85-第85章 骨关节炎的治疗

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尽管骨关节炎尚缺乏治愈的手段，针对个体化治疗方案可以减轻疼痛、保持或者改善关节活动度，减缓关节功能的受损。1995年，美国风湿病学会发表了骸、膝关节骨关节炎的临床治疗指南。这些指南列举了非药物治疗措施包括患者教育、理疗和职业治疗— 骨关节炎个体化治疗的基础以及药物治疗。但是，该指南的缺点在于没有包括骨关节炎外科治疗。自1995年以来，有许多关于骨关节炎药物治疗的回顾发表，并且FDA进行了许多新的临床药物和治疗手段的实验，对目前的指南进行了更新和补充。   
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      1998年，ACR成立了一个专门委员会，对骨关节炎的治疗进展进行了回顾，并且更新了该指南。目前，骨关节炎的治疗目标是疼痛控制、改善关节功能和生活质量，尽可能避免治疗的毒副作用。推荐的耽膝关节骨关节炎的临床治疗包括非药物治疗和药物治疗。OA治疗指南分会强调骨关节炎的治疗并非固定的、一成不变的，患者个体治疗方案的最终确定取决于参与治疗的医生。

目录：
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% l8 G* g2 R# B% T; p第一节 非药物治疗（2楼）
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. b4 v! }, w+ {$ z: u2 h第二节 药物治疗
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第三节 外科治疗
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& B3 W1 ]7 X3 i# c) P+ T第四节 试验性治疗药物和方法

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非药物的治疗措施如表85一1所示。

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9 ?! Z# \/ q  U8 i6 ^   一、患者的疾病教育和能动性

) ^" _. R; o+ N" q2 w, p      尽管OA患者需要专家的长期医护帮助，但是最终的结果很大程度上取决于医生对患者的教育和动员。治疗成功的关键在于正确的治疗原则、个体化治疗方案及患者的积极参与。对于有些患者，药物治疗加上简单的康复练习简单易行。但是必须向患者强调，这些简单的方法对取得良好治疗效果十分重要。同时，患者应对OA有所了解，建议患者避免一些不必要的活动。

   二、康复治疗   

7 V0 ?& h, h& \8 G      康复强调三个阶段特异性原则:即预防、恢复和维持。康复是为了防止关节功能不良，治疗主要为了防止畸形出现。如果已有残疾，治疗重点应放在增强舒适程度，减少合并症的发生。   
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2 g! `% ~1 J$ n, P) y% |1 \      康复的目标:①控制疼痛，包括急性疼痛和慢性疼痛。疼痛使肌肉活动减少、肌肉萎缩和骨量下降而影响运动功能，造成关节活动度下降，影响睡眠和形成心理压力;②保持肌力和关节活动度，保持关节功能水平，防止进一步的疼痛、虚弱和残疾发生。③储备能量，即教会患者保持功能状态，避免肌肉疲劳;④提供支持治疗，或者利用支具或者对患者丧失的部分功能进行替代;⑤帮助患者根据目前的功能状态和残疾程度采取相应行为措施。   

' i% {! f) z& P      康复过程中的治疗手段包括热疗、冰疗、超声疗法和电刺激，支具和辅助器械以及对患者进行教育。   

      (1)热疗:要根据位置、表面积和组织深度来选择热疗的类型，浅表热疗还是深部热疗。热疗可以提高疼痛阑值，通过作用于游离神经末端产生镇静和止痛效果，改善皮肤和关节内的血液循环。浅表热疗可以通过湿热、蜡疗来进行。深部热疗可以通过短波、微波和超声波来进行，深部热疗可以改善胶原的粘弹性，增加韧带结构在张力下的弹性牵拉效能，其中超声的穿透深度较短波和微波大，仅有超声能够升高髓关节的温度。   
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      (2)冰疗:冰疗可以降低体表温度，减轻肌肉痉挛，提高疼痛的I-9值。冰疗过程过于急剧容易引起患者不适和产生心理压力反应。对RA或者OA疼痛缓解和减轻炎症是应该应用热疗还是冰疗目前尚不确定。急性炎症导致的疼痛和创伤最好应用冰疗，而亚急性和慢性疼痛最好应用热疗。   
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  U' j$ C4 w3 ~6 {4 \3 V& Z9 `     (3)电刺激:电刺激可以缓解肌肉痉挛，减轻疼痛，减少关节周围肿胀。经皮神经电刺激(transcutaneous  electrical  nerve  stimulation,TENS)可使疼痛缓解。TENS主要通过刺激大直径的皮下神经纤维来抑制疼痛刺激传递到脊髓。简单、有效而且安全。此外，还可以应用针灸或者电刺激针疗来帮助缓解疼痛。

! i  H, x7 q8 z1 R     (4)牵引和按摩:牵引可以缓解疼痛，减少骸膝屈曲挛缩和减轻对神经根的压迫。按摩与冰疗或者热疗相结合可以更好的增加肌肉松弛效果，减轻疼痛。肌肉起止点和关节周围注射利多卡因和激素可以帮助缓解疼痛。  
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3 l  ^1 D  b% R     (5)肌力练习:锻炼可以增加肌力、耐力并增加关节活动度。肌肉锻炼方式包括，等张运动(也称动态性收缩，肌肉收缩时张力不变，肌长度发生变化，产生关节运动)、等长运动(又称静态性收缩，肌肉收缩时，张力增高，肌肉长度不变，不产生关节运动)和等动力性运动。尤其前两种方式可明显增加肌力和耐力。
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      肌力锻炼的方式包括:   
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      1)被动活动:肌肉主要通过治疗师或者器械辅助，患者没有主动收缩;  
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5 K! V/ T$ v/ X+ j      2)主动或者辅助性主动活动:患者在/不在康复师帮助下主动收缩肌肉;  

, c% u  k8 C3 n+ _3 l9 |  J     (6)减轻体重:1995年，ACR指南建议肥胖的髓、膝骨关节炎患者进行减肥。研究证明，减轻体重可明显改善膝关节骨关节炎的症状。   
      (7)辅助性器械:应在对骨关节炎患者所处疾病阶段、关节生物力学改变和对器械的接受程度等进行评估后给予支具和辅助性器械。其目的在于:   

4 s. P1 k3 {" w& J      1)通过减轻负重减少关节疼痛;  
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      2)减少疼痛关节的活动度;   
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2 y7 W1 J2 G. O/ a" _& M" P      3)为不稳定关节提供稳定性;  

      4)改善关节活动。
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/ I2 b8 a! i2 T# o4 @4 O      辅助器械及用具(如拐杖、开门器、坐便器扶手等)可以短期应用帮助患者暂时缓解疾病疼痛和肿胀，在急性症状缓解后不再应用;也可以长期应用解决慢性问题。   

      正确应用手杖可以减少受累关节承受的负荷，减轻疼痛，并且达到功能改善。此外，膝关节内翻畸形的患者还可以使用楔形鞋垫，矫正异常的生物力学来改善症状。

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一、治疗原则   
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% D7 D/ F5 Z9 `. p/ e  T      药物治疗在诊断早期即可开始，但是主要依赖于患者的合作。治疗的原则是防治及矫正畸形。药物治疗是整体治疗的一部分，应该在清楚了解药物治疗基本原则的基础上，根据患者的需要实现个体化治疗。

      因此，骨关节炎的系统治疗既要有近期目标，又要有长期目标。首先应该应用药物减轻患者的疼痛和不适，然后进行长期计划来防止或者矫正关节畸形。

   二、治疗用药   

      1999年在美国风湿病年会上介绍的两项最近的实验研究 比较了对乙酞氨基酚和NSAID之间治疗骨关节炎的效果。其中一项研究表明，对乙酞氨基酚和布洛芬对轻度到中度骨关节炎疼痛有效性相当，但是布洛芬对严重疼痛的患者效果优于对乙酞氨基酚。另外的一项研究应用几种检测方法进行分析表明，双氯芬酸钠在疼痛缓解和功能改善上明显优于对乙酞氨基酚。这两项研究显示骨关节炎患者更倾向应用NSAID类药物。但是基于药物的费用、有效性和不良反应考虑，许多学者仍然推荐将对乙酞氨基酚作为骨关节炎的首选治疗药物。如果膝关节骨关节炎患者表现中到重度疼痛，而且关节具有炎症表现，关节穿刺抽液并且关节腔内注射激素则应该作为重要的辅助治疗方法之一。   
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      对乙酞氨基酚的每天剂量不应超过4克。尽管它是最为安全的一种止痛药物，也具有一些临床副作用。近来的研究显示，应重视对乙酞氨基酚的潜在毒性。例如，对乙酞氨基酚可以延长华法令的半衰期，所以对于口服华法令的患者如果需要服用高剂量的对乙酞氨基酚治疗需要监测凝血酶原(PT)时间。

      抗炎药物只能解除膝关节OA的症状，不能改变其病变发展。为此，多年来人们一直在探索控制(DA发展的改变病情药物。1969年，德国首次临床验证硫酸氨基葡萄糖(GS)治疗OA的效果，近30年来，许多短程和长程随机双盲对照研究的结果都提示，该产品既能抗炎止痛，又能延缓膝OA发展的作用。氨基葡萄糖是一种氨基多糖，为关节软骨中的基本成分，能够刺激人软骨细胞的蛋白多糖的合成，防止NSAID引起的软骨损伤及激素对软骨细胞的损害，抑制损伤软骨的酶如胶原酶和磷脂酶A2，并阻止损伤细胞超氧化物自由基产生。许多研究支持葡萄糖胺和硫酸软骨素对于缓解膝关节骨关节炎疼痛的有效性。GS被认为是第一个改变OA病情的药物，又因体外实验证实其对软骨代谢具有良好的作用，也称其为软骨保护剂。国内外多项临床试验表明，每日750一1500mg硫酸氨基葡萄糖连续用药4一12周，可明显改善患者疼痛等症状及关节活动能力，优于NSAID。及安慰剂，停药2个月后疗效仍能持续，耐药性好，未发现毒副作用。在美国，GS或者与硫酸软骨素合剂已经成为大众食品补充剂，这并没有降低其在OA治疗中的地位，反而说明其安全性更让人放心。   
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      对骨关节炎患者个体治疗的医生还应该考虑其他的治疗方法。在轻度到中度的膝关节骨关节炎患者，如果对乙酞氨基酚治疗反应不佳，又不希望进行全身治疗者，可以考虑局部应用止痛药物，如扶他林乳胶剂。   

      对于那些应用上述治疗方法仍然未能获得有效缓解的患者，应该考虑应用其他替代性的药物或者加用其他药物。应该在评估严重胃肠道危险性和肾脏毒性的危险因素后作出选择。流行病学显示，在大于65岁人群中，20%一30%因为消化道溃疡而住院的患者和死亡病例是由于应用了NSAID药物治疗。而且，在服用NSAID的老年人中，发生严重胃肠道事件的危险性与NSAID呈剂量相关性。服用NSAID药物患者上消化道出血事件的危险因素包括年龄大于65岁，具有胃肠道溃疡病史或者上消化道出血史，同时应用口服激素或者抗凝药物，以及吸烟和饮酒者。对于具有潜在肾脏疾病患者(通常指血肌配浓度超过2. Omg/dl者)应用NSAID导致可逆性的肾功能不良的危险因素包括:年龄大于65岁，高血压和/或充血性心力衰竭，和同时应用利尿剂或血管紧张素转化酶抑制剂。
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   三、对具有上消化道不良反应事件危险性的患者的治疗   

. B" m, e% q5 B1 Z- e' @" K) g* Q. n       对于上述治疗反应仍然不佳的骨关节炎患者，如果严重的胃肠道不良反应事件(例如出血、穿孔或者梗阻)发生的危险性增加，可以采用表 85一2中的治疗手段，包括局部关节内注射及外用药物治疗。塞来昔布和罗非昔布等特异性COX-2抑制剂已经在骨关节炎患者中进行了有效性研究。与蔡普生比较，塞来昔布对髓、膝关节骨关节炎患者的治疗较安慰剂更有效;罗非昔布与布洛芬和双氯芬酸钠比较对髓、膝关节骨关节炎患者的治疗比安慰剂更有效。胃镜研究发现，塞来昔布和罗非昔布与其他NSAID相比较，胃和十二指肠溃疡的发生明显降低，而与安慰剂相类似。这些研究表明，特异性COX一2抑制剂与其他的NSAID比较，具有很好的安全性能，尤其对于高危患者的治疗。大规模、长期的比较COX-2抑制剂和非选择性NSAID药物在胃肠道临床结果之间的差异报道已经在2000年发表。所以，对于存在上消化道并发症危险性的患者而言，更倾向于选择COX - 2特异性抑制剂，而不是非选择性NSAID。   

/ }' U* Y- q. L0 q     1995年，ACR推荐COX-2抑制剂替代性治疗方式为同时应用非选择性NSAID和胃肠道保护剂。此方案得到美国胃肠疾病学会的认可。因为，老年患者严重的胃肠道不良反应的发生具有剂量依赖性，因此，它们应该从低剂量给予，如果低剂量不能提供足够的症状缓解，再逐渐增加到足够的抗炎剂量。对于存在发生胃肠道副反应发生危险的患者，即使给予低剂量的NSAID药物也应该给予胃保护剂。   

      在一项针对 8843例RA患者的研究中发现，给予200ug米索前列醇(misoprostol)每天4次，可以使溃疡，包括穿孔、出血和梗阻的发生率降低为 51%。在一项为期 12周的随机、双盲和安慰剂为对照的胃镜研究中，发现200t g米索前列醇每天 3次，同样可以防止发生胃与十二指肠溃疡可以发生。但是200ug米索前列醇每天2次的胃肠保护作用较弱。该药也存在剂量依赖性腹泻和胃肠胀气等副作用。预防性用药的替代手段还包括使用高剂量的法莫替丁(formatidine)或者奥美拉哇(omeprazole )，二者在胃镜研究后表明都可以有效预防和治疗NSAID引起的胃肠疾病。但是，常规剂量的Hz阻滞剂不具有米索前列醇的保护作用。奥美拉哇20mg/d和40mg/d对于治疗已经存在的消化道溃疡的有效性同200[tg米索前列醇1天2次的效果一样，并且可以被很好的耐受并且复发率较低。但是，尽管质子泵抑制剂已经广泛用于此目的，但是还尚未经FDA批准用于预防用药。  
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      另外一种用于替代口服药物缓解关节疼痛的方法是关节内注射透明质酸或者糖皮质激素。两种用于关节内注射的透明质酸剂型已经得到FDA组织批准用于非药物治疗或者对乙酞氨基酚反应不佳的骨关节炎患者的治疗。到目前为止，尚无研究阐明两种剂型透明质酸制剂临床有效性方面的差异。因为这些制剂的有效时间超过了它们在关节内的半衰期，所以它们的作用机制目前尚不了解，推测可能与抑制炎症介质包括细胞因子和前列腺素，刺激软骨基质的合成，抑制软骨的降解以及对伤害感受的神经末端的直接保护作用有关。透明质酸钠关节内注射可以恢复关节滑液的正常粘弹性，增加润滑功能，激活软骨组织的自身修复过程，抑制软骨基质的分解，增加蛋白聚糖聚集，诱导内源性透明质酸钠的产生。
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2 Z. K0 P9 }6 N      临床实验表明，关节内注射透明质酸制剂对疼痛的缓解较关节内注射安慰剂组明显，与口服NSAID组效果相当。另外，完成透明质酸临床研究组患者的疼痛缓解效果优于或者与关节内激素注射效果相当。尽管透明质酸对疼痛缓解的作用出现较激素晚，但是持续时间较激素却长。关节内透明质酸注射适用于非药物治疗和简单止痛药物反应不佳者，在非选择性NSAID和COX-2抑制剂应用存在禁忌，效果不佳或者存在副作用的患者应用关节内透明质酸注射，尤其具有优势。多疗程关节内透明质酸注射的有效性目前尚不知道。注射部位可能出现一过性的轻到中度疼痛，偶尔会出现注射部位轻度到明显的疼痛和肿胀增加。   
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      关节内激素注射对膝关节骨关节炎急性膝关节疼痛的治疗是有益的，并且使伴有关节积液的局部炎症患者可能部分受益。当关节疼痛、肿胀时，抽吸关节积液并且在关节腔内注射激素是短期内减轻疼痛、增加股四头肌肌力的有效方式。关节内注射可以作为单独的治疗方式，也可以作为应用止痛剂、非选择性NSAID和COX-2特异性抑制剂全身治疗的辅助。关节穿刺和抽吸时应该采用无菌技术，关节液应该送检细胞计数。如果怀疑有感染，应该作革兰染色和细菌培养。一些患者可能由于对激素晶体悬浮液产生轻度的滑膜炎症反应，但是这种注射后的炎症反应是暂时的，并且可以应用止痛药物和冷疗等方法治疗。如果采用严格的无菌技术，骨关节炎患者发生感染的危险性还是很低的。临床常用Diprospan(每支含有5mg二丙酸倍他米松和2mg倍他米松磷酸醋钠盐)和 Limethason(每支含地塞米松棕搁酸盐4mg)，两种激素剂型均为缓释剂，注射1次疗效可以维持2--4周。同一关节中应用每年不得超过3次，每次间隔时间不得短于2月。   

   四、对于无上消化道不良事件危险性患者的治疗   

      没有上消化道不良反应事件发生危险性的骨关节炎患者治疗与上述相类似。同存在严重胃肠道(GI)事件危险性患者是一样的，NSAID药物应该从低剂量开始，只有在不能提供全身症状的有效缓解以后才能提高应用剂量。但是对于低危险性人群，不建议同时应用胃保护剂(米索前列醇或者质子泵抑制剂)。
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% i7 T( m+ M& K) U, G! ?  M9 W( z   五、止痛药的使用   
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      曲马多(tramadol)属于中枢作用型的口服止痛药物，是一种人工合成的阿片类拮抗剂，抑制5-轻色胺和去甲肾上腺素的重新摄取。FDA批准用于中度到重度疼痛的患者;对COX-2特异性抑制剂或者非选择性NSAID具有禁忌证的患者，包括肾功能不良或者对口服用药反应不良的患者，可以应用曲马多治疗。尽管许多实验研究应用曲马多进行全身的疼痛治疗，很少有对照实验检测其在骨关节炎中的应用。曲马多的治疗效果与布洛芬在髓膝关节骨关节炎的治疗作用相当，并且适合在NSAID没有能够充分控制症状的情况下作为辅助治疗。曲马多的平均有效剂量为200一300mg/d;分4次应用。常见的不良反应包括恶心、便秘和磕睡。  
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: a; {$ h. t, [. T2 p7 {      对曲马多反应不佳或者不能耐受，同时具有严重疼痛的患者，可以考虑服用更强的阿片类止痛药物治疗。一项研究显示，对于髓关节OA患者联合应用可待因和对乙酞氨基酚比单独应用对乙酞氨基酚具有更明显的止痛效果，但是 1/3接受这种联合治疗的患者由于恶心、呕吐，眩晕或者便秘而中断治疗。在一项短期研究中，对于髓膝关节骨关节炎急性疼痛患者，对乙酞氨基酚与右丙氧芬或者可待因联合应用没有明显的区别，但是与右丙氧芬的联合应用耐受性较好。  
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      还没有临床药物对照实验对于联合应用上述止痛药物进行有效性分析，但是总的来讲，在患者个体中联合应用上述药物是合理的。但是对于NSAID药物每次仅应用一种，惟一例外的是可以将具有心血管保护作用的阿司匹林(81-325mg/d)与其他NSAID联合应用。但是即使如此低剂量 的阿司匹林也会增加服用NSAID药物患者上消化道出血的危险性。在这一方面，胃镜研究证实，联合应用特异性COX-2抑制剂和心血管保护作用的阿司匹林较非选择性 NSAID单独服用或者与低剂量阿司匹林联合应用者发生溃疡的几率均低。   

   六、对于已经服用NSAID药物的OA患者的治疗   

      上述各节讨论的是骨关节炎患者以往没有对其疾病进行过相应治疗的情况。在已经服用NSAID药物的骨关节炎患者，如果在治疗计划中没有与其他辅助的非药物治疗手段相结合(例如锻炼规划、减肥、关节保护)，应该在治疗中加以补充。因为，这可以减少NSAID的药物剂量，甚至可以用对乙酞氨基酚代替NSAID.在所有症状得到有效控制的患者，应尽量努力定期减少NSAID和/或者其他止痛药物的剂量来决定在按需基础上决定药物的应用，而不是固定剂量。
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   七、髓关节骨关节炎的治疗   

) \: N; G: Q  ?1 o( f! a      除了一些小的差别以外，俄关节骨关节炎的治疗与膝关节骨关节炎的治疗相似。关节内透明质酸的注射治疗对ift关节骨关节炎患者并不适用，而且没有关于髓关节骨关节炎中应用该治疗方法有效性的探讨。没有研究揭示髓关节局部药物应用的效果，因为关节位置较深，有效性尚值得怀疑。关节内激素应用在髓关节骨关节炎患者也没有有效性研究，但推测可能有效。没有X线指导下的靓关节内注射只能由有经验的操作者才能够进行。

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在严重的骨关节炎患者，对内科保守治疗无效，而日常活动ADLs进行性受限的情况下，应该向骨科医生求诊评估。由于没有良好的对照，关节镜清理加/不加关节成形术对于膝关节骨关节炎的治疗效果目前尚未得到证实。在尚不具有关节置换指征时，截骨术可以缓解关节疼痛、防止疾病进展。关节置换对于大多数骨关节炎患者可以缓解关节疼痛、改善关节功能，并且具有良好的花费一效价比。NIH共识会指出全髓关节置换术的指征，X线证实的关节损害，中度到重度的持续性关节痛或者活动受限，或者二者兼而有之，而保守的治疗手段不能得到有效的缓解。尽管尚没有关于全膝关节置换手术的循证医学证据发表。Dieppe等人从三个骨科医生学组的协商会上总结出相应的指征。手术结果取决于关节置换的时机、从事这项手术的医院和外科医生的经验，患者的术前状态和围手术期处理以及康复。
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   一、单纯软骨损伤的治疗   

      软骨的损伤缺陷很少自行愈合。一些患者并无临床症状，但是大多数最终形成软骨破坏的退行性病变。软骨损伤的发生率很高，但是不同调查资料间的差异较大。骸骨的m期损伤最常见，而N期损伤主要位于内侧股骨骸o74%的病人具有一处单独的软骨损伤，而其他的流行病学资料显示，350万患退行性膝关节病的美国人常常从急慢性的软骨损伤发展而来。

      软骨的损伤有三种情况:①部分层厚的损伤穿透关节软骨但是并未到达软骨下骨;②全层的损伤到达软骨下骨但是并未穿透;③骨软骨病变穿透软骨下骨层。由于透明软骨缺乏血供，当发生部分或者全层的损伤性病变时，机体对其修复的能力相对较差。软骨的营养来自于滑液，骨软骨的缺损由纤维软骨组织进行修复，这种修复来源于骨髓中的多能干细胞。骨髓刺激技术即是使这些干细胞聚集，参与部分软骨或者全部软骨的缺陷修复。   
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      近年来的研究倾向于对单独的软骨损伤应用软骨移植技术来治疗。用来进行修复的纤维软骨的生物力学特性与透明软骨不同，易于变J性。培养细胞或者自体移植物(马赛克成形术)目前多用于诱导软骨损伤的透明软骨修复。骨软骨移植、骨周或者软骨周围的移植、人工软骨基质和生长因子(TGF -因和半月板移植是日渐引人注目的新的观念，目前正在处于观察使用过程中。

7 m/ ]1 v& g& i8 i! Q" f   二、骨髓刺激技术   

9 ?( Z, X  c, e. F      1.软骨下钻孔   
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      这项技术需要在去除松软的不承重的软骨组织后在软骨缺损区钻 2.5mm的孔，这些孔可以允许血液凝固成块，提供干细胞来促进纤维软骨的修复和形成。在术前，病人应该进行X线诊断，包括后前位屈曲45度的平片来评价关节的前后间隙。如果存在内翻或者外翻，或者软骨下坏死存在，软骨钻孔可能无效，在一项针对78例病人的研究中，累及全厚和部分厚度的缺损钻孔分析发现，61例病人临床效果得到改善，2例因力非相关原因需要进行关节置换。目前尚无此项技术的长期随访结果。   

( Y' a8 g" S7 B% _" R8 m      2.显微骨折   
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+ b6 [: P3 h9 X: p( v      术前评估类似于软骨下钻孔，显微骨折的适应证包括，在胫骨和股骨的负重区存在全层的病变，或者有骸骨或者滑车沟痕形成，另一个指征是膝关节变形但是具有正常的力线。清除边缘增生的赘骨，去除钙化的软骨层显得尤为重要，要避免过多的损伤软骨下骨，本项技术需要每cm 2钻孔3.4个，可以避免机械钻孔引起的热坏死，还可以通过不同的角度达到难以达到的区域，例如股骨后裸，穿刺深度以在病变以下见到正常的脂肪滴为准。病人术后立即给予连续被动活动(continuous passive mo-tion, CPM)，早期扶拐负重。
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      对235例病人随访2一12年发现，在 3一5年时，75%的病人得到改善，20%的病人出现改变，5%的病人恶化。按照每日的活动量和工作量进行标准化表明约有67%的病人得到改善。在第7年时，疼痛的缓解最明显。易于导致手术不成功的因素包括慢性损伤、年龄大于30岁、术前关节间隙狭窄、术后未上CPM等。   

      3.软骨移植   
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      (1)马赛克成型:这种方法是从股骨远端的非关节部位取出骨软骨栓，置于软骨缺陷部位。本方法可以减少实验误差或者软骨细胞移植的高花费。缺损小于 2 cm的可以用 2.7-8.5 cm大小的软骨块来移植。其应用指征与骨髓刺激技术相同。除了损伤发生在骸骨上需要特殊治疗。供体骨来自靠近骸股关节远端股骨的侧面部分或者骸间窝。近来对于压力的调查分析表明，当膝关节屈曲角度从 0-110度时，在软骨取材部位可以记录到明显的压力改变，这对原来的概念提出质疑，说明此处并非完全非负重区域。和其他部分相比较，靠近股骨侧面的软骨记录的压力值是最低的。   

      近来临床报道了57例患者实施这种软骨成型术后3年的随访结果，91%的患者结果良好或者优良。关节镜的活检分析表明，在软骨植人区周围透明软骨与纤维软骨交替分布，在取材的部位仅见纤维软骨。   

      (2)自体软骨细胞移植术 :1994年，一项报道表明，23例实施软骨移植术的病人2年后随访，14例股骨裸软骨缺损和2例骸骨缺损的病人结果良好，该手术的适应证是病人的膝关节中存在独立的股骨裸、骸骨和Trochlea裸间窝)缺损，而无其他的退行性关节病变。全层病变的治疗需要软骨的大小为10一12mm，而要获得如上大小的软骨需要5mm的全厚关节软骨标本钳，从股骨裸上表面取材。如上大小的软骨可以获得约 250,000个细胞，经过酶消化传代后可以获得12 x 10个细胞。术后12小时需要 CPM，每天 6一8小时，持续 6一8周。病变部位的承重负荷到6周时可以耐受足尖着地，12周时可扶单拐着地，而4个月时病人可以舍弃辅助器械自由行走，术后 9个月时可以进行负重较轻的活动，例如骑车或者游泳等。当移植物的硬度达到周围组织允许的水平时可以进行高强度的负重练习。大的缺损或者骨关节炎性改变可以在24小时愈合。裸间损伤在愈合与恢复过程较慢。应用膝关节固定器可以允许全面负重。在 12--18月可以允许跪和下蹲。  
5 ~9 K0 S" v* D8 k! G* `
      在瑞典，对219例病人行长期随访，20例手术病人进行活检发现其中14例存在透明软骨，在 85%的病人中，临床反应与组织类型相关。免疫组织化学研究表明，修复组织的染色与聚合素和II型胶原反应阳性。应用一种特殊设计的探针检测标记修复组织的硬度，实验表明正常透明软骨的读数为3N，修复作用的透明软骨为 2.8N，而纤维样修复的组织检测为1.23N.   

     在一个多中心国际调查进行系列随访研究，其中249例病人随访12个月，50例病人随访24个月，79%的病人获得明显的改善。最肯定的结果是股骨裸软骨缺损术后24个月的病人，86%明显改善。裸软骨缺损面积为4·4cm2。   
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     4.潮式冲洗(tidal irrigation, TI)与关节清理术   

3 B  k8 |5 P5 }( s      1995年ACR指南推荐，对于非药物治疗和药物治疗效果不满意的膝关节骨关节炎患者进行潮式冲洗治疗。这种治疗手段的安慰剂效应程度目前尚不清楚。一项具有空白对照的TI实验正在进行之中，结果尚不明了。一种侵人性治疗手段，例如潮式冲洗的安慰剂效应可能很大，采用严格对照的TI实验可能在这方面提供很好的指导。尽管一些资料研究显示TI在一些患者中可能很有效，但是这种治疗手段的作用尚待进一步研究。
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      许多研究支持应用关节镜进行关节清理术和软骨成型术治疗膝关节炎。这项过程包括去除炎性介质(ILs，基质金属蛋白酶类)、变性软骨和半月板碎片。至于这种治疗措施是具有安慰剂效应还是具有诊疗意义尚有很大的争议。近来，对 10例病人进行随机实验，其中一组5个人接受关节镜清理，而另外一组的5个人仅做一切口后缝合。结果表明，假手术组的5例病人在术后6个月都获得明显的改善，并主动推荐这种手术给其家人和朋友。一项报道总结关节镜下清理术后随访十年的结果表明，其中83例膝关节因为疼痛导致功能受限而进行这种手术，54例病人(65 )对于关节清理术满意，不需要进一步手术，这组病人的满意程度为8.6(0一10)0 6.7年后，大约有29例膝关节需要在原来的清理术后行TKA治疗。   

: }3 S% L( N! v, h' X      比较关节镜清理术和针吸引流术，结果表明后者仅略好一些(44:58)。实践证明，软骨成型术在治疗膝关节骨关节炎中也无作用。比较膝关节清理术带/不带软骨成型术的结果发现，软骨成型术组并无明显优越性。约有50%的病人需要在3年后行关节置换。   

) V, @5 {6 p- e3 k6 T& q      5.截骨术   

      在20世纪70年代末期，Coventry等建立了高位胫骨截骨术和裸上股骨截骨术治疗骨关节炎的方法。其基本原理在于恢复下肢关节的正常力线来减轻关节解剖间室的负荷。尽管TKR手术取得了很大的成功和满意度，但是临床上仍然有截骨术的适应证。下肢力线和胫股角由下肢全长 X线片来决定。正常下肢力线轴从髓关节中心到躁关节中心。在正常人，这条力线应该经过膝关节中心稍偏胫骨内侧。在正常人的膝关节，承重的60%通过股骨裸的中部。胫股角是胫骨解剖轴线与股骨解剖轴线的交角，正常的膝关节角度为5'- 7'，内侧室受累合并内翻畸形进行内翻胫骨截骨，而外侧室受累的外翻畸形进行外翻股骨截骨。   
3 D2 @8 T+ ~/ a7 I* b0 g
5 B( I, d% n& [1 y9 ]8 R7 a      (1)高位胫骨截骨 (high tibial ostomy,HTO) HTO的适应证为:①年龄小于60岁;②关节炎限于一个解剖间室;③在负重位的X线片上，小于100- 15’的内翻畸形;④术前活动度大于900;⑤屈曲畸形小于 巧’;⑥有足够的力量和愿望应用辅助器械进行康复训练。   

9 `/ b0 l. w$ {       HTO的禁忌证为:①外侧室软骨变窄;②内侧室胫骨半脱位超过2 ~ 3mm;③内侧室的骨丢失超过为2一3mm; 韧带不稳;⑤炎性关节炎。   
, x* C. r7 u9 F  d/ n7 J      尽管没有严格的禁忌证，以前有部分或者完全的半月板切除术的病人不会有好的效果。这种手术对于体重较重的年轻人或者运动员尤其适合。术前需与患者交代手术可能会导致下肢的非对称的外观表现。   
# Y, ~" o: I* k( F1 J7 z$ l
5 s; C  Z; O) ]0 O+ Z4 D      术前评估包括全面的病史分析和体检。应该查明关节活动度、屈曲挛缩程度及韧带的稳定性。仔细检查患者的骸关节、足与跺关节。步态分析也十分重要。一个内翻畸形的膝关节，着地反应可以作用于中线，导致负重时外翻作用力。这种作用力可以被HTO所纠正。步态分析有利于术前的计划。有报告表明，术前膝关节力矩减低的病人可能是临床成功的候选者。近来的文献评判了过去单纯依靠静态 X线作为术前的评估方法。因为力线在单腿着地时可能发生偏移。尽管步态分析花费较多，而且较难以在一般等级的医院进行，但它仍然不失为一种有效的研究工具。一些作者提倡应用足跟楔形垫或外翻支架或石膏来分析临床治疗可行性。   

      细致的术前评估对于获得好的手术效果是至关重要的。以往对于HTO手术的方法包括闭合截骨、中位开放截骨和弧形截骨。闭合截骨是最常用的方法。做截骨时，关键不能穿透皮质骨。习惯上采用闭合截骨。截骨后应该采用2或3支持板或U形钉来固定。不同的固定方法，骨不连的比率无明显区别，但是支持板的感染率较高(9.3%比0.8%)。支持板固定允许早期活动和负重。还可以切掉排骨头和软组织的修复或者松解近端胫胖关节来解除对胫骨的束缚。胖骨切除增加了排总神经麻痹的可能性。胖总神经的高危险区域为胖骨头远端30mm处。   

' t  F% y$ r7 I% ]3 [3 D' T; U7 f      以往的文献表明，HTO的最佳结果为 10年，临床上成功的均为过度矫正为外翻5-7',另外还取决于手术时外侧室的角度。随着手术时间的延长，手术效果逐渐变差。近15-20年的资料研究表明，60例HTO中，15年后临床评分明显下降。这项研究的满意度为10--14年间为73%,20年时下降为40 。重新出现内翻畸形约为平均 3.30度，与以往的文献一致，在临床结果和内翻畸形的重现间没有明显的关联。内侧室和外侧室的关节病变进展分别为69%和67 % 。HTO的并发症包括骨不连接(0%一5%)，高位骸骨(petallar baja)和骸骨瘫痕(80%)，感染(1%一9%)，侧副韧带松弛，由于近端太小导致肢体短缩，易于骨折。胖总神经麻痹占约5%,胭动脉裂伤，深静脉血栓形成也有报道。目前推荐术前用药预防深静脉血栓的形成。   
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2 ]& N0 T- N5 W' I- v+ k      (2)裸上股骨截骨术(supercondylar femoralostomy, SFO):许多疾病易于引发外侧室膝关节炎，大多数外翻畸形的膝关节炎病人合并有原发性的外侧室骨关节炎，但是类风湿关节炎、神经系统疾病(脊髓灰质炎)、胶原性血管疾病或者外伤也可以引起。原发性的外侧室关节炎的发生在女性中约增加5倍，症状出现的年龄约为55一60岁。   
7 x1 m) F5 d; b5 w) K1 J
2 L0 E& b6 f' E2 {/ c: H; }7 B      外翻性裸上股骨截骨术(SFO)的适应证，包括单独的外侧室关节炎，外翻畸形角度小于150，外翻关节力线倾斜大于100，活动范围大于900和屈曲挛缩小于 100，如上表现在外伤后出现或者在骨关节炎中发生。尽管骨质疏松并非SFO的禁忌证，但是对骨质疏松患者仍需小心给予坚强固定。与HTO类似，SFO也适用于参与重体力工作，强壮或体胖的年轻人。   
! Z: Y1 a6 s. V
# B& A) ?9 K# `3 p+ \, D' v      术前仔细的评估是 SFO手术获得成功的关键，下肢的外翻畸形常表现为胫股角大于120，力线轴通过外侧胫骨平台的中部，体重负荷的80%分布于外侧室。目前普遍接受的方案是矫正胫股角为4'-6-。这样就会分布80%的承重负荷给内侧室，为了达到加强固定，应该应用一个900的固定板，如果用克氏针固定，应该在关节线近端并与关节面平行 2.5cm导向针。SFO的临床效果 5年成功率为90%以上。近年的研究表明，虽然对于这种手术的满意率约为90 ，但是存在57%的并发症，19%发生延迟或者不愈合，5%发生固定失败。在大多数的手术中应用U形钉而出现延迟愈合。在49例SFO中，以行TKA为随访终点，预期7年存活率为87 。在不同的年龄/I性别和胫股角和矫正度数间无明显区别。   

7 r% }4 g9 f& O' V      6.人工关节置换术   

' \4 e$ ^) L  [( {      随着人工关节材料研究的进步，关节设计的不断改进，手术技术的不断熟练，人工关节置换术的不断普及，在骨关节炎的治疗中，髓膝关节置换术已经成为常规手术(图85一1)。对于骨关节炎患者的人工关节置换术，应该注意以下几点:
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2007-9-6 15:15

  M- L* g* `9 I* A* w: d) \2 r      (1)颈、腰椎和膝关节都是骨关节炎的好发部位，颈椎和腰椎疾病，例如椎管狭窄、椎间盘突出症等也可以引起下肢疼痛、麻木、酸胀和无力等，要注意与骸、膝关节病变进行鉴别，有时骨关节炎的症状与X线表现不符，盲目行人工关节置换术，不仅不能消除症状，而且妨碍对颈椎和腰椎的MRI检查。   
; l# n0 j+ V" Z# o, e5 A/ d
: n3 E0 @6 x+ k: f) Z7 \       (2)骨关节炎多发于老年患者，易于同时合并高血压、冠心病、心律失常和糖尿病等病变，手术风险加大。术中和术后伴发疾病可能复发或者加重，需要协同内科、麻醉科和老年科医生，共同密切观察处理病情变化;血糖控制不良，容易增加感染率，切口不易愈合，所以，糖尿病患者围手术期应使用胰岛素控制血糖，减少并发症的发生。  

       (3)肥胖是 OA的发病原因之一，过度肥胖是人工关节置换的相对禁忌证。轻重度肥胖患者，应该注意切口问题，采用无创技术，避免过度牵拉，减少缝合张力，防止皮缘坏死，合理使用电凝，防止脂肪液化。一旦出现伤口并发症，尤其在膝关节，应该早期处理，及时清创，引流坏死组织，闭合伤口，一旦贻误时机，病变将可能向深层次发展。   

" t$ j( }2 p  ?- j      7.截骨后的关节置换术   

- v& j' y5 h2 G      高位胫骨截骨(high tibial ostomy,HTO)作为一种有效的手段，可以推迟关节置换若干年时间。HTO后的行 TKA术比率约为 6%一37 ，存活分析依赖于随访期限的长短，报道的成功率与行 TKA手术相比，中期随访优良率为80 % - 85 %, HTO可能要进行人工膝关节置换术(total knee arthroplasty, TKA)的情况包括骸骨低位(80%),骸骨轨迹不良。近来的研究观点支持这项发现，比较进行HTO和TKA的两组病人发现，超过88%的TKA组积分为优良，而63%的HTO为优良。HTO组更容易出现侧副韧带的松弛和胫骨远端的内翻畸形。至于感染率和同种移植物的应用和麻醉术后的操作则无明显区别。HTO后TKA术后效果不好的病人危险因素中包括体力失代偿的患者、HTO后疼痛无减轻的患者和多次膝关节置换的患者或者体力劳动者。进行这种手术的技术考虑包括正确的皮肤切口，近端截骨时要小心胫骨部分的对线不良。   

- `% D0 J; U+ B      目前关于SFO后行TKA手术的资料报道尚很少，尽管临床效果优良也高达90 ，进行这项手术的总体数目仍然较少。这种手术方法的主要难点在于偏心距和股骨远端的外翻定位。

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一、基质金属蛋白酶抑制剂   
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) D5 H- n5 _3 @      1995年ACR指南中简单提及改变病情药物对于骨关节炎治疗的基础研究，这些药物并不仅仅对症，而且能防止具有形成()A风险的正常关节发生结构性破坏。大多数情况下，这些治疗方法主要抑制关节软骨被基质金属蛋白酶的降解，促进软骨细胞的修复活动。尽管一些药物仍然正在研究中，包括基质金属蛋白酶抑制剂和生长因子等，还没有一种药物在人体中具有DMOAD (Disease-modifying osteoarthri-tis drugs)的作用，而且没有一种药物用于该项指征。   

      MMP家族中一些分子参与OA关节软骨基质的降解。许多药物可以与酶的活化部位结合，抑制酶的催化活性。这其中包括组织型基质金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor of metal-loproteinase, TIMP) o TIMP局部合成的增多可以有效的防止结缔组织降解和OA的病情进展。但是这种天然蛋白在应用上还存在一定限制。TIMP基因治疗或者重组蛋白治疗具有有效的抗肿瘤转移作用。这些发现启发人们探讨其在骨关节炎治疗中的作用。抗生素四环素及其合成制剂通过与MMPs活化部位的锌鳌合，具有显著的抑制MMPs活性的作用，其作用机制也可能与抑制 iNOS的表达，阻断NO的产生有关。   
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      过去的10年里，应用合成的复合物调控MMPs合成和活性一直是研究的重点。尽管应用合成的MMPs抑制剂很有希望防止软骨大分子的降解，但是以哪一种 MMPs为靶分子仍然存在很大分歧。因为胶原的降解是不可逆的损伤，但是终止胶原网络的降解肯定是合理的，目前对胶原酶的抑制成为主要目标。胶原酶lu在关节炎中表达，并且特异性降解II型胶原，成为目前重点研究的靶向分子。
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# V* D' X: S. b4 h   二、炎性细胞因子的抑制   
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      炎性细胞因子是骨关节炎病理进程中的主要因子，其中IL-1(3和TNF-。发挥重要作用。细胞因子的控制可以在各种水平上，治疗性干预主要针对细胞因子的合成、成熟和活性。   

      (1)抗炎性细胞因子:细胞因子IL-4, IL-10,IL-13可以有效减少IL-IR和TNF一。的生成，促进OA滑膜中IL-1Ra的表达，这表明如上细胞因子可以用于OA的治疗中。而到目前为止，仅有在RA患者中评估IL-10效应的临床实验，尚未应用到OA患者中。  
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+ A& S" l2 x+ s9 B      (2) IL-1R和TNF-a活性的抑制:如前所述，IL-1R和TNF-。以非活化前体形式合成，但是在释放人胞外前必须被ICE和TACE两种酶激活为活化形式，因此对这一活化过程的抑制成为治疗的主要靶点。ICE抑制剂可以完全抑制OA组织中IL-1R活化形式的形成。ICE抑制剂对RA的治疗作用正在实验进行当中。   
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      双醋瑞因(4,5一二乙酞-9,10一二氢9,10一二氧-2-蕙竣酸)及其代谢产物(大蕙酸)可抑制IL-1R和IL-1Ra的合成和活性，同时抑制IL-6和其他活化因子如TNF-a的作用，可明显改善患者症状，保护软骨，改善病程。国内已完成该药的临床试验，可能于近期内应用于临床。   

2 H1 w3 z$ k5 M" U; [6 x      (3)细胞因子受体阻滞剂:IL-1系统可以通过自然受体拮抗剂IL-1 Ra来调节，应用关节内注射IL-1Ra和基因转染进行的体内实验表明可以推迟实验性骨关节炎的进展。基于以上实验发现和RA临床实验结果，应用 IL-1Ra治疗骨关节炎效果将是肯定的。但是，目前尚没有这方面的临床实验。   

      另一种抑制形式是应用可溶性受体来抑制或中和这些细胞因子。I型和II型sIL-1R是潜在的治疗靶向。在RA中，可溶性TNFR的治疗效果很有效，但是它在对骨关节炎软骨降解中的作用还不如sIL-1R清楚。

       IL-1或者TNF-a的特异性中和抗体在不同实验体系中得到验证。IL-1抗体在胶原性关节炎实验治疗中效果良好;抗TNF-a抗体可以改善RA的症状。但是目前尚无在骨关节炎治疗中的报道。   

9 e' j' o/ I) b8 O+ _      (4)细胞因子信号通路的抑制:一些受体后信号通路参与细胞因子的合成，其中MAPKs家族中的 P38和 NF-rcB在炎性细胞因子和MMPs合成过程中发挥重要作用，并可能在骨关节炎病程中发挥重要作用。   
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       Piridynyl Imidazole复合物抑制P38通路，在转录水平阻断炎性因子的产生，并在实验性骨关节炎中发挥有效的治疗作用。另外，细胞因子抑制型抗炎药物(CSAIDS)可以抑制()A软骨细胞NO的产生。NF-KB参与调控COX-2和IL-1的表达，阻断NF-KB的药物对于关节炎的治疗具有肯定效果。软骨细胞的凋亡由细胞内一些信号通路活化所介导，其中Caspase通路诱导DNA损伤。针对Caspase通路的抑制剂很有希望成为治疗新的位点，但是具体应用时的副作用仍然尚待评估。
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; s3 D' g8 v. h5 p   三、基因治疗   
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       对关节组织进行基因治疗是一种有效的药物输送系统，可以调节合成/分解代谢之间的平衡，也可以调控炎性细胞因子的产生。理想情况下，基因治疗应该特异性针对靶细胞。可以用作基因治疗的靶向分子目前仍然很少(表85一3)。目前研究的重点主要在于基因转染技术的应用。可以应用基因转染补充一些骨关节炎中缺乏或者不足的蛋白分子。应用病毒载体可以有效转染大量基因，而且持续作用很长时间。在()A和实验性动物牌莫型中，目前主要应用IL-1Ra,IL-10和IL-13等进行基因转染的实验研究。目前 IL-1 Ra基因治疗骨关节炎是研究的热点。这主要因为该受体拮抗剂在体外抑制软骨的降解并且减缓 OA的实验进程。

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     另外，ACR骨关节炎治疗指南尚未推荐应用脉冲电磁场刺激和激光治疗 OA，也许是现存的证据和资料不足够、也不充分的原因。维生素缺乏可能是骨关节炎发生或者恶化的一个可能的原因，但是在推荐进行饮食补充前，尚需要对维生素的缺乏进行进一步的研究。与之类似，其他食物补充疗法，包括抗氧化剂维生素类仍然尚待确定。此外，包括针灸在内的治疗方法还很难进行评估，因为其具有很强的安慰剂效应，并且缺乏相应的空白对照。一项由NIH资助的随机性研究正在进行，这项研究将最终帮助确定针灸对膝关节骨关节炎的治疗作用。
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$ [% m9 [; R3 o& D- v6 F: ^      除了主要针对预防、延迟或者逆转膝关节骨关节炎关节软骨崩解的治疗性药物外，自体软骨细胞移植，应用基质干细胞进行软骨的修复以及自体骨一软骨栓(马赛克成形术)等正在取得显著进展，用来对局部的软骨缺损进行修复。但是，这些方法在骨关节炎治疗中的应用尚缺乏具体指征。   
% @* l6 C0 u' e" c8 ]6 h: l0 L" V: W
3 |! e+ A" P& n! S3 V0 x      随着知识的更新和治疗方法的不断出现，骨关节炎的治疗方法将不断得到补充和更新。                        
                                                                                                  (  孙铁铮  果占国  )
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