73-第73章 显微镜下多血管炎

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显微镜下多血管炎 (microscopic polyangi-itis, MPA)是一种主要累及小血管的系统性坏死性血管炎，可侵犯肾脏、皮肤和肺等脏器的小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉。常表现为坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎。1948年，Davson等首次提出在结节性多动脉炎中存在一种以节段性坏死性肾小球肾炎为特征的亚型，称之为显微镜下多动脉炎(microscopic pol-yarteritis)，因为其主要累及包括静脉在内的小血管，故现多称为显微镜下多血管炎。1990年的美国风湿病学会血管炎的分类标准并未将MPA单独列出，因此既往显微镜下多血管炎大多归属于结节性多动脉炎 (polyarteritis no-dosa, PAN)，极少数归属于韦格纳肉芽肿(Wegener granulomatosis, WG)。目前普遍认为显微镜下多血管炎为一独立的系统性坏死性血管炎，很少或无免疫复合物沉积，常见坏死性肾小球肾炎以及肺的毛细血管炎。1993年Chapel Hill会议将显微镜下多血管炎定义为一种主要累及小血管(如毛细血管、小静脉或小动脉)无免疫复合物沉积的坏死性血管炎。PAN和MPA的区别在于，前者缺乏小血管的血管炎，包括小动脉、毛细血管和小静脉。鉴于MPA,WG和CSS (Churg一Strauss Syndrome) 3种血管炎具有ANCA阳性、缺乏免疫复合物沉积的相似特点，常共称为 ANCA相关的血管炎。
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' g7 \2 I/ I( }* ~目录：
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第一节 病因与病理

/ v) G3 R+ c) y0 m( A% x% s; q0 w第二节 临床表现
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第三节 实验室检查和辅助检查

第四节 诊断及鉴别诊断
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第五节 治 疗
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! @( C4 D9 r' ?6 ~第六节 预 后

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显微镜下多血管炎的病因仍不清楚，有资料表明与病人体内的免疫异常有关。细胞因子介导的粘附分子的表达和功能异常，以及白细胞和血管内皮细胞的异常激活在MPA的发病中可能都起一定作用，但具体启动因素尚不清楚。ANCA可能在 MPA的发病中起一定作用。除受累血管大小外，MPA与PAN的坏死性动脉炎在组织学上相似。显微镜下多血管炎病理特征为小血管的节段性纤维素样坏死，无坏死性肉芽肿性炎，在小动脉、微动脉、毛细血管和静脉壁上，有多核白细胞和单核细胞的浸润，可有血栓形成。在毛细血管后微静脉可见白细胞破碎性血管炎。病变累及肾脏、皮肤、肺和胃肠道，肾脏病理示局灶性、节段性肾小球肾炎，并有新月体的形成，免疫组织学检查显示很少有免疫球蛋白和补体的沉积。电子显微镜检查显示无高电子密度。肺的病理改变是坏死性毛细血管炎和纤维素样坏死，部分毛细血管血栓形成、n型上皮细胞过度增生。肌肉和排肠神经活检可见小到中等静脉的坏死性血管炎。

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显微镜下多血管炎在任何年龄都可发病，但以40--50岁最常见，发病率为1--3/10万人，男性发病率略高于女性，男女比为1.1.8:1，起病急缓不一。MPA可呈急性起病表现为急进性肾小球肾炎、肺出血和咯血，有些也可非常隐匿起病数年，以间断紫瘫、轻度肾脏损害、间歇性咯血等为表现。典型病例多具有皮肤-肺一肾的临床表现。
0 x2 c2 A  u1 \& \' ^* |) D; s' O   一、全身症状   
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6 A! T& y, Q1 ?" V3 s: k      显微镜下多血管炎患者在就诊时常伴有一般全身情况，包括发热、乏力、厌食、关节痛和体重减轻。
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4 M+ o& u1 W( Y9 G8 \  @: q) ^   二、皮肤表现   
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      MPA可出现各种皮疹，以紫瘫和高出皮面的充血性斑丘疹多见。皮疹可单独出现，也可和其他临床症状同时出现，其病理多为白细胞破碎性血管炎。除皮疹外，MPA患者还可出现网状青斑、皮肤溃疡、皮肤坏死、坏疽以及肢端缺血、坏死性结节、尊麻疹，和血管炎相关的尊麻疹常持续24小时以上。
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   三、肾脏损害

! @7 ~+ L4 p# f# A: K8 \& E- G+ G      肾脏损害是 MPA最常见的临床表现，病变表现差异很大，极少数患者可无肾脏病变。多数患者出现蛋白尿、血尿、各种管型、水肿和肾性高血压等;部分患者出现肾功能不全，可进行性恶化致肾功能衰竭。25%-45%的患者最终需血液透析治疗。   
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      MPA的肾脏病理为坏死性肾小球肾炎，其特征为节段性坏死伴新月体形成，很少或无毛细血管内皮细胞增殖。肾小球组织学很少或无免疫复合物沉积。电镜下很少或无电子致密物沉积。以上特点和其他的免疫复合物介导的肾小球肾炎以及抗肾小球基底膜抗体介导的Goodpasture综合征不同，但和韦格纳肉芽肿的肾脏病变以及特发性的急进性肾小球肾炎有时不易鉴别。MPA光镜下的病理改变见图73一3,4。

   四、肺部损害   

& ^& T8 X- W; @, \* U1 F0 o. b      约一半的MPA患者有肺部损害发生肺泡毛细血管炎，12%一29%的患者有弥漫性肺泡出血。查体可见呼吸窘迫征，肺部可闻及锣音。由于弥漫性的肺间质改变和炎症细胞的肺部浸润，约1/3的患者出现咳嗽、咯血、贫血，其中大量的肺出血可导致呼吸困难，甚至死亡。部分患者可在弥漫性肺泡出血的基础上出现肺间质纤维化。
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2 @) c6 j& \3 ]6 K) y: N- W   五、神经系统

; k# D5 A6 ?$ f2 g       20 % - 30 %MPA患者有神经系统损害的症状，其中约57%出现多发性单神经炎或多神经病变，另约11%的患者可有中枢神经系统受累，常表现为癫痈发作。

   六、消化系统   
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) P" l$ D: r# X4 a- Z& q      消化道也可被累及，表现为消化道出血、胰腺炎以及由肠道缺血引起的腹痛。严重时可由于胃肠道的小血管炎和血栓形成造成缺血，导致肠穿孔 。

   七、心血管系统   

3 U/ [- A# b! [" _3 y  e     MPA亦可累及心血管系统，患者可出现胸痛和心衰症状，临床可见高血压、心肌梗死以及心包炎。
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   八、其他

, w$ ], S( \9 `; V- g4 X! b( x      部分患者也有耳鼻喉的表现，如鼻窦炎，此时较易与韦格纳肉芽肿相混淆。少数患者还可有关节炎、关节痛和肇丸炎所致的皋丸痛。   
      眼部症状包括眼部红肿和疼痛以及视力下降，眼科检查表现为视网膜出血、巩膜炎以及色素膜炎。

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一、实验室检查   

5 ^' R! e% U1 _) _) u0 y1 A8 n      1.常规检查   
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      在MPA中，反映急性期炎症的指标如ESR,CRP升高，部分患者有贫血、白细胞和血小板增多。累及肾脏时出现蛋白尿、镜下血尿和红细胞管型，血清肌醉和尿素氮水平升高。   

: Z; i7 K2 `  w      2.免疫学检查   
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0 _# N0 F# A3 W0 S( \. f      C3和C4水平正常。约80%的MPA患者抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA)阳性，是MPA的重要诊断依据，其中约 60 % MPO一ANCA (p一ANCA)阳性，肺受累及者常有此抗体，另有约40%的患者为PR3一ANCA(。一ANCA)阳性。约40%的患者可查到抗心磷脂抗体 (ACL )，少部分患者 ANA,RF阳性。北京协和医院1995年至2001年确诊的 16例MPA 患 者 中，ANCA 阳性 的 有 13例(81.2%)，其中11例 (84.6%)为p一ANCA阳性，3例 (23.1%) c一ANCA阳性的患者中有1例(7.7%)同时p一ANCA阳性。

% `+ J. h5 u6 [! `( T   二、影像学改变   

0 i# ~! T' F6 d. S. C- J      胸片:早期可发现无特征性的双侧不规则的结节片状阴影或小泡状浸润影，肺空洞少见，可见继发于肺泡毛细血管炎和肺出血的弥漫性肺实质浸润影，中晚期可出现肺间质纤维化。

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一、诊断   

. J" u+ u5 f6 @* m, |" a      本病诊断尚无统一标准，如出现系统性损害并有肺部受累、肾脏受累及出现高出皮面的紫瘫应考虑MPA的诊断，尤其是同时具有p一ANCA阳性者。肾活检及皮肤或其他内脏活检有利于MPA的诊断。部分患者需除外感染性心内膜炎。
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   二、鉴别诊断   
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/ k+ c" V: y; Y  z3 w9 Z      确定诊断之前，需与结节性多动脉炎和韦格纳肉芽肿相鉴别。   

      1.结节性多动脉炎 (PAN)   

8 v3 n+ r- U9 C% B: c     以往MPA属于PAN的一种类型，随着疾病认识的不断深人，发现二者临床表现并不完全相同，故 1993年的关于血管炎的教会山会议(Chapel Hill consensus conference)把MPA单独列为一种疾病。根据新的定义，PAN是累及中动脉以及小动脉的坏死性炎症，不伴有肾小球肾炎或微小动脉、毛细血管或微小静脉炎症;而MPA是主要累及小血管的坏死性血管炎，很少或无免疫复合物沉积，其中坏死性肾小球肾炎很多见，肺毛细血管炎也常发生。   

- z" b& l- J4 G$ v  n1 u4 k      2.韦格纳肉芽肿 (WG )   

      WG为小动脉和小静脉的血管炎，以上、下呼吸道和肾脏病变三联征为主要临床特点，c一ANCA阳性多见，活检病理示小血管壁或其周围有嗜中性粒细胞浸润，并有坏死性肉芽肿形成。而MPA很少累及上呼吸道，主要为p一ANCA阳性，一般无肉芽肿形成。   

      3.肺出血一肾炎综合征(Goodpasture syn-drome)   

8 [1 P. h- j( n7 |) v      Goodpasture综合征也称为抗肾小球基底膜抗体肾炎伴肺出血(anti-GMB disease withpulmonary hemorrhage)，是由于肺泡和肾小球基底膜受损而致病，包括反复弥漫性肺出血、肾小球肾炎以及循环抗肾小球基底膜抗体 (anti一GBM)三联征，临床表现为反复弥漫性肺出血、贫血以及肾出血(血尿)。肺及肾活检经免疫荧光镜检查可见抗基底膜抗体的IgG及C3沿肺泡壁以及肾小球的毛细血管壁呈连续均匀线状沉积。血循环中检出抗基底膜抗体是诊断本病的重要依据。

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MPA的临床表现各异，有的仅表现为轻微的系统性血管炎和轻微的肾功能衰竭;有的则急性起病，病情凶险，快速进展为肾功能衰竭，并可因肺毛细血管肺泡炎导致呼吸衰竭。因此本病的治疗主要依据疾病的病变范围、进展情况以及炎症的程度来决定。   
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      MPA的治疗可以分为3个阶段，第1阶段为诱导缓解;第2阶段为维持缓解，此阶段可以中等量泼尼松治疗，并维持环磷酞胺 (CTX)治疗 12个月，或换用硫哇嗦吟、甲氨蝶吟等DMARDs维持缓解;第3阶段为治疗复发，可采用与诱导缓解的同样的治疗方案。金黄色葡萄球菌的定植可能和MPA的复发有一定的关系，因此服用磺胺类抗生素对防止复发有一定效果。   
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* P; w; {& t$ V0 z' n) H0 y      对于伴有肺出血的肺泡毛细血管炎、危及生命的患者，应联合治疗或行血浆置换治疗。糖皮质激素加CTX应作为首选方案。

4 d8 p3 V' i, b3 C, O% ?* f4 M   一、糖皮质激素   
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+ r$ |  I$ x. G      糖皮质激素是治疗MPA、诱导缓解的一线用药。为尽快诱导缓解，可采用甲基泼尼松龙冲击治疗，剂量为7 mg/(kg " d)，连用3天，然后改用泼尼松逐渐减量。泼尼松初始剂量为40-60 mg/d，待ESR降至正常，患者症状消失后开始减量，每1--2周减量5一10mg。剂量减至15mg时，减量宜慢。   
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      初治者尤其是有肺、肾损害的，常用泼尼松60mg/d，并联合用CTX，疗程要长，停药后有约25%的患者平均在24个月内复发。
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  z% b. X, ?8 C* O   二、免疫抑制剂

- R: R5 a$ C9 A5 ]: [5 N0 i. d      1.环磷酞胺 (CTX)   

' I9 ~1 z: \9 `' [      环磷酞胺应作为首选治疗，剂量为静脉给药0.5一lg/m2.月，或0.2g静脉推注隔日一次，或0.1g口服一天一次。用药过程中根据白细胞计数调整剂量，用药时间要长，通常达12个月。   

  d5 k  j# D! B7 V      2.甲氮蝶岭 (MTX )   

: _% o' s! r8 d- j7 K" F! Z      MTX可以抑制炎症，减轻炎症症状。剂量为10-25 mg/周，口服、肌注和静脉注射均可。   
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      3.硫哇嚷吟   
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! k( }& Y$ r4 F. D       现常用的剂型为依木兰，是嗓吟代谢的拮抗剂，可以抑制 DNA和 RNA的合成，从而降低免疫细胞的增生，下调免疫活性。剂量为lmg/(kg- d)，常用每天50一100 mg。用药6一8周后，如初始剂量效果不佳，在无严重不良反应的情况下可以加大剂量，以0.5 mg/(kg"d)的速度增加，必要时每4周可以调整剂量，总剂量勿超过2.5mg/(kg"d) 。
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   三、静脉用丙种球蛋白   
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       对CTX治疗反应不佳的患者可选用静脉用丙种球蛋白(IVIg)，可明显改善肺、肾损害的临床症状，抗独特型抗体可能是有效的作用机制。IVIg的剂量为400 mg/(kg- d)，连用5-7天，国内常用剂量为20 g/d。

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90%的MPA患者经治疗能得到改善，75%的患者能完全缓解，约30%的患者在1--2年后复发。本病治疗后的2年和5年生存率大约为75%和74 。与PAN相似，本病的主要死亡原因是不能控制的病情活动、肾功能衰竭和继发感染以及肺脏受累。北京协和医院确诊的MPA中有2例在住院期间死亡，病因为急进性肾小球性肾炎(rapidly progressiveglomerulonephritis, RPGN )、弥散性肺泡出血和败血症。疾病过程中应密切监测 ESR水平，MPA中ANCA的滴度与病情活动相关性较差。                        
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