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发表于 2008-12-9 16:11:41
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74-4-第四节 治疗和预后
国内外对ANCA相关小血管炎的治疗尚无十分严格的标准化的治疗方案,但十余年来不少随机、对照、多中心的前瞻性临床治疗的研究结果和大量的临床实践,积累了很多有价值的治疗经验和方法,特别是欧洲血管炎研究组为此做出了重要贡献。目前ANCA相关小血管炎治疗的很多方面已形成一致看法,治疗方案更趋向合理。
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国内外研究均表明肾上腺皮质激素加细胞毒药物联合用药明显提高生存率,治疗效果明显优于单独使用肾上腺皮质激素。应用联合治疗方案 ANCA相关小血管炎 1年生存率为90%,5年生存率为55%一75 。与急性免疫性疾病相似,该类疾病的治疗可分为初期(诱导)治疗和维持治疗,对重症患者应采取必要的抢救措施。近年也试用并正在不断总结某些新的治疗。
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0 X( k7 `- R2 g 一、肾上腺皮质激素和细胞毒药物
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) E* n5 f; t2 Y& Y0 j 1.肾上腺皮质激素 ; d! y8 [* c7 ?% u/ X4 h1 o7 k; K# L
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泼尼松(龙)初期治疗为1mg/kg " d,每晨顿服或分次服用,一般足量7一14天,重症或较严重肾脏受损可适当延长至4-v6周;当病情控制后,较迅速减量至1 mg/kg,隔日服用维持1.2月;病情如无变化其后每周减量2.5一5.0 mg,减至20 mg/d,隔日顿服,维持3-v6月。也有作者主张20 mg/d,隔日服用或12.5 mg/d,维持于整个疗程,即作为细胞毒药物的相伴随药物或基础药物,肾上腺皮质激素治疗的时间约1.5一2.0年。 7 i! S( b+ T; w; a" N9 l
: t( O' O& c# j5 ~ 不少学者指出ANCA相关小血管炎为急,t免疫炎症性疾病,应避免长时间大剂量应用肾上腺皮质激素所致感染等严重副作用,并强调肾上腺皮质激素治疗2个月时剂量应毛1/2的起始剂量,6个月时剂量X12.5 mg/d。3 W6 b' h0 r+ J' ]. k9 Q7 u+ f( c
% p! n: X: ~7 g# [ z' p; k 2.细胞毒药物 3 j9 ?( }8 z( t+ V0 {0 M
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环磷酞胺(cyclophosphamide, CTX)至今仍被推荐为有效的ANCA相关小血管炎的一线细胞毒药物。一般于泼尼松(龙)后1一2周开始应用,依据肾功能和血白细胞计数,初期治疗口服剂量为1-3 mg/kg"d,分两次服用;一般选用2 mg/kg "d,持续3一6月。因ANCA相关小血管炎的复发率为30%-50%,为了减少复发,多主张较长时间维持细胞毒药物。但CTX长期使用(高累积量)的副作用较多,欧洲血管炎研究组进行的前瞻性,随机、有对照的研究表明,对有重要脏器受损的患者,在CTX口服(2 mg/kg-d)3个月后,应用硫pi M吟口服(2mg/kg " d)维持治疗9个月,与连续12个月CTX治疗组具有相同的临床效果和维持缓解作用。/ X3 }0 g i" X
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不少学者推荐应用硫哇嚷吟持续1.0一1.5年,甚至更长以减少复发,特别是对WG患者。
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6 Y9 x# g5 |# o" g- ? 吗替麦考酚醋(MMF)作为一种新型的免疫抑制剂,已有成功治疗急性ANCA阳性血管炎和难治性血管炎的报道,MMF替代硫哇嗓吟维持治疗具有复发率低和副作用较小的优点。目前正在进行比较 MMF与硫哩嗓吟对于预防ANCA相关小血管炎复发的随机、前瞻、对照研究。 " t* B0 Z2 e( o' t& X
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Haubitz等研究报道了7例肾脏受累的原发性小血管炎患者,应用泼尼松和CTX病变缓解后,采用低剂量环抱素A(2 mg/kg -d,谷值维持60- 90ng/ml)应用一年,随访24月无一例复发,显示环抱素A在原发性小血管炎维持缓解、防治复发也有较好疗效。但鉴于其致肾脏纤维化和血管病变的副作用,目前并不推荐使用。
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3.甲基泼尼松龙冲击疗法 " Y0 E, K# j" `9 X2 j8 ^; o
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ANCA相关小血管炎,特别是有重要脏器受损的重症病人诱导治疗初期,甲基泼尼松龙(MP)冲击治疗为不少学者所推崇。多数在治疗初期,先应用MP 0. 5 -y 1. Og/次,每日1次,静脉滴注 1--3天,其后再继续口服泼尼松治疗,其方法同前。MP的免疫抑制作用和强大的抗炎作用,有利于疾病的尽快控制,但应注意感染,水钠储留所致高血压等副作用。
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( }; r6 H4 W4 q0 o# I 4. CTX冲击疗法
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. j3 D0 o8 @9 t c% S 近年来有作者推荐CTX静脉冲击治疗,其方案不尽相同。较为常用的方法为,初期治疗1.0g/次或0.75g/m2,如 Ccr < 30ml/min,则0.5g/m2;体表面积 (耐 )计算公式 =丫身高(cm) X体重(kg) /3600),每月一次,连续6个月,其后维持治疗为每 2一3月一次,剂量同前。整个疗程(初期和维持治疗)约为1.5.,.2年。Adu等则采用CTX 15 mg/kg次,静脉冲击,逐步增长冲击间隔每2->3-4-5-6周冲击一次,其后维持每6周一次,共冲击18次,整个疗程 18个月。Guillevin等采用CTXO. 7g/m2·次,逐步增长冲击间隔,每3-4----6周冲击一次,其后维持每6周一次,整个疗程为2年。Haubitz等报道前瞻性、有对照的研究结果表明,CTX静脉冲击治疗组(0.75g/mz-次,每4周1次,共1年)与口服CTX对照组(2mg/kg " d x 1年)相比,在治疗原发性小血管炎并有肾脏受损的病人,病人的存活率、缓解率、缓解时间、复发率和肾功能的维持等方面两组均无不同,然而白细胞降低,严重感染和性腺受损的发生率在CTX静脉冲击治疗组显著性降低。值得指出的是,CTX静脉冲击的累积量约为口服治疗的1/3.1/2,甚至更低,故而可减少CTX高累积量所诱发的恶性肿瘤,如膀胧移行癌和淋巴瘤。但也有不少学者认为静脉冲击CTX对小血管炎病情控制不如口服CTX满意,其疾病缓解期的复发率也较高。, h. b- N$ U3 u
' k0 v' f- D8 S" `1 I) N 二、血浆置换疗法
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对于有威胁生命的肺出血的ANCA相关小血管炎患者,多数学者推崇血浆置换疗法,其对于防治肺出血作用较为肯定、迅速。国外也将血浆置换疗法用于重症原发性小血管炎和肾功能急剧恶化的坏死性新月体性肾炎,但与甲基泼尼松龙冲击治疗相比,目前尚无令人信服的证据证实血浆置换疗法有更佳的疗效。昂贵的价格和需要某些特殊设备也限制了血浆置换疗法的应用。 9 U% p6 X- `5 f/ a0 `: n: \$ m0 y3 s* v
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初期(诱导)治疗一般采用强化血浆置换疗法,每次置换血浆2-4升,每日一次,连续7天,其后可隔日或数日一次,直至肺出血或其他明显活动指标,如高滴度ANCA等得到控制。血浆置换液可用白蛋白或新鲜血浆,前者不含补体、纤维蛋白原等有利于病变的恢复,但较长时间应用白蛋白作为血浆置换液可因凝血因子丢失而导致出血,故宜根据病情需要,必要时可用上述两种不同的血浆置换液交替使用。
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在进行血浆置换疗法同时,必需同时给予CTX 2一3 mg/(kg"d)及泼尼松(龙)1 mg/(kg"d)免疫抑制治疗,以防止机体在丢失大量免疫球蛋白后大量合成而造成的疾病反跳。 - B, x8 ]/ T- g/ N0 v4 p2 h
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血浆置换疗法因价格昂贵必需严格选择好适应证,并应积极防止感染、出血等严重副作用的产生。对于肾功能衰竭患者,血浆置换对于尿素氮、肌Iff等小分子毒物清除效果甚差。 j( G. @4 ]# f; p( F
; |' U7 y+ t# K0 N0 ^" Q) b 三、其他9 ^. Z( @9 v5 a6 E0 A& @
" C* g5 K: [, A `) p& j) p 1.大剂11免疫球蛋白 + ~, u7 c, g' L! a; @4 s; k
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静脉滴注人免疫球蛋白(IVIg)0.4g/(kg -d,5天一疗程,在单独治疗难治性原发性小血管炎部分患者有一定疗效,临床得到缓解。也有报道,在多次复发和细胞毒药物高累积量严重副作用的情况下该治疗有利于改善临床症状和疾病活动的控制。最近,一个双盲、随机和有对照组的研究显示,在常规治疗基础上加用静脉免疫球蛋白(IVIg)较对照组(不加用IVIg)病变活动度明显下降,C一反应蛋白(CRP)明显下降并可维持1一3月,但ANCA滴度两组无明显不同。大剂量免疫球蛋白主要治疗机制为混合的健康人免疫球蛋白中含有抗MPO-ANCA和PR3-ANCA独特性抗体,封闭和抑制ANCA与其相应抗原的结合。此外,IVIg具有抑制ANCA诱导中性粒细胞活化和释放细胞因子的能力,具有非特异性抑制巨噬细胞和T淋巴细胞释放细胞因子,如 TNF-a和 IL-1等,上述机制均可能与IVIg具有对血管炎的抗炎作用相关。 IVIg的副作用较为常见,如头痛、背痛、发热、转氨酶升高等,大部分较轻,少数病人有血肌配的升高但均为可逆的。 , t. u+ v* O) A! k6 N) v# j" `
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2.抗淋巴细胞抗体 0 m: Y! v. r3 w. O" I: g9 b" \0 m
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联合应用抗CD4和CD52人源化的单克隆抗体(humanised monoclonal antibodies)治疗部分难治性WG患者诱导了缓解,这一疗法迅速起效,并有利于肾上腺皮质激素和细胞毒药物撤出,感染副作用甚少。主要治疗机制与消除循环的淋巴细胞、调整机体免疫平衡相关。这一治疗方法为今后尝试治疗 ANCA相关小血管炎甚至其他自身免疫性疾病,提供了一种新的特异性途径。 . W$ L9 _7 q9 e1 a' U1 b
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3.抗感染治疗
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& b$ I9 b% W7 q7 P, g 感染(包括细菌、病毒等)是ANCA相关小血管炎病人重要的合并症和致死原因,也往往是复发的诱因。重视 、鉴别和诊断感染,是治疗中的重要组成部分。研究证实 WG患者鼻部携带金黄色葡萄球菌(S.aureus)较不携带菌者其复发率高出7倍,是WG复发的重要原因。有对照的、随机的研究显示应用复方新诺明清除 S. aureus显著性减少 WG的复发。应用剂量为磺胺甲恶哇(sulfamethoxazole) 800mg和甲氧节氨嗜陡(trimethroprim )160mg,每日2次,共24个月。最近有报道,鼻部局部应用莫匹罗星(Mupirocin)也有较好的清除S. aureus作用,还可以用于肾脏受损和无法应用复方新诺明的‘WG病人。 & \8 o' ~5 O! h- p( o; p
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4.特异性免疫吸附 $ G2 [6 M( g% G/ s5 a! X3 ~
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应用特异性 ANCA靶抗原(如重组的MPO)结合到树脂上,用于吸附患者血清中相应的ANCA。已有少数病例的试验治疗报道,在完成人工重组多种ANCA特异性靶抗原基础上,特异性免疫吸附法是一种值得探索的特异性治疗途径之一。但目前并无确切证据说明ANCA可以独立致病,因此该疗法的疗效有待进一步观察。 9 Y* c8 T: T' Q
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5.透析和肾移植
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约10%一20 % ANCA相关小血管炎患者进人不可逆终末期肾衰竭,需依赖长期透析治疗或接受肾移植。尽管终末期肾衰的患者接受肾移植后,有移植肾再受累的少数报道,但多数学者仍认为肾移植是较好的肾脏替代治疗的方式之一,但宜选择疾病在无活动病变期进行。
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四、预后 5 n. l: X6 E, T1 U7 `
; w: |; |8 q. B7 F) b8 b ANCA相关小血管炎的预后取决与是否得到早期诊断和及时治疗。肺和肾脏是最常见的受累脏器,也常常是致死的原因。如及时诊断和治疗,急性期约90%的肺出血患者可以使病情得到控制,而国内外研究结果均显示,一般ANCA相关的新月体性肾炎预后较 Goodpas-true病和其他病因引起的新月体性肾炎相对地好。约20%一40%患者明确诊断或人院时需要透析协助维持生命,约40%一50%患者有不同程度肾功能减退。经免疫抑制等治疗后,约60%-80%需要透析的患者可以脱离透析,甚至肾功能得到完全恢复,真正进人不可逆终末期肾衰竭患者约为10%-15%。
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% J/ ~. V) p9 g; J' e, Y3 l- g& m ANCA相关小血管炎患者的长期预后可以应用血管炎损伤指数VDI来预测,临床上常用的几项影响预后的指标有:①广泛肾间质纤维化、肾小管萎缩,弥漫性肾小球球性硬化和纤维性新月体形成;②一般临床因素,如年龄偏大、血WBC明显升高(>16x1护几)/血肌醉明显增高(> 4. Omg/dl)和血压高者预后较差;③神经系统受累、胃肠道受累较单纯性肾受累预后差。 - T {. e% R" p
(赵明辉 )6 {$ _# S4 C& Q( y" Z
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