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发表于 2008-12-9 14:57:57
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83-3-第三节 发病机制
骨关节炎的病因目前尚不清楚。在该病发生与发展过程中,关节软骨发生很多生化、结构和代谢改变,细胞因子也发挥十分重要的作用。另外,关于骨关节炎的发病机制还有很多力学假说,如创伤性骨关节炎。但是,近年的研究表明,退行性改变是骨关节炎关节软骨改变的根本原因。不管病因究竟为何,关节软骨的软化、破溃和局部剥脱以及关节边缘骨与软骨赘生物的形成是骨关节炎根本的病理改变,并有相应的临床症状。骨关节炎疾病过程中,以上病理改变的发生顺序,它们之间的关系以及各自的病理发生机制目前尚不完全明了。
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; }- Z3 r b$ F |6 L) |3 a9 P9 R( Y 关节软骨是骨关节炎发生改变的主要部位,也是与正常情况相比变化最大的组织。
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- Z( A$ n- G. L$ b; ]* _ 一、形态学改变
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关节软骨表面开始仅表现断裂,或者具有短的裂缝,在组织学和组织化学染色上则表现出基质均匀着色的改变。随着疾病的进展,裂缝加深、表面溃疡深达软骨下骨。尤其以来自软骨下骨血管造成的潮线分离较有意义。随着疾病的进展,软骨消失,软骨下骨裸露(见彩图83一1)。开始时,细胞数目增多,形成细胞簇或克隆(50个以上细胞为一簇)。边缘骨赘(os-teophyte)具有不同的来源:覆盖在骨表面的软骨似乎是新软骨,而不是降解的旧软骨。骨赘往往是新形成骨,覆盖以透明软骨或者纤维软骨帽,结构上具有很大的不规则性。
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二、生化改变
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骨关节炎软骨中的水含量显著增加。当将OA软骨浸人水中时,软骨明显肿胀。这些改变提示存留的胶原框架减弱,并且很可能导致这一疾病过程的不可逆性。
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: b A7 @; i( r 关于骨关节炎软骨组织胶原类型的分析研究表明仅仅有n型胶原出现。工型胶原的浓度虽然有增加,但是主要存在于覆盖骨赘的软骨中,这种软骨与覆盖在关节表面破坏的软骨特点不同。尽管在骨关节炎的软骨中并没有胶原浓度的明显改变,但是胶原纤维较正常变细,正常情况下中区的紧凑排列发生变形。这些改变导致软骨中水分含量增加和肿胀,进一步导致软骨的变形。
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骨关节炎关节软骨的明显变化主要发生在蛋白多糖。随着病情进展,蛋白多糖的浓度下降到正常的50%以下。当病情加剧时,很少发生聚合,GAG链也变短。硫酸角质素的浓度减低,4-硫酸软骨素相对于6一硫酸软骨素的浓度明显升高,这反应了软骨细胞合成了不成熟软骨形式的蛋白多糖。到了疾病的晚期阶段,关节软骨与番红精(safranin-O)染料的结合力逐渐降低,该染色主要反应组织中蛋白多糖的浓度。
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三、代谢改变
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骨关节炎软骨细胞的基质降解酶类的合成与分泌率明显增加,并且与关节炎的严重程度密切相关。参与降解基质大分子的降解酶类可以增加达到几倍。这些酶中研究最为透彻的是酸性和中性蛋白酶,二者可以降解蛋白多糖的核心蛋白。MMps,尤其是基质溶素和胶原酶,参与关节软骨的降解过程,这些酶类可以降解细胞外基质的所有成分,与循环系统中的纤维蛋白溶酶和局部合成的纤溶酶原一起,快速降解软骨。在滑膜细胞和软骨细胞产生的IL-1和TNF的作用下,软骨细胞以酶原的形式分泌胶原酶、基质溶素和明胶酶。每种酶原都包括一个含有三个组氨酸残基和一个谷氨酞氨残基的锌结合催化区域,可以在其氨基末端的蛋白裂解后得以活化。
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尽管聚合素G1区具有高度抗蛋白酶解作用,G1和G2区之间延伸区域的一个谷氨酞氨一丙氨酸键特别容易受到蛋白酶的水解。低浓度的基质溶素可以很容易地切割G1和G2区,降解聚合素并导致细胞外基质中蛋白多糖(PGs)的丢失。一些降解的蛋白多糖可以被软骨细胞清除,其他则进人滑液中。 , W3 H& ~: e! {7 y- O( ~* u$ \& L
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在关节软骨组织中还没有发现一种特异的透明质酸酶,但有明确证据表明,有一种到几种溶酶体酶参与降解透明质酸和6一硫酸软骨素。研究表明,OA关节软骨中硫酸软骨素链长度的减少是由于滑液中透明质酸酶的消化作用,,后者在骨关节炎发生时,可扩散进入关节软骨中。虽然透明质酸的合成率比正常情况下增加,但是OA软骨中透明质酸的浓度仍然是降低的。骨关节炎中这些酶类活性增加的结果是蛋白多糖聚合物和亚基的降解,产生的蛋白多糖不能发生聚合。 3 D/ f! \8 z: ^" r
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Ehrlich和他的同事研究证实,体外培养的关节软骨中存在胶原酶,骨关节炎的软骨中这种酶明显增加,从而表明它是疾病进展的主要因素,并且与关节面的最终破坏有关。胶原酶可能参与胶原纤维的细化和骨关节炎中软骨肿胀。关节软骨中发现的三种胶原酶在骨关节炎中的作用尚待进一步确定。
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IL-1是软骨基质降解的主要驱动因子,主要由单核细胞产生,包括滑膜衬里层细胞,也可由软骨细胞合成通过自分泌发挥作用。IL-1促进软骨其他降解酶类的合成与分泌,包括胶原酶、基质溶素、明胶酶和组织型纤溶酶原活化因子。纤溶酶原是组织型纤溶酶原活化因子(TPA)的底物,主要由软骨细胞合成并且通过滑液的扩散作用进入基质。
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% m |9 C6 u! ]( X1 @* w' d 很明显,这些酶类对于软骨具有很强的破坏性。这一体系的平衡依赖两种抑制因子:TIMP和纤溶酶原活化抑制因子(PAI-1),TGF-(3可以促进二者合成增加。这些抑制剂分别限制了活化的中性金属蛋白酶的活性和纤溶酶原活化因子的活性。 6 U4 R# R5 w" s2 U* r7 |% R: I* I
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如果TIMP和PAI-1被破坏或者浓度不足以抑制降解酶类的活性,基质溶素和纤维蛋白溶酶就会参与对基质底物的降解。基质溶酶主要发挥两方面作用:①降解蛋白多糖蛋白核心;②更重要的作用是激活胶原酶。“双重打击”的第二步是通过纤维蛋白溶酶激活前基质溶素,从而产生更具有破坏性的基质降解酶。 3 i$ h% B# B1 \0 p$ [
$ E% O" o* p3 e+ x0 U IL-1可以促进软骨细胞产生大量NO,而NO看来是介导IL-1对于软骨基质发挥重要作用的主要因子。切除前交叉韧带建立的兔骨关节炎动物模型中,关节软骨产生大量的NO.而且,应用亚氨基乙基赖氨酸(L-NIL),一种选择性的诱导NO合成抑制剂,可以显著减少关节软骨损伤的严重程度、滑膜炎症和骨赘的产生,降低软骨和滑液中胶原酶类和基质金属蛋白酶类 的活性。近来还观察到,强力霉素(doxycycline)可以在交叉韧带切除的狗骨关节炎模型和其他骨关节炎动物模型中延缓关节炎的进展,它的作用机制主要通过抑制人关节软骨中NO的产生和抑制NO合成酶生成来发挥作用。因为 NO 可以刺激软骨细胞 合成MMPs,所U强力霉素(doxycycline)对于骨关节炎动物模型的病情改善作用更可能通过抑制MMPs活性和酶原的活化或者MMPs的表达来发挥作用。
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" _0 V: D! |$ [8 F' F* `+ R5 {/ f 尽管骨关节炎的软骨组织中蛋白多糖的浓度减低,在疾病的早期阶段,蛋白多糖、胶原和非胶原蛋白、透明质酸和 DNA的合成是增加的(这些提示细胞复制并导致组织学上软骨细胞克隆形成)。因此,骨关节炎尽管是一种退行性关节疾病,但是至少在一段时间内,随着病情的进展,软骨细胞的数目增多。这种明显的矛盾性反应,与关节软骨的有限性损伤不同,这也解释了为什么与其他的关节炎相比,骨关节炎进展如此缓慢,有时按照形态学标准甚至是非进行性的。但是,当疾病进展到足够严重的时候,细胞数目将下降,蛋白多糖的合成明显减少,软骨细胞的修复失败,将导致关节软骨破坏,软骨下骨裸露成为关节的表面。 ?: z/ {& W4 Y
( C% { s' X2 E4 q0 k 组织中蛋白多糖水平降低,而当与蛋白多糖合成增加同时发生时,将意味着蛋白多糖的代谢转换率明显增加。因为骨关节炎的软骨看起来缺乏TIMP,所以蛋白多糖水解酶及其抑制因子化学剂量的失衡对于软骨的崩解可能更为重要。
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骨关节炎中蛋白多糖合成量虽然增加,但质量可能不正常。骨关节炎软骨细胞合成的蛋白多糖无论在组成还是在GAGS的分布、亚基团的大小及其与透明质酸聚合的能力上都与正常情况不同。 4 m9 z( V5 H# \1 q" {: s
$ b+ m7 D4 [. A 这些观察结果提出以下问题:骨关节炎情况下合成的蛋白多糖是否在结构上与未成熟组织的蛋白多糖结构上相似消9否满足成人软骨的生物力学需求?是否新合成的分子在组织中以足够的生化稳定性存在?骨关节炎软骨中蛋白多糖和胶原等大分子合成能否足够发挥其生物力学功能?如果并非足够,这些修复分子的错误构成能否加速软骨的崩解。研究结果显示,在骨关节炎中以上情况都有可能发生。
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四、基质改变 0 V3 Y' _* L- T& O
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骨关节炎是怎样发生的呢?人体中骨关节炎的始发过程并非很容易研究清楚,因为很难有机会介入疾病的早期病程。半月板切除的兔OA模型和前交叉韧带切除的狗OA模型与自然发生的骨关节炎的早期病程很相似。但是这两种模型仅代表继发性骨关节炎,主要由于膝关节紊乱导致。 1 d! X. |. F; @# }, D6 o3 _
狗OA模型的最早期改变是软骨中水分含量的增加,这在关节不稳定后的数天就可以检测到。开始,过度水化仅发生在胫骨平台和股骨裸的软骨局部,但是马上扩展到整个关节软骨表面。在人OA的关节软骨中也存在类似的水分含量增加,被认为是早期甚至不可逆的基质改变。
b* Q, O! v- S2 }4 E, z' @ 另外,狗(DA模型的起始阶段蛋白多糖较正常更容易提取。这种改变在兔骨关节炎模型或者人体自然发生的骨关节炎中也会出现。这可能与组织中水含量增加,允许提取液更大的通透性有关。
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骨关节炎软骨中水含量增多的原因目前尚不知晓,但它意味着胶原网架弹性限制结构的削弱,使得亲水性蛋白多糖肿胀,达到高度水化。观察骨关节炎软骨早期改变的超微结构发现,接近表面的胶原纤维的方向改变以及纤维间距异常增宽。
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和正常情况相比,犬OA模型新合成的蛋白多糖中含有较高的硫酸软骨素和较低的硫酸角质素。而且,蛋白多糖的聚合性在早期阶段明显受损。这些改变发生在整个膝关节关节软骨纤维化或者其他形态改变以前。此时,蛋白多糖的浓度正常或者稍增高。这解释了为什么OA软骨纤维软化相邻部位的正常软骨总体的强度均有所下降。随着疾病的进展,局部的软骨溃疡逐渐形成,可见到蛋白多糖丢失,伴随聚合缺陷的进一步发展,GAG构成的持续异常和硫酸软骨素链长度缩短。当蛋白多糖丢失达到一定程度时,水含量逐渐低于正常。 ) M( |. A$ j( {; f2 x6 y1 J( k, X5 E+ T
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随着OA的进展,基质蛋白多糖发生很大程度的丢失,但是在疾病的早期阶段,蛋白多糖无论在浓度还是在含量上都可能增加,软骨较正常增厚,与 Safranin O的染色强度也增加。总的来讲,与蛋白多糖的合成率相比,蛋白多糖的浓度反应了软骨细胞修复活动。
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关于OA发病机制,很多研究人员持有一种观点认为机械应力损伤软骨细胞,引起降解酶类的释放,导致软骨发生纤维化和基质崩解。但是,Freeman认为,机械力学因素可能开始只是损伤了胶原结构网架,而非细胞本身。尽管OA软骨纤维化表现为蛋白多糖的降低,但是目前尚不清楚,蛋白多糖的减少导致纤维化的发生,还是后者的结果。8 Q2 L% ]! m7 T! c; ~& M
7 y, [+ K! @4 f3 b' y 五、生物力学改变
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5 A4 Z( ]9 O! p7 A, O% u2 Q OA软骨基质蛋白多糖的丢失导致软骨压缩强度和弹性降低,水通透性增高。前者导致更大的力学应力作用于软骨细胞,后者导致在软骨承受压力负荷时组织液丢失增多,基质内溶液的扩散增多。这些表现缘于降解酶类及其抑制因子,从滑液中进人软骨或者在软骨细胞边缘合成后穿过软骨,发生相互作用的结果。软骨蛋白多糖的丢失也会通过使表面液膜的产生受损而影响软骨的自身润滑作用。. u; ~, p/ c' j6 d# Y: K
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六、骨赘形成
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人们把()A研究的兴趣都集中在OA软骨崩解发生的机制上。而对于关节边缘和软骨病损的基底部骨性增生的发生上却很少注意,骨赘的发生可能是 OA关节活动受限和疼痛的主要原因。骨赘的软骨中含有大量的I型胶原。骨赘软骨中的硫酸化蛋白多糖在单体大小和主要成分为 6一硫酸软骨素的组成上与正常的软骨相似,但是相对缺乏硫酸角质素并且不具有与透明质酸相互作用的倾向。 ' P+ c5 u! i9 U4 _. o
6 Z9 y$ e8 }7 M u OA骨赘发生的病理生理和其与软骨变性的关系目前尚不完全清楚。实验诱导的骨关节炎模型中,可以有骨赘形成,但关节软骨基本正常。骨赘的形成增加了关节承受负荷的面积,并且在一些情况下与关节软骨的早期退变有关。 骨赘的形成可能是血管穿人变性软骨基底层的结果,或者可能是关节边缘的软骨下骨小梁应力性骨折发生异常愈合的结果。在狗实验性骨关节炎模型中,膝关节不稳3天后,就会出现关节周围滑膜与骨膜和关节软骨交汇的周边部分骨赘形成。除了新的软骨增生以外,骨性肥大也是骨关节炎的显著特征,并且与血管化增加有关。 % Q# x( l: k, H; Y# N/ v/ v
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其他研究显示,骨性增生可能缘自静脉阻塞。在人骸关节骨关节炎中,静脉造影显示静脉的引流发生明显的改变,推测这可能因为髓窦受到软骨下囊肿的压迫和软骨下小梁增厚,导致髓内静脉曲张形成。OA软骨下囊肿的形成可能是因为滑液在压力下经过病变的软骨缺陷进人软骨下造成,也可能来自软骨下骨的坏死区域。囊肿内静脉压的升高和改建的骨小梁可能是骨关节炎疼痛的原因。
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不管骨赘形成的原因为何,关节制动可以有效的防止骨赘形成。应用糖皮质激素可以在实验性骨关节炎模型中明显减少骨赘的大小和发生。双麟酸盐可以有效降低ACL切除诱导的狗(DA模型中软骨下骨的转换,该部位是骨吸收和骨形成相藕联的部位。但是,该药物对骨赘形成无明显作用,因为骨形成通过软骨内骨化发生,而与骨吸收无关。
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