抑制剂可以完全抑制OA组织中IL-1R活化形式的形成。ICE抑制剂对RA的治疗作用正在实验进行当中。 F! O# \6 F$ F* L
! y8 G/ X: H) b( t" I) N1 j 双醋瑞因(4,5一二乙酞-9,10一二氢9,10一二氧-2-蕙竣酸)及其代谢产物(大蕙酸)可抑制IL-1R和IL-1Ra的合成和活性,同时抑制IL-6和其他活化因子如TNF-a的作用,可明显改善患者症状,保护软骨,改善病程。国内已完成该药的临床试验,可能于近期内应用于临床。
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1 F" K9 q& |3 \& s8 ^' m (3)细胞因子受体阻滞剂:IL-1系统可以通过自然受体拮抗剂IL-1 Ra来调节,应用关节内注射IL-1Ra和基因转染进行的体内实验表明可以推迟实验性骨关节炎的进展。基于以上实验发现和RA临床实验结果,应用 IL-1Ra治疗骨关节炎效果将是肯定的。但是,目前尚没有这方面的临床实验。 ) N/ T! [5 e* I1 g3 k
, I* T6 q! m) V; a1 Y7 [7 x 另一种抑制形式是应用可溶性受体来抑制或中和这些细胞因子。I型和II型sIL-1R是潜在的治疗靶向。在RA中,可溶性TNFR的治疗效果很有效,但是它在对骨关节炎软骨降解中的作用还不如sIL-1R清楚。
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! B; o7 u0 ?' @& n IL-1或者TNF-a的特异性中和抗体在不同实验体系中得到验证。IL-1抗体在胶原性关节炎实验治疗中效果良好;抗TNF-a抗体可以改善RA的症状。但是目前尚无在骨关节炎治疗中的报道。 8 N" t! g1 w$ U3 Y" y, i% [
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(4)细胞因子信号通路的抑制:一些受体后信号通路参与细胞因子的合成,其中MAPKs家族中的 P38和 NF-rcB在炎性细胞因子和MMPs合成过程中发挥重要作用,并可能在骨关节炎病程中发挥重要作用。 , k9 c9 Y: L& N" _
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Piridynyl Imidazole复合物抑制P38通路,在转录水平阻断炎性因子的产生,并在实验性骨关节炎中发挥有效的治疗作用。另外,细胞因子抑制型抗炎药物(CSAIDS)可以抑制()A软骨细胞NO的产生。NF-KB参与调控COX-2和IL-1的表达,阻断NF-KB的药物对于关节炎的治疗具有肯定效果。软骨细胞的凋亡由细胞内一些信号通路活化所介导,其中Caspase通路诱导DNA损伤。针对Caspase通路的抑制剂很有希望成为治疗新的位点,但是具体应用时的副作用仍然尚待评估。
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6 ~# y8 D3 `4 m 三、基因治疗 ) D7 i' ~7 E; T, G
, u& h% K( ?" `! c 对关节组织进行基因治疗是一种有效的药物输送系统,可以调节合成/分解代谢之间的平衡,也可以调控炎性细胞因子的产生。理想情况下,基因治疗应该特异性针对靶细胞。可以用作基因治疗的靶向分子目前仍然很少(表85一3)。目前研究的重点主要在于基因转染技术的应用。可以应用基因转染补充一些骨关节炎中缺乏或者不足的蛋白分子。应用病毒载体可以有效转染大量基因,而且持续作用很长时间。在()A和实验性动物牌莫型中,目前主要应用IL-1Ra,IL-10和IL-13等进行基因转染的实验研究。目前 IL-1 Ra基因治疗骨关节炎是研究的热点。这主要因为该受体拮抗剂在体外抑制软骨的降解并且减缓 OA的实验进程。1 d* B* t# n' k+ `
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" U f8 g9 Z8 m$ n y1 y 另外,ACR骨关节炎治疗指南尚未推荐应用脉冲电磁场刺激和激光治疗 OA,也许是现存的证据和资料不足够、也不充分的原因。维生素缺乏可能是骨关节炎发生或者恶化的一个可能的原因,但是在推荐进行饮食补充前,尚需要对维生素的缺乏进行进一步的研究。与之类似,其他食物补充疗法,包括抗氧化剂维生素类仍然尚待确定。此外,包括针灸在内的治疗方法还很难进行评估,因为其具有很强的安慰剂效应,并且缺乏相应的空白对照。一项由NIH资助的随机性研究正在进行,这项研究将最终帮助确定针灸对膝关节骨关节炎的治疗作用。6 N' J: y$ G9 L7 z4 R: p0 k- Y
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除了主要针对预防、延迟或者逆转膝关节骨关节炎关节软骨崩解的治疗性药物外,自体软骨细胞移植,应用基质干细胞进行软骨的修复以及自体骨一软骨栓(马赛克成形术)等正在取得显著进展,用来对局部的软骨缺损进行修复。但是,这些方法在骨关节炎治疗中的应用尚缺乏具体指征。 & a, I; z9 {/ h, p, W8 }7 G
+ m( z( u u) K, S8 h 随着知识的更新和治疗方法的不断出现,骨关节炎的治疗方法将不断得到补充和更新。 # B' B, i5 @! v9 J8 y3 h6 U' C- _! t
( 孙铁铮 果占国 )
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