74-第74章 抗中性拉细胞胞浆抗体相关小血管炎

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第一节 病因和发病机制

- f6 a1 H, f  a! w, y; m5 B+ Z! f第二节 ANCA相关小血管炎的病理和临床表现
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- Y  m8 J7 n% W9 F$ w5 y5 K7 f5 J第三节 ANCA相关小血管炎的诊断和鉴别诊断

第四节 治疗和预后

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一、病因   
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3 d, y2 x2 u$ R  ~, e      抗中性粒细胞浆抗体(ANCA)相关小血管炎的病因不清。研究认为该类疾病的发生有可能是在某些遗传背景下由某些环境因素诱发的。   
      1.遗传因素   
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; N) Y( M% S- E- z* s      ANCA相关小血管炎的发生有一定的家族聚集倾向。有不少研究表明WG患者HLA-B50和 B55，以及 DR1, DR2, DR4, DR8, DR9和DQ7表达的频率明显增加，而HLA-DR3,DR6,DR13以及DRB1 * 13表达的频率减少。另外，ANCA相关小血管炎的发生还可能与。，-抗胰蛋白酶基因(PI), Fc'YR基因的多肤性和TAP基因表达的异常有一定关联。   
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4 ~( @$ C9 V( D* X; @      2.环境因素   

4 F* L% M2 M3 A( J3 q      (1) ANCA的发生与感染:许多感染如细菌、病毒和寄生虫等均可以引起各种类型的血管炎。ANCA最开始是如何产生的还不清楚。但是研究ANCA的靶抗原时，一个引人注目的现象是几乎所有的ANCA靶抗原都有杀菌的能力。如中性丝氨酸蛋白酶家族的四个成员:FILE、组织蛋白酶G,PR3和天青杀素;其他具有抗菌活性的ANCA靶抗原还有BPI, MPO,防御素、溶菌酶和乳铁蛋白。对这个现象人们不仅要问:是否感染因素参与了ANCA的发生?最近报道的两个新抗原BPI和防御素就是因为在感染性疾病患者血清中存在对上述抗原的自身抗体而发现的。抗BPI抗体和肺部长期炎症，特别是绿脓杆菌感染密切相关，而抗防御素抗体则和一种热带的寄生虫病— 慢性高反应性盘尾丝虫病(chronic hyperreactive on-chocerciasis)密切相关。有人认为盘尾丝虫病患者的ANCA可能是由于分子模拟(molecularmimicry)机制所形成的，即抗寄生虫表面抗原的抗体与人的防御素有交叉反应。然而在人的皮肤病变处获得的寄生虫表面，存在着大量来自人中性粒细胞的防御素，故不支持分子模拟学说。目前认为，盘尾丝虫感染后刺激病变处的中性粒细胞脱颗粒，嗜天青颗粒中的防御素则可结合到寄生虫的表面以试图杀死入侵的寄生虫。人中性粒细胞的防御素和寄生虫表面的蛋白质很可能形成一个复合体，针对上述复合体的辅助性T淋巴细胞也同时可以辅助B淋巴细胞产生抗防御素抗体，从而导致自身免疫。   
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      上述的机制很可能也适用于抗 BPI抗体和囊性纤维化(CF). CF病人一生中不可避免地要有反复肺部感染，特别是绿脓杆菌大量存在而引起感染。需要注意的是，绿脓杆菌是对BPI极其敏感的革兰阴性菌。因此，绿脓杆菌的存在可能吸引中性粒细胞聚集并释放BPI,BPI结合到绿脓杆菌的表面则同样可以形成新的复合体而诱发进一步的免疫反应而最终形成抗BPI抗体。Mahadeva等报告的一份病例也支持了这一理论。该病人患原发性进行性支气管扩张症合并急性绿脓杆菌感染，感染时有发热、皮疹及镜下血尿，肾功能轻度受损。皮疹的活检证实为白细胞破碎性血管炎，其血清中存在着大量抗 BPI抗体，应用抗生素控制感染后，病情得以控制，皮疹消失，肾功能恢复正常。随后病人又有两次复发，每次复发均伴随有抗BPI抗体((IgG和IgA型)滴度的增加，而应用抗绿脓杆菌治疗后则感染均能得到控制，同时伴有IgA型抗BPI抗体滴度下降。这些均提示感染很可能是刺激 ANCA产生的一个很重要的因素。   

      1982年关于 ANCA的第一篇报道中，Davies等人观察到6例病人患节段坏死性肾小球肾炎，这些病人血清中存在着 ANCA。当时作者认为肾小球肾炎和ANCA的产生和当时流行的虫媒病毒(arbovirus)的感染有关。对于WG，近期的研究证实，如果病人是长期鼻腔携带金黄色葡萄球菌的话，那么其复发的几率就会显著性地增加。根据这一现象设计的一个前瞻性、双盲对照的临床实验观察也已经证实了这一理论。Stegeman等人应用增效联磺片和安慰剂治疗两组，WG病人，在2年的时间内前瞻性观察病人的复发率，应用增效联磺片组的复发率比对照组显著性地降低了。作者认为其作用机制之一是清除上呼吸道的感染，从而避免反复激活中性粒细胞。   

      (2) ANCA的产生与药物:第23章中已介绍了药物诱发的ANCA阳性小血管炎。丙基硫氧嗜咤(PTU)和麟苯哒嗦是报道最多、研究最为深人的两种药物。国外资料显示，服用PTU的患者中可有高达 37.5%的患者产生ANCA，北京大学第一医院的研究也发现服用PTU的患者中有 22.6%产生 ANCA。因此，PTU引起的ANCA阳性小血管炎应引起高度重视。药物引起ANCA的机制尚不清楚，但与原发性小血管炎的发生机制不同，原发性小血管炎的ANCA一般仅识别MPO或PR3，而药物引起的ANCA则多可以同时识别多种不同的ANCA靶抗原，说明其产生为B细胞的多克隆反应。例如PTU引起的ANCA，既可以识别MPO和PR3，还可同时识别乳铁蛋白、HLE、组织蛋白酶G和天青杀素。   
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      药物诱发的ANCA阳性小血管炎是药物性血管炎的一种特殊类型。ANCA及血管炎的发生可能与中性粒细胞介导的药物代谢相关。例如，激活的中性粒细胞释放 MPO，可将PTU、普鲁卡因酞胺及脱苯哒嚓代谢成有活性的中产物，这些代谢产物既可以作为半抗原引起自身免疫反应，也可能直接产生细胞毒性导致细胞死亡和染色质的异常降解。体外试验证明，PTU可在中性粒细胞中聚集，与MPO结合改变其结构和构象，激发易感个体形成自身抗体。而此类患者的血清中大部分可检测到MPO-ANCA o.值得注意的是，既往报道的药物性狼疮实际上很可能就是药物诱发的ANCA阳性小血管炎。有学者提出，某些特定药物导致药物性狼疮的能力与它们作为 MPO底物的能力相关，当存在激活的中性粒细胞时这些药物对培养的细胞系有很高的毒性。Akamizu等人在体外试验证实PTU导致的ANCA通过补体介导的机制参与了白细胞减少。   
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      临床上多数服用PTU的甲亢患者并未发生ANCA阳性小血管炎，有人认为只有在某种外因(如感染)同时存在时，才能激活中性粒细胞，并将PTU转化为有毒性的代谢产物或半抗原，从而引起自身免疫反应。中性粒细胞激活时间的不同可能解释了服用 PTU的患者出现血管炎相关临床表现时间的不同。抗原被 T细胞识别引起免疫反应还需 HLA分子的参与，目前对胁苯哒嗓和青霉胺引起的ANCA阳性小血管炎的研究发现 HLA DR3与其密切相关，因此，药物引起的ANCA阳性小血管炎可能存在遗传易感因素。   

      (3) ANCA的产生与其他环境因素:AN-CA相关小血管炎的发生与吸人或接触某些特殊的过敏原或化学物质有关。各种变态反应如过敏性鼻炎及哮喘等在WG和 Css患者中很常见。另外，流行病学调查显示，ANCA相关小血管炎的发生与接触或吸人含硅物质密切相关，因此ANCA相关小血管炎的发生可能与部分特殊职业相关。与硅颗粒接触的职业包括采矿业、石材切割业、建筑业(隧道、高速公路和建筑施工)、喷沙、玻璃工业等。在生产砂纸、水泥、陶器、化妆品、肥皂、洗涤剂、牙科材料、电器和电子机械、绝缘材料、珠宝、橡胶、棉毛纺织品等产品的过程中也接触硅颗粒。   

      接触含硅物质与 ANCA相关小血管炎密切相关的各种病例报道和小的系列研究均提示，接触含硅物质增加了ANCA相关小血管炎的危 险。近 期美 国肾小 球疾 病 协作 网(glomerular disease collaborative network，GD-CN)的Hogan等进行的一个严格的病例对照研究发现:46%(30/65)的ANCA阳性小血管炎患者有硅颗粒接触史，而仅20%(13/65)的肾脏疾病对照患者有硅颗粒接触史(P二0.001)0ANCA相关小血管炎患者接触硅的相对危险度比对照组高4.4倍。接触或吸人含硅物质引发ANCA相关小血管炎可能的机制主要包括两个方面:①硅颗粒是T,B淋巴细胞的激活剂，可导致自身免疫反应和自身抗体的产生，如ANA,ANCA以及类风湿因子。②硅颗粒可激活单核细胞和巨噬细胞使它们释放 IL-1, IL-12 ,TNF-a氧自由基和中性粒细胞脱颗粒而释放如PR3, MPO等，引起血管内皮细胞的损伤。但该机制不能解释为何接触硅物质与ANCA相关小血管炎的发生关系密切，而与其他自身免疫病如SLE的发生无明显相关性。

   二、发病机制   
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1 M" {# H+ E, T4 a* ]      ANCA相关小血管炎的确切发病机制尚不清楚。目前认为系综合因素共同参与所致，其中包括体液免疫异常中ANCA和抗内皮细胞抗体的作用，还有细胞免疫中T淋巴细胞的作用。   

      1. ANCA的作用   
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      (1) ANCA和中性粒细胞的相互作用:Falk等人首次于1990年证实ANCA可以在体外进一步激活预先处理过的中性粒细胞。应用低剂量的肿瘤坏死因子(TNF-a )刺激分离的正常人外周血中性粒细胞，然后加人含ANCA的IgG，可以导致中性粒细胞发生脱颗粒反应，产生大量具有致病活性的氧自由基和释放中性粒细胞颗粒中的各种蛋白酶。中性粒细胞可以被一系列促炎症因子刺激而处于半激活状态。这些因子包括一些细胞因子，如 IL-1, TNF-a,TGF-俘等和微生物的产物，例如革兰阴性菌的脂多糖(LPS )。经过这些因子的处理，中性粒细胞将发生一系列变化，少量的胞浆内的成分，如ANCA的靶抗原 PR3和MPO等可以在中性粒细胞的表面表达，这样，血清中的ANCA就可以和细胞表面的胞浆抗原成分相结合，并进一步激活中性粒细胞导致脱颗粒反应。事实上，在活动性WG和患有败血症性休克病人的外周血的中性粒细胞表面可以检测到PR3的表达。Falk在 1990年报道ANCA的F(ab')2就可以激活中性粒细胞，也就提示这一过程不需要ANCA的Fc段参与。但近年来，Porge。等及Mulder等分别发现这一激活过程还需要Fc受体II (FcR II)的参与，也就是需要ANCA的Fab段和Fe段同时参与方可激活中性粒细胞，如果封闭了中性粒细胞表面的FcR II，则AN-CA不能激活中性粒细胞。其后，Falk等又进一步深人研究认为，ANCA的单个 Fab段不能促使中性粒细胞释放超氧阴离子，但相互交联的Fab则和完整的IgG ANCA一样可以激活细胞，所谓相互交联就是应用F(ab')2、也可以应用去除Fc段的羊抗人IgG或应用生物素一卵白素把二个ANCA的Fab段联接起来。激活的中性粒细胞可发生氧爆(oxidativeburst)和脱颗粒。对受体的研究发现，FcR II特别容易和人的IgG2及IgG3相结合。而AN-CA中的IgG3水平较高者易于激活中性粒细胞。另一研究则已经证明，IgG3 ANCA亚型的升高和WG病人的肾脏病恶化有一定关系。   

* ^( ]& F  t4 a: w5 k7 w      对ANCA介导的中性粒细胞激活其信号传导通路还没有完全清楚。部分研究认为，蛋白激酶C(PKC)和钙离子的内流可能参与了这一过程。ANCA激活细胞过程中观察到PKC可以转移到细胞膜表面，并认为这可能是中性粒细胞激活的起始步骤，而进一步的反应则和细胞内的钙相关。   

      (2)中性粒细胞、ANCA和内皮细胞的相互作用:血管炎的病变早期，常可见到大量的中性粒细胞分布于病灶中或周围。内皮细胞表面的粘附因子和内皮下的基质也参与了中性粒细胞自血管腔内向外的迁移过程。血管炎病变的超微病理检查还可以观察到在血管腔内破碎的中性粒细胞和单核细胞。体外实验证实，ANCA可以激活中性粒细胞使其更容易通过细胞表面的整合素(CD11/CD18)粘附到内皮细胞的表面，如果内皮细胞先经过TNF-a的刺激，内皮细胞表面的细胞间粘附因子1(ICAM一1)表达将上调，这样则更易于和活化的中性粒细胞相结合，同时TNF-a处理过的内皮细胞也将更容易受到损伤导致血管炎的发生。   
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6 B' F6 I0 r+ J% _: H5 `& T      ANCA的主要靶抗原 PR3和 MPO，以往被认为仅存在于单核与粒细胞系统中。但有研究认为，PR3也可以在其他的细胞表面表达，如肾癌细胞和人的内皮细胞，近年又发现在人的肾小管上皮细胞表面也可以有表达。应用间接免疫荧光法和PCR扩增技术发现，人的内皮细胞经TNFa, IL-1或 IFNy预处理后，可以表达PR3，并可以出现在内皮细胞的膜表面，由此引发一系列免疫介导的炎症反应，最后导致血管炎。然而这一实验尚未被其他学者证实。另一种观点是中性粒细胞释放的ANCA靶抗原，在生理条件下如MPO和PR3多为带正电荷的蛋白质分子，可以以非共价键的方式结合到带负电荷的内皮细胞表面。这一理论通过以下试验得以证实:首先是体内肾灌流技术，将MPO灌人大鼠肾小球后，MPO结合到了内皮细胞的表面;其次是体外实验，MPO和PR3可以粘附到体外培养的单层内皮细胞表面。MPO粘附到内皮细胞的表面可对血管壁造成损伤，其一，如果病变局部有玩q 和氯离子，MPO可以催化生成次氯酸从而直接造成内皮损伤;其二，粘附的MPO成为ANCA的直接靶抗原，这样抗MPO的自身抗体可以引起补体依赖性的内皮细胞溶解。ANCA和中性粒细胞表面的,PR3或MPO结合后可引起中性粒细胞的信号传导，对内皮细胞而言，很可能也存在着类似的机制。   
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      (3) ANCA及其靶抗原之间的相互作用:ANCA的靶抗原均有其各 自的生化功能，如MPO和PR3既是抗生素，又是酶蛋白分子。ANCA与MPO及PR3相结合，势必对抗原分子的自身功能有一定的影响。这种影响可以是抑制其功能，也可以是稳定酶蛋白，延长其被降解时间，从而延长其发挥功能的时间。   
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7 z+ B! V1 q/ B' g      如前所详述，PR3是一个中性丝氨酸蛋白酶，可以降解许多细胞外基质，如弹力蛋白、纤粘连蛋白、层粘连蛋白、Vitronectin和N型胶原。PR3的生理抑制剂主要是al一抗胰蛋白酶。体外研究发现从WG病人血清中分离出来的抗PR3抗体可以干预PR3和其生理抑制剂。，-抗胰蛋白酶之间的结合，显示ANCA的存在可以造成PR3不能完全被灭活。进一步将纯化的有酶活性的PR3加人到抗PR3阳性的血清中，也可以发现抗 PR3抗体干预了al一抗胰蛋白酶对 PR3的灭活作用。有作者认为，ANCA和PR3的复合体本身就可以直接在WG中引起坏死性炎症反应。进一步的研究也证实:在WG中，ANCA抑制PR3被al一抗胰蛋白酶灭活的能力越强，则复发机会越高;在 al一抗胰蛋白酶缺乏的人群中，其抗PR3阳性的系统性小血管炎发生率明显高于正常人群。PR3不仅是蛋白酶，还有其他的功能，如抗菌、杀菌的能力;在髓系造血细胞的分化上起一定作用，上述功能也可能被抗PR3所干预，但目前尚无直接证据。   

      MPO是pANCA的主要靶抗原，其主要功能是催化产生氧化剂，如次氯酸，MPO可以被自己的反应产物所灭活。研究抗MPO抗体对MPO功能的影响将有助于了解pANCA的致病机制，但这方面的研究还不多，有一组研究观察到抗MPO阳性病人血清中的IgG可以抑制液相MPO的化学发光能力。   

8 C" S8 l( i) R& \% l8 ~3 \& J1 E      BPI是中性粒细胞内最为重要的抗革兰阴性菌的内源性抗生素，同时还具有强大的中和内毒素的能力。其杀菌功能主要由氨基端负责，而其竣基端则与免疫调理功能有关，近年的研究已经证明患者血清中的抗 BPI抗体主要影响了BPI的免疫调理功能，并不抑制其杀菌的能力。因此，抗BPI抗体在小血管炎发病机制中的作用还有待进一步深人研究。

9 R" I4 r' V) `, _1 {      2.抗内皮细胞抗体   

2 c9 p4 x5 m% i( {      抗内皮细胞抗体(antiendothelial cell anti-bodies, AECA)是一组针对与内皮细胞相关抗原的自身抗体的总称，具有异质性，不同疾病中AECA识别的抗原可能不全相同。WG中AE-CA的阳性率为55%-80%，其滴度与疾病的活动性呈正相关，是 WG复发的独立预测因子。动物实验研究表明AECA可诱发鼠血管炎的发生，表现为肺肾的小动脉和静脉周围的淋巴样细胞浸润以及部分血管壁外免疫球蛋白的沉积。AECA可通过核转录因子 ‘B (NF-icB)途径诱导内皮细胞的活化、上调内皮细胞表达粘附分子，以及IL-1日,IL-6, IL-8和MCP-1的表达和分泌。AECA通过补体依赖的细胞毒作用和抗体介导的细胞毒作用与活化的内皮细胞相互作用，损伤血管壁而造成血管炎。   

% r" W8 ?8 L' l1 ~# Q! q, u      3.T细胞的作用   

0 {1 k8 n/ H4 I8 M2 t; Z       在ANCA相关的小血管炎类疾病中，免疫系统到底是如何打破对中性粒细胞内成分的自身耐受还不清楚。然而，有些因素可以影响ANCA的发生，很多病人的ANCA是以IgG1和IgG4亚型为主，这一现象支持反复抗原暴露引起的T细胞介导的自身免疫反应。引起免疫反应的中心环节是T细胞受体、抗原分解而来的短肤和 MHC II类抗原分子三者之间的相互作用。目前有研究证实HLA-DQw7位点和ANCA相关的血管炎密切相关。而且有可能在发病机制上起一定的作用，HLA-DQw7或其相连锁的等位基因(DR4, DR5或DR6)很可能更容易向T细胞的受体呈递ANCA的相关抗原。事实上，WG在肺和肾脏的炎症病灶和肉芽肿中有大量的炎症细胞浸润，这些细胞主要是单核细胞和淋巴细胞，淋巴细胞中以CD4+的T细胞为主。此外，还有其他一些 T细胞活化的标记物，其中包括携带高亲和力IL一受体的CD25+ T细胞数目增加;可溶性IL-2受体的浓度升高，以及在WG复发之前常可观察到IL-2受体水平的升高。   

6 C% X! G6 U4 Y0 m6 C      致敏的(或记忆性的)T细胞可以上调其细胞表面粘附因子的表达，这有利于T细胞和内皮细胞之间的相互作用，并有利于T细胞迁移到血管壁以外的炎症部位。另一可能性是内皮细胞可以协助T细胞的抗原特异性活化或激活，从而在外周血管内放大了自身免疫反应。目前已有证据证实，内皮细胞可以协助激活同种异体的CD4+和CD8 + T细胞，也可以激活抗原特异性的CD4十T细胞系，这是因为内皮细胞也具有抗原递呈细胞的能力，故内皮细胞可以将抗原决定簇呈递给 T细胞的受体并激活T细胞。一般来说，带正电荷的蛋白质抗原较容易被抗原呈递细胞所捕捉并且也较充分地呈递给T细胞。所以MPO和PR3或者它们的带正电荷的片段也较易于被微血管的内皮细胞所捕捉，从自身抗原分解来的肤链就可以通过内皮细胞表达的MHC- II类抗原分子呈递给记忆性的CD4十T细胞。激活的CD4 + T细胞则可以吸引更多的T细胞并放大自身免疫反应。进一步的研究发现:不论是疾病的缓解期还是活动期，WG患者外周T细胞均处于多克隆激活状态，主要为带有独特TCR V。和P基因的T淋巴细胞扩增，这可能是与细菌病毒等微生物蛋白，如金黄色葡萄球菌的超抗原刺激有关。在病变部位有 CD4 + T细胞的浸润，与正常的CD4十T细胞不同，它们表达 CD25, CD38,CD45RO和HLA-DR明显增加，提示这是一类被活化的记忆T细胞。   

      近年有人提出WG的病理过程可能是一个“Thl /Th2的二相转换”过程。开始为Thl型反应为主的肉芽肿的形成阶段，T细胞主要表达和分泌Thl型细胞因子(IFN-y, IL-2).随后Thl型细胞因子诱导和刺激中性粒细胞和单核细胞的活化并表达ANCA靶抗原，使得ANCA发挥作用，T细胞的极化过程转变为以Th2型为主的体液免疫反应，表达 IL-4相对更多，造成广泛的血管炎症病变。除Thl和Th2以外，Th3和Trl细胞在免疫调节及自身免疫病理过程中也起十分重要的作用。Th3表达和分泌TGF-R，发挥免疫保护和修复功能。而Trl则具有很强的免疫抑制和抗炎作用，通过分泌 IL-10抑制T细胞的增生。目前有关Th3和TGF-p在ANCA相关小血管炎中的作用还有待进一步研究。   
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      T细胞参与血管炎发病机制最直接的证据是证实病人的外周血中有抗原特异性的T淋巴细胞。研究结果显示，应用体外淋巴细胞增殖试验，抗PR3阳性WG病人的淋巴细胞对纯化PR3的反应更多且更强，故认为WG病人体内存在着PR3特异性的T淋巴细胞。

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一、病理改变   
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1 h$ m- f+ C3 J: D. I: o; a      1.基本病理变化   

      原发性小血管炎具有非免疫复合物性小血管炎的基本病理特征。免疫病理无或仅有少量免疫球蛋白或补体成分在病变处沉积，故又名少或寡免疫沉积性(pauci-immune)小血管炎，光学显微镜检查表现为小血管节段性纤维素样坏死，在急性期病变时常伴有中性粒细胞浸润和/或中性粒细胞碎裂，而病变静止期或慢性期则可见小血管壁纤维化而引起管腔狭窄。虽然小动脉，有时中动脉也可累及，但毛细血管(如肾小球毛细血管撵和肺泡毛细血管)、小静脉和微小动脉常被侵犯。坏死性小血管炎可发生在不同组织器官，引起相应组织器官的临床症状，故而临床表现不尽相同。    WG是一种特殊病理改变的原发性小血管炎，即为伴有坏死性血管炎的肉芽肿病变。它常发生在上、下呼吸道，急性期纤维素样坏死性血管炎区域伴以中性细胞为主的炎症细胞浸润，后期则以单个核细胞(monounclear cells)浸润。肉芽肿病变不如结核球或类肉瘤 (sar-coid)那样致密，一般较为松弛、壁薄。肉芽肿病变周围有多核巨细胞和白细胞层。   

2 P, i& _; w+ L8 `0 K5 C      CSS其病理特征为肉芽肿性坏死性血管炎，含有上皮样巨细胞和较为丰富的嗜酸性白细胞浸润，常累及中、小血管。   
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      2.肾脏病理变化   
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5 A. K% z7 X, _6 p/ B' d      肾脏是ANCA阳性小血管炎最易受累的脏器，也是经常进行活检的器官。无论是MPA,WG或CSS其肾脏病理变化基本相同，即以少免疫沉积性坏死性新月体肾炎为特征。
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, r# k3 n5 b7 Q) C% g# S& U      免疫荧光和电镜检查一般无免疫复合物或电子致密物发现，或仅呈微量沉着。   

      光学显微镜检查绝大多数患者表现为局灶节段性肾小球毛细血管襟坏死和新月体形成()90%患者)，约有40%病人表现新月体肾炎。与免疫复合物介导的新月体肾炎不同，一般肾小球内无明显细胞增殖。肾小球毛细血管撑坏死区域肾小球基底膜(GBM)断裂，包曼囊壁粘连、破裂，肾小球周围可伴有多核巨细胞。不少报道发现肾活检标本内具有多种不同病变和/或病变的不同阶段，如细胞性和纤维性新月体，肾小球节段性坏死和肾小球硬化等同时存在。   
( a' [, S% y+ j
, ?) m  L1 s; S" G) l! O/ Q, g      约20%-50%肾活检标本显示肾小球以外的肾小动脉呈纤维素样坏死，这一发现远少于尸解和开放性肾活检的结果，可能与受累的肾小血管病变呈局灶、节段性分布相关。   
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/ Y2 u) R- G- P" T+ M      肾间质常有不同程度、范围不一的炎症细胞浸润，通常为淋巴细胞、单核细胞和浆细胞，偶见较为丰富的嗜酸性白细胞。肾间质病变程度、范围与肾小球病变严重性和受累肾小球的比例相关。病变后期或慢性病变肾间质广泛纤维化和肾小管萎缩。偶在肾间质可见上皮样细胞、巨细胞形成以血管为中心的肉芽肿样病变。偶见髓质肾小管周围血管炎。
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   二、临床表现   

$ ?: L4 b4 k4 u1 ~8 f, t      1.一般情况和非特异性表现   
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      原发性小血管炎好发于中、老年，以50-60岁最多。但该病可见于各个年龄组，可从2-90岁不等，北京大学第一医院的资料显示:中老年人男女比例基本一致，但在20岁以下的年青人中，则以女性患者为主，目前具体原因不清。该病白种人多见，在美国其白种人的发病率是黑人的7倍。欧洲和北美的少数临床观察发现，居住在北方寒冷地区的原发性小血管炎患者以韦格纳肉芽肿为多，而南方温暖气候地区的患者则多为显微镜下多血管炎和局灶节段坏死性肾小球肾炎为主。多数病人有上感样前驱症状，好发于冬春季节。常有发热、疲乏和体重下降等非特异性症状。发烧多为低热，也可表现为高热，部分患者可伴有感染，但应用多种抗生素不能完全控制病情。多数患者自觉消瘦，严重者可在2周内体重下降5--10kg。   
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      2.多脏器受累的表现   
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      (1)头颈部受累的表现:原发性小血管炎常累及上呼吸道，特别是韦格纳肉芽肿。   

- k/ q9 u+ _# T8 G      鼻受累多见，临床上可表现为分泌物增多，可为脓性或血性，经常可有血性鼻痴形成。鼻窦炎或副鼻窦炎较多见，内常有软组织增生，可以填满整个鼻窦或副鼻窦，严重者可以出现坏死性病变。患者还可有多发鼻息肉和鼻甲肥大，严重者可影响患者呼吸，甚至需手术切除。鼻粘膜活检或手术切除的组织可以发现以小血管为中心的肉芽肿性血管炎，但更为常见的是急性或慢性炎症性病变。长期的韦格纳肉芽肿患者还可以造成鼻软骨的炎症性破坏，形成鞍鼻，严重者甚至可以破溃。目前这类典型的病变已不多见。   

: B" i& |* b' C: ^  s      耳受累最常见的表现为听力下降，严重者可出现耳聋，病情轻者患者常不易觉察。老年患者经常认为听力下降系因为年龄因素所致，故经常不引起重视。一般多数原发性小血管炎患者经听力测试可以发现高频区感音性听力障碍。一般这种听力障碍经免疫抑制治疗后常可迅速缓解在，甚至恢复正常。此外，咽鼓管受累后的炎症病变，特别是肉芽肿性炎症病变可以造成咽鼓管不通畅或梗阻，耳内压不能随时调节，则可导致耳痛、耳鸣和中耳炎。长期梗阻甚至可以继发细菌感染，可表现为单侧或双侧鼓膜穿孔，外耳道溢液或溢脓。   
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% w# o. a1 V. T5 P      眼受累最常见的表现为“红眼病”，一般认为系巩膜角膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎等色素膜炎病变所致。患者常双侧同时或交替受累，表现为畏光流泪，常自觉眼睛疲劳而不能视物长久，如多数患者不能坚持看电视。部分患者还可以有视网膜病变和球后视神经炎，表现为视力下降，少数患者还可以眼球突出，出现复视和一过性失盲等。眼部病变经免疫抑制治疗后常可缓解和恢复。   
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, b4 o6 S+ b, R0 ]" n$ \' v      头颈部受累还可以发生在咽喉部位。声带的慢性炎症性病变可表现为声音嘶哑，甚至不能发声。但应注意即使是长期慢性的声音嘶哑经免疫抑制治疗，也有可能缓解甚至完全恢复正常。另一相对少见的头颈部受累表现是声门下狭窄(subglottic stenosis)，主要表现为气道狭窄和影响声带发声，严重者可以出现缺氧、心率加快而不得不气管切开。声门下狭窄的部位早期可以为慢性非特异性炎症反应和局部软组织增生，经糖皮质激素和细胞毒药物治疗可以缓解狭窄，但长期慢性病变也可以出现纤维化和瘫痕形成，这类病变往往需要外科手术才能解决气道的通气。声门下狭窄处组织活检多为慢J性非特异性炎症病变，即使为明确的韦格纳肉芽肿，也很难见到典型的肉芽肿性血管炎。   

9 H( d+ _  B6 S0 Q7 ^      (2)肺受累表现:90%的WG,MPA和CSS患者可有肺受累，临床上表现为哮喘、咳嗽、胸痛和咯血，重症因肺泡广泛出血而发生呼吸衰竭危及生命。   
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/ K6 h! o3 S9 Y! |      据国外158例的统计，约85%的患者最终会出现肺脏的病变，以肺浸润或肺结节影为首发表现的占45%. 16%的患者出现气管的狭窄，通常表现为呼吸困难。WG患者中弥漫性肺泡出血不常见，临床上咯血常常不是弥漫性肺泡出血造成，而是和结节病变及其局部浸润有关。如果WG患者发生弥漫性肺泡出血，其常常是严重、爆发性 WG早期的表现，而且急性肾功能衰竭发生非常早，应引起高度重视。   

      我国最为常见的ANCA阳性小血管炎是MPA。约90%的MPA患者可以有肺脏受累的表现，而且既可以发生在肾脏损害之前，也可以在肾脏受累之后。除结节性病变较少以外，MPA主要表现为肺部浸润影、肺间质纤维化和弥漫性肺泡出血。在北京大学第一医院的研究中，超过50%的患者可有肺出血的症状。可以是痰中带血，也可以弥漫性肺泡出血引起 I型呼吸衰竭而危及患者生命。   

. c; c3 ?! R  b! m6 M/ H      CSS临床表现为哮喘等过敏症状、血嗜酸性粒细胞增高和肉芽肿性血管炎。肺受累主要表现为肺部浸润影，有时为一过性肺部阴影。   
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+ @) j9 Q2 n& r      影像学检查最常见的表现是肺脏的浸润影和结节影。一般通常累及双侧中下肺野，部分病人为单侧受累，但肺尖很少受累。WG患者的结节影通常为大小不等，既可以边界清楚，也可以边界模糊。近一半有结节的患者可以有空洞形成，CT可以揭示胸片难以发现的结节和大小不一的空洞。肺脏的浸润影可以形式多样，可以呈弥漫性、双侧、低密度影，提示为肺出血。弥漫性肺泡出血者可以表现为双侧肺门的蝶形阴影而类似于急性肺水肿的征象。此外，MPA患者还可以肺间质纤维化为首发表现，影像学为双中下肺野毛玻璃样改变、网格样改变或晚期表现为支气管扩张。其他异常包括肺不张、纵隔淋巴结肿大及非特异的钙化。   
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$ o5 T5 f% C2 N2 V0 d      (3)肾脏受累表现:活动期多表现为血尿，但多为镜下血尿，可见红细胞管型，多伴有蛋白尿;缓解期患者血尿可消失，可呈单纯性蛋白尿。肾功能受累常见，半数以上表现为急进性肾小球 肾炎 (rapidly progressive glomerularnephritis, RPGN)，少数患者可以有少尿，高血压不多见。患者起病急性或隐匿性，通常从局部开始发病，如WG首先在上呼吸道，逐渐进展成伴有肾受累的系统性疾病，肾脏病变可轻重不等。相比较，MPA肾受累发生率最高，几乎100%并发肾脏损害，不经治疗病情常急剧恶化。CSS国内发病率低，肾损伤不如WG,MPA多见和严重，肾衰和肾病综合征较少见，常于哮喘后平均3年内发生，相隔时间短则提示预后不良，文献报道约 18%死于肾功能衰竭。但CSS伴高滴度ANCA者肾损程度可与WG,MPA等相仿。   
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: |9 K8 c0 Y4 M" M7 f      (4)神经系统受累的表现:约70%的患者可以出现神经系统受累。最常见的为外周神经病变，多为供应神经的血管发生血管炎导致缺血所致。外周神经病变最为常见的是多发性单神经炎，各个神经受累的时间可不一致。一般受累的神经的传导速度是异常的。如果全身其他部位的活检未能证实血管炎，而神经传导速度又是异常的，小腿排肠神经的活检有可能对血管炎的诊断提供帮助。临床表现随受累神经的走行而异，多表现为感觉异常，如感觉迟钝和过敏，少数患者表现为严重的神经痛。中枢神经系统的小血管炎少见，如出现则以抽搐或癫痛发作为主，少数可以出现多发小量脑出血或小栓塞，引起相应的临床表现如偏瘫等。   

) X" M2 p2 N, c9 a      (5)关节肌肉受累的表现:约2/3患者可有关节和肌肉受累。主要表现为多发性关节、肌肉疼痛，不适。全身多发性关节痛伴关节腔内滑膜炎，仅见于约 10%的患者。但肌肉疼痛严重者可导致行动受限，甚至长期卧床。肌肉活检约10%-30%可以见到典型的小血管炎或血管周围炎。   

' R) }# _0 T5 D      (6)皮肤受累的表现:近70%的患者可有皮肤受累。病变可多种多样，表现为网状青斑、皮疹、紫瘫，片状出血。紫瘫多见于四肢，可突出皮面，病变可以成批出现、新旧病变共存。严重者可有深浅不一的皮肤溃疡形成，严重者累及较大血管，甚至可以出现坏疽，此时常难确定溃疡是由于血管炎本身所致还是由于继发感染所致。此外尊麻疹也为原发性小血管炎皮肤受累的表现之一。皮肤活检常可见到典型的皮肤白细胞破碎性血管炎(cutaneous leukocyto-clastic vasculitis)。   
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" V" K' x+ i4 n1 i' J      (7)消化系统受累的表现:消化道血管炎往往不被重视，实际上约1/3 -2 /3 ANCA相关小血管炎患者有胃肠道受累。多数病人表现为不易愈合的胃或十二指肠溃疡，有时纤维内镜可以见到血管炎病变，但是，多数预测性的诊断是建立在该类患者对经典的抗酸药物常无效，而往往对糖皮质激素治疗有较好疗效。小肠和大肠的多发性小血管炎还可表现为胃肠道出血、黑便和腹痛，少数表现为难治性腹泻，严重者可以出现胃肠道大出血。胃肠道血管炎最为严重的并发症是肠穿孔导致腹膜炎和败血症。其他还可以有食管炎、胰腺炎和胆囊炎等可引起上腹痛。对胃肠道病变的活检常可见多发的粘膜炎症和出血，而深层的活检则可以见到小血管炎性病变。   
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      (8)泌尿生殖系统受累的表现:该系统受累较少，可以表现为肇丸痛和前列腺炎。攀丸痛多为单侧发生，可以发生严重疼痛。而前列腺炎可表现为尿路梗阻，前列腺针吸活检有时可见典型的血管炎病理改变。
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) A$ f% V2 b6 K. F   三、实验室检查   
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' _- `7 ?1 @; F8 W+ _2 C* ?' A      ANCA是原发性小血管炎诊断、监测病情活动和预测复发的重要指标，特异性、敏感性均较好。详见前述。   
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" n! j8 u* w; T! X      ANCA相关小血管炎患者在急性期常有明显的炎症反应指标异常。如常有ESR快(多)100mm/h), C反应蛋白阳性，甚至强阳性。可有7球蛋白增高，类风湿因子阳性。血常规常有白细胞增高和血小板增高，部分病人，特别是过敏性肉芽肿血管炎患者嗜酸性白细胞可增高，多有正细胞、正色素性贫血。补体C3多为正常或轻度下降。ESR和 C一反应蛋白与病情活动相关，虽不如ANCA特异、敏感，但仍对判断病情活动、预测复发有较为重要的价值。   
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   四、小血管炎的临床活动和慢性化的指标   

+ f; L3 W: Z$ ?0 P& s      ANCA相关小血管炎一旦全身多系统受累则进展迅速，及时给予免疫抑制治疗可以明确改善患者的预后，但是临床上目前面临的一个重要问题是长期应用糖皮质激素和细胞毒药物，如环磷酞胺也可以引起严重的副作用。因此，从临床上需要有明确的指标来判断病情的活动以指导治疗方案的选择。   
1 B' j: x7 f6 u' ?7 F; H8 h+ G
) b! q  ~0 E' l- a5 J9 Y      实验室指标中ANCA主要用于疾病的诊断，ANCA的滴度与病情相关，但ANCA并不能作为判断病情的主要指标，一是部分ANCA阳性的患者在疾病进人缓解期后ANCA滴度虽有下降，但仍然长期维持阳性。二是ANCA仅在部分原发性小血管炎中阳性，还有相当一部分患者在疾病的活动期 ANCA也是阴性。ESR和CRP作为反映急性炎症性病变的指标和小血管炎的临床病情密切相关，目前认为CRP的价值较ESR为高，但是二者并不特异，也不能准确提供临床病情活动情况。   

6 N' s3 m/ {" h: Y, m5 J      目前临床上国际公认的用来判断血管炎病情活动的是BVAS (Birmingham Vasculitis Ac-tivity Score)评分系统。BVAS于 1994年由Luqmani等提出。该评分系统主要基于近4周内与小血管炎相关的新出现的临床症状和体征，涉及到小血管炎可以累及到的9个主要脏器，共计59个指标。经临床证实该系统可以准确判断脏器的受累程度，可以用来指导临床治疗。BVAS分值越高，临床疾病越为活动，同时也提示临床预后越差。表74一1列举了BVAS的详细内容。   

; a* Z" M. N- l3 j& g      ANCA相关小血管炎受累脏器的硬化或/纤维化是判断器官功能损伤、疾病的严重程度和预后最为重要的指标。如肾脏受累的小血管炎患者，纤维性新月体、肾小球硬化和肾间质纤维化提示病变处于慢性期，不需要积极的免疫抑制治疗，但这些病变可以用来判断肾功能损伤情况和预后。目前临床上也已经提出了血管炎损伤指数(vasculitis damage index, VDI)用来判断全身多系统的脏器损伤或慢性化程度。VDI包括 10个脏器的64项指标，同时还有长期用药造成的副作用的指标。关于VDI的应用价值，尚有待进一步评价。

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一、诊断
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      临床呈全身多系统受累表现时应高度怀疑本病的可能。组织活检如见到典型的少免疫沉积性小血管炎病变，如以小血管炎为中心的肉芽肿形成，小血管局灶节段性纤维素样坏死则可以确诊。肾活检较为安全常用，其常见的典型病理改变是肾小球毛细血管撵纤维素样坏死和/或新月体形成。皮肤活检常为白细胞破碎性血管炎。   

      目前国际上尚无统一、公认的临床诊断标准用于ANCA相关小血管炎的诊断。美国风湿病学学院1990年已经分别制定了WG,MPA和CSS的诊断标准(详见相关章节)，应用较为广泛。但该诊断标准把 MPA和经典的结节性多动脉炎混为一谈，还需要进一步加以区分，对WG的诊断标准则过于宽松，在欧洲并未得到广泛认同，还需进一步修订。   

: N; g! x# [+ ], F5 y      如前所述，ANCA已经成为国际上通用的原发性小血管炎的特异性血清学诊断工具。值得重申的是:欧洲 14个小血管炎研究中心开展的对ANCA检测方法的评估发现:IIF法联合抗原特异性ELISA是值得推荐的。cANCA合并抗PR3抗体阳性和pANCA合并抗MPO抗体阳性用于诊断WG, MPA和NCGN的敏感性分别为了3%,67%和82 ，但特异性均可以达到99 。
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# [" J- F& F& C4 a; W& J   二、鉴别诊断
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5 _9 h$ P# W& l       ANCA阳性者要注意除外其他原因所致，特别是pANCA的特异性不高，还可以见于许多其他ANCA阳性疾病，如继发性血管炎和炎症性肠病。应注意结合临床表现、实验室检查及组织活检病理改变加以鉴别。    ANCA相关小血管炎呈肺一肾综合征者应与Goodpasture病相鉴别，因临床症状有很多相似鉴别较难。但两者治疗方案不完全相同，预后很不相同，所以鉴别诊断尤为重要。可结合血清免疫学检查，前者ANCA阳性，后者抗肾小球基底膜(GBM)抗体阳性;肾活检标本免疫荧光前者阴性或微量，后者IgG和C3呈光滑线条样沿 GBM分布，可协助鉴别。值得注意的是，Goodpasture病患者中约有20%-30%的患者除抗 GBM抗体阳性外，还可同时合并有ANCA阳性，其临床表现和对强化免疫抑制治疗的反应更接近于单纯抗GBM抗体阳性者，因此疗效和预后较差。   
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/ [( N1 V2 M! f6 ^, ~      坏死性新月体性肾炎并非 ANCA阳性小血管炎所特有的病理改变，狼疮性肾炎、过敏性紫瘫肾损害、特发性抗 GBM抗体阳性的新月体性肾炎，Goodpasture综合征和细菌性心内膜炎引起的肾损害均可出现相似的病理变化，应结合临床、免疫学检查和其他病理特征加以鉴别。

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国内外对ANCA相关小血管炎的治疗尚无十分严格的标准化的治疗方案，但十余年来不少随机、对照、多中心的前瞻性临床治疗的研究结果和大量的临床实践，积累了很多有价值的治疗经验和方法，特别是欧洲血管炎研究组为此做出了重要贡献。目前ANCA相关小血管炎治疗的很多方面已形成一致看法，治疗方案更趋向合理。   
3 B# `  F0 t$ o6 z& u' r  E. F" n
4 R% {+ A7 D# K" f6 f  E" e      国内外研究均表明肾上腺皮质激素加细胞毒药物联合用药明显提高生存率，治疗效果明显优于单独使用肾上腺皮质激素。应用联合治疗方案 ANCA相关小血管炎 1年生存率为90%,5年生存率为55%一75 。与急性免疫性疾病相似，该类疾病的治疗可分为初期(诱导)治疗和维持治疗，对重症患者应采取必要的抢救措施。近年也试用并正在不断总结某些新的治疗。

- v: P6 J% n7 r- Y$ W; S   一、肾上腺皮质激素和细胞毒药物   

$ j" |: w5 I' |3 ^2 v      1.肾上腺皮质激素   
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, F3 B, v  E! g5 Z. [  E0 T0 }      泼尼松(龙)初期治疗为1mg/kg " d，每晨顿服或分次服用，一般足量7一14天，重症或较严重肾脏受损可适当延长至4-v6周;当病情控制后，较迅速减量至1 mg/kg,隔日服用维持1.2月;病情如无变化其后每周减量2.5一5.0 mg,减至20 mg/d,隔日顿服，维持3-v6月。也有作者主张20 mg/d,隔日服用或12.5 mg/d，维持于整个疗程，即作为细胞毒药物的相伴随药物或基础药物，肾上腺皮质激素治疗的时间约1.5一2.0年。   

% b& e( Y+ T) h4 X7 Z& L. M5 P      不少学者指出ANCA相关小血管炎为急,t免疫炎症性疾病，应避免长时间大剂量应用肾上腺皮质激素所致感染等严重副作用，并强调肾上腺皮质激素治疗2个月时剂量应毛1/2的起始剂量，6个月时剂量X12.5 mg/d。
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# N& |, Z5 N% W$ a     2.细胞毒药物   

1 e$ S. z) K% F+ i% Q: n      环磷酞胺(cyclophosphamide, CTX)至今仍被推荐为有效的ANCA相关小血管炎的一线细胞毒药物。一般于泼尼松(龙)后1一2周开始应用，依据肾功能和血白细胞计数，初期治疗口服剂量为1-3 mg/kg"d，分两次服用;一般选用2 mg/kg "d，持续3一6月。因ANCA相关小血管炎的复发率为30%-50%，为了减少复发，多主张较长时间维持细胞毒药物。但CTX长期使用(高累积量)的副作用较多，欧洲血管炎研究组进行的前瞻性，随机、有对照的研究表明，对有重要脏器受损的患者，在CTX口服(2 mg/kg-d)3个月后，应用硫pi M吟口服(2mg/kg " d)维持治疗9个月，与连续12个月CTX治疗组具有相同的临床效果和维持缓解作用。
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1 {3 V8 m2 M( Z' n      不少学者推荐应用硫哇嚷吟持续1.0一1.5年，甚至更长以减少复发，特别是对WG患者。      

$ i2 Z0 W/ k! L- J/ ?/ L; ~      吗替麦考酚醋(MMF)作为一种新型的免疫抑制剂，已有成功治疗急性ANCA阳性血管炎和难治性血管炎的报道，MMF替代硫哇嗓吟维持治疗具有复发率低和副作用较小的优点。目前正在进行比较 MMF与硫哩嗓吟对于预防ANCA相关小血管炎复发的随机、前瞻、对照研究。   

      Haubitz等研究报道了7例肾脏受累的原发性小血管炎患者，应用泼尼松和CTX病变缓解后，采用低剂量环抱素A(2 mg/kg -d，谷值维持60- 90ng/ml)应用一年，随访24月无一例复发，显示环抱素A在原发性小血管炎维持缓解、防治复发也有较好疗效。但鉴于其致肾脏纤维化和血管病变的副作用，目前并不推荐使用。      

3 f" c% @/ {- D. M- u# o      3.甲基泼尼松龙冲击疗法   

      ANCA相关小血管炎，特别是有重要脏器受损的重症病人诱导治疗初期，甲基泼尼松龙(MP)冲击治疗为不少学者所推崇。多数在治疗初期，先应用MP 0. 5 -y 1. Og/次，每日1次，静脉滴注 1--3天，其后再继续口服泼尼松治疗，其方法同前。MP的免疫抑制作用和强大的抗炎作用，有利于疾病的尽快控制，但应注意感染，水钠储留所致高血压等副作用。   
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      4. CTX冲击疗法   

& Q2 Q% c/ B9 W  V  w  }      近年来有作者推荐CTX静脉冲击治疗，其方案不尽相同。较为常用的方法为，初期治疗1.0g/次或0.75g/m2，如 Ccr < 30ml/min，则0.5g/m2;体表面积 (耐 )计算公式 =丫身高(cm) X体重(kg) /3600)，每月一次，连续6个月，其后维持治疗为每 2一3月一次，剂量同前。整个疗程(初期和维持治疗)约为1.5.,.2年。Adu等则采用CTX 15 mg/kg次，静脉冲击，逐步增长冲击间隔每2->3-4-5-6周冲击一次，其后维持每6周一次，共冲击18次，整个疗程 18个月。Guillevin等采用CTXO. 7g/m2·次，逐步增长冲击间隔，每3-4----6周冲击一次，其后维持每6周一次，整个疗程为2年。Haubitz等报道前瞻性、有对照的研究结果表明，CTX静脉冲击治疗组(0.75g/mz-次，每4周1次，共1年)与口服CTX对照组(2mg/kg " d x 1年)相比，在治疗原发性小血管炎并有肾脏受损的病人，病人的存活率、缓解率、缓解时间、复发率和肾功能的维持等方面两组均无不同，然而白细胞降低，严重感染和性腺受损的发生率在CTX静脉冲击治疗组显著性降低。值得指出的是，CTX静脉冲击的累积量约为口服治疗的1/3.1/2，甚至更低，故而可减少CTX高累积量所诱发的恶性肿瘤，如膀胧移行癌和淋巴瘤。但也有不少学者认为静脉冲击CTX对小血管炎病情控制不如口服CTX满意，其疾病缓解期的复发率也较高。
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# b; M5 n2 K& X. G   二、血浆置换疗法   

      对于有威胁生命的肺出血的ANCA相关小血管炎患者，多数学者推崇血浆置换疗法，其对于防治肺出血作用较为肯定、迅速。国外也将血浆置换疗法用于重症原发性小血管炎和肾功能急剧恶化的坏死性新月体性肾炎，但与甲基泼尼松龙冲击治疗相比，目前尚无令人信服的证据证实血浆置换疗法有更佳的疗效。昂贵的价格和需要某些特殊设备也限制了血浆置换疗法的应用。   

      初期(诱导)治疗一般采用强化血浆置换疗法，每次置换血浆2-4升，每日一次，连续7天，其后可隔日或数日一次，直至肺出血或其他明显活动指标，如高滴度ANCA等得到控制。血浆置换液可用白蛋白或新鲜血浆，前者不含补体、纤维蛋白原等有利于病变的恢复，但较长时间应用白蛋白作为血浆置换液可因凝血因子丢失而导致出血，故宜根据病情需要，必要时可用上述两种不同的血浆置换液交替使用。   
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      在进行血浆置换疗法同时，必需同时给予CTX 2一3 mg/(kg"d)及泼尼松(龙)1 mg/(kg"d)免疫抑制治疗，以防止机体在丢失大量免疫球蛋白后大量合成而造成的疾病反跳。   

      血浆置换疗法因价格昂贵必需严格选择好适应证，并应积极防止感染、出血等严重副作用的产生。对于肾功能衰竭患者，血浆置换对于尿素氮、肌Iff等小分子毒物清除效果甚差。
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% ?' [1 `& D$ J+ h3 m$ n& V   三、其他
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      1.大剂11免疫球蛋白   
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      静脉滴注人免疫球蛋白(IVIg)0.4g/(kg -d,5天一疗程，在单独治疗难治性原发性小血管炎部分患者有一定疗效，临床得到缓解。也有报道，在多次复发和细胞毒药物高累积量严重副作用的情况下该治疗有利于改善临床症状和疾病活动的控制。最近，一个双盲、随机和有对照组的研究显示，在常规治疗基础上加用静脉免疫球蛋白(IVIg)较对照组(不加用IVIg)病变活动度明显下降，C一反应蛋白(CRP)明显下降并可维持1一3月，但ANCA滴度两组无明显不同。大剂量免疫球蛋白主要治疗机制为混合的健康人免疫球蛋白中含有抗MPO-ANCA和PR3-ANCA独特性抗体，封闭和抑制ANCA与其相应抗原的结合。此外，IVIg具有抑制ANCA诱导中性粒细胞活化和释放细胞因子的能力，具有非特异性抑制巨噬细胞和T淋巴细胞释放细胞因子，如 TNF-a和 IL-1等，上述机制均可能与IVIg具有对血管炎的抗炎作用相关。    IVIg的副作用较为常见，如头痛、背痛、发热、转氨酶升高等，大部分较轻，少数病人有血肌配的升高但均为可逆的。   
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      2.抗淋巴细胞抗体   
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      联合应用抗CD4和CD52人源化的单克隆抗体(humanised monoclonal antibodies)治疗部分难治性WG患者诱导了缓解，这一疗法迅速起效，并有利于肾上腺皮质激素和细胞毒药物撤出，感染副作用甚少。主要治疗机制与消除循环的淋巴细胞、调整机体免疫平衡相关。这一治疗方法为今后尝试治疗 ANCA相关小血管炎甚至其他自身免疫性疾病，提供了一种新的特异性途径。   

      3.抗感染治疗   

7 R5 x7 j6 X  m$ e& n      感染(包括细菌、病毒等)是ANCA相关小血管炎病人重要的合并症和致死原因，也往往是复发的诱因。重视 、鉴别和诊断感染，是治疗中的重要组成部分。研究证实 WG患者鼻部携带金黄色葡萄球菌(S.aureus)较不携带菌者其复发率高出7倍，是WG复发的重要原因。有对照的、随机的研究显示应用复方新诺明清除 S. aureus显著性减少 WG的复发。应用剂量为磺胺甲恶哇(sulfamethoxazole) 800mg和甲氧节氨嗜陡(trimethroprim )160mg，每日2次，共24个月。最近有报道，鼻部局部应用莫匹罗星(Mupirocin)也有较好的清除S. aureus作用，还可以用于肾脏受损和无法应用复方新诺明的‘WG病人。   
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( x# E6 B8 H3 R$ u4 Z      4.特异性免疫吸附   
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      应用特异性 ANCA靶抗原(如重组的MPO)结合到树脂上，用于吸附患者血清中相应的ANCA。已有少数病例的试验治疗报道，在完成人工重组多种ANCA特异性靶抗原基础上，特异性免疫吸附法是一种值得探索的特异性治疗途径之一。但目前并无确切证据说明ANCA可以独立致病，因此该疗法的疗效有待进一步观察。   

# N  U( s  R& n. D) H# b      5.透析和肾移植   
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% q# M! ~5 Y# \* r/ |      约10%一20 % ANCA相关小血管炎患者进人不可逆终末期肾衰竭，需依赖长期透析治疗或接受肾移植。尽管终末期肾衰的患者接受肾移植后，有移植肾再受累的少数报道，但多数学者仍认为肾移植是较好的肾脏替代治疗的方式之一，但宜选择疾病在无活动病变期进行。

   四、预后   

      ANCA相关小血管炎的预后取决与是否得到早期诊断和及时治疗。肺和肾脏是最常见的受累脏器，也常常是致死的原因。如及时诊断和治疗，急性期约90%的肺出血患者可以使病情得到控制，而国内外研究结果均显示，一般ANCA相关的新月体性肾炎预后较 Goodpas-true病和其他病因引起的新月体性肾炎相对地好。约20%一40%患者明确诊断或人院时需要透析协助维持生命，约40%一50%患者有不同程度肾功能减退。经免疫抑制等治疗后，约60%-80%需要透析的患者可以脱离透析，甚至肾功能得到完全恢复，真正进人不可逆终末期肾衰竭患者约为10%-15%。   
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7 z: j# _' A( q0 E1 b1 p     ANCA相关小血管炎患者的长期预后可以应用血管炎损伤指数VDI来预测，临床上常用的几项影响预后的指标有:①广泛肾间质纤维化、肾小管萎缩，弥漫性肾小球球性硬化和纤维性新月体形成;②一般临床因素，如年龄偏大、血WBC明显升高(>16x1护几)/血肌醉明显增高(> 4. Omg/dl)和血压高者预后较差;③神经系统受累、胃肠道受累较单纯性肾受累预后差。   
                                                                                                   （赵明辉 ）
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