72-第72章 结节性多动脉炎及相关综合征

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第一节 结节性多动脉炎

第二节 结节性多动脉炎的相关综合征

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结节性多动脉炎 (polyarteritis nodosa,PAN)是一种系统性血管炎，其特征是以中到小血管为主的节段性坏死性炎症，尤其好发于血管的分叉处，导致微动脉瘤形成、血栓形成、动脉瘤破裂出血以及器官的梗死。因受累动脉出现炎性渗出及增殖形成节段性结节，故称为结节性多动脉炎。全身各组织器官均可受累，以皮肤、关节、外周神经最为常见。PAN可以是原发的，也可以继发于某些疾病，如类风湿关节炎(RA)、干燥综合征 (SS)等，现典型的节段性改变已很少见，故又称为多动脉炎(pol-yarteritis) o PAN的免疫复合物沉积很少或缺如，ANCA检查多为阴性。1866年，Kussmaul和Maier首先描述了这一疾病，他们观察到在血管炎的病程中，病情严重的患者血管炎症局部区域能够形成可触及的结节，故而得名。PAN和其他的血管炎一样，是一种多系统疾病，临床表现各异，但最常见累及皮肤、关节、外周神经、胃肠以及肾脏血管。  
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      很长时间以来，PAN一直是一个通用名词，用来描述各种类型的血管炎，随着对疾病理解的加深，其定义也越来越严格。如以前所称的并发类风湿关节炎的PAN，现改称为类风湿关节炎血管炎，伴有肺部受累的PAN现已更名为CSSo 1948年，Davson等人描述了一种MPO-ANCA阳性的、以弥漫性坏死性肾小球肾炎为特征的“显微镜下的结节性多动脉炎”，随后这种血管炎被命名为显微镜下多动脉炎或显微镜下多血管炎 (MPA)，在 1993年的Chapel Hill血管炎会议 (CHCC)对MPA进行了定义，MPA正式从PAN中分离出来。根据CHCC的定义，小动脉、毛细血管、小静脉的血管炎是诊断MPA的必备条件，尽管中到小血管也可累及。相反，经典的PAN不能累及微小血管，也不具有肾小球肾炎。因此。MPA和PAN的主要区别在于是否出现微小血管病变，而非是否有中等血管的受累。从现在的定义看，MPA的发病率较PAN要高，后者是指不伴有肾小球肾炎和小动脉、毛细血管和小静脉血管炎的、累及中到小血管的坏死性炎症，而MPA除具有与PAN相似的临床症状外，还有特征性的小血管受累，导致急进性肾小球肾炎(RPGN)和肺的毛细血管炎。
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. T0 [: s# A* }: X- D   一、病因与发病机制   
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3 d) C; X( P: R& s; Z% p; u! Z      PAN是一种系统性的坏死性血管炎，其病因可能是多方面的，但确切病因尚不清楚。部分继发的PAN常与各种免疫性疾病有关，如类风湿关节炎、干燥综合征。部分病毒感染和PAN的发病有关，尤其是表面抗原阳性的HBV感染，其所引起的血管炎几乎都是经典的PAN。但中国人群为HBV的高发区，似并未观察到此现象。PAN可见于HBV感染的任何阶段，血管炎的活动性和肝炎的严重程度不平行。根据 1990年以来的研究，HBV相关的PAN占PAN总数的7%左右，这一比例较以前的报道明显降低，这可能与广泛使用抗肝炎病毒药物有关。国外报道估计不超过1%的HBV感染人群发展为 PAN，而我国目前尚无有关PAN的流行病学资料。HBV相关的PAN和非HBV相关的PAN临床表现大致相同，但HBsAg阳性者更常见架丸炎，HBV相关的PAN可见免疫复合物的沉积。其他和PAN相关的病毒还包括人类免疫缺陷病毒(HIV)、巨细胞病毒 (CMV )、细小病毒 B19、人类T细胞嗜淋巴病毒I型以及丙型肝炎病毒 (HCV) o上述病毒可以出现各种各样的血管炎病变。PAN也见于毛细胞白血病，但这些患者常同时感染有HBV.   

     除病毒外，PAN还可能和细菌感染、疫苗接种、浆液性中耳炎以及用药，尤其是安非他明有关。   

; n: w& z3 s( }" H# W3 l# t$ n      经典的PAN发病与ANCA无关。

   二、病理   

$ D9 c& u1 i9 Q: d$ ?8 r      PAN是一种不均一的病变，在未受影响的血管之间散在明显的坏死和炎症区域。主要病理表现为中、小肌层动脉中性粒细胞浸润，伴内膜增生、纤维素样坏死、血管堵塞及动脉瘤形成等，以致受累组织缺血和梗死。病变血管常见动脉瘤形成，尤其是肠系膜血管，如造影发现肠系膜动脉广泛的动脉瘤形成则具有诊断价值。其他病变部位包括肾脏、周围神经、关节肌肉、辜丸以及心脏。血管壁及其周围组织中白细胞的数量和局部的纤维素样坏死程度之间存在显著相关性。

1 n9 l; C9 d% ?$ K+ p- Z! r2 j5 K( y     因为病变范围的不均一性，取得阳性活检标本并非易事。如果皮肤存在紫瘫，活检常有诊断意义，但取材范围宜大。腹痛明显的患者建议行肠系膜动脉造影检查。对于有神经病变的患者最常取活检的部位是胖肠神经，尤其是神经传导检查提示排肠神经传导异常的患者，高达80%的患者活检阳性。其他的活检部位还有疼痛或触及肿块的辜丸以及肾脏。对于高度怀疑PAN的患者，但无或很少阳性发现时，可以试验性地进行肌肉活检。
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   三、临床表现
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! v  Z- P& w- f6 d* R- u2 [8 ^      PAN是一种少见病，其发病率相差很大，年发病率从英国的0.46/10万人到HBV高发的爱斯基摩人的7.7/10万人。PAN见于各个种族的各个年龄段。其发病男性略大于女性，男女比例约为1.6:1--2:1。发病高峰为40-60岁。   
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      PAN经常急性起病，表现为多系统受累，常伴有前驱症状，如发热、腹痛、体重下降以及关节痛等，从数周至数月不等;也有少数患者呈暴发性起病，预后极差。在疾病初期，病情容易反复，但症状控制后，复发相对少见。   

% x/ O& M; T; w4 T      虽然PAN可累及全身小到中等血管，但主要累及四肢、胃肠道、肝、肾脏的中等动脉以及神经滋养血管。肺及肾小球多不受累。动脉炎的结局源于供血区的脏器缺血，表现为痛性皮肤溃疡、肢端坏疽、肠梗死、肝梗死和肝内出血、肾性高血压以及肾梗死和多发性单神经根炎。
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      1.全身症状   

      起病时，大多数患者具有急性全身症状，包括乏力、厌食、发热、体重下降、关节炎和关节痛。   
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      2.神经系统   
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      PAN患者多有神经系统受累，包括周围神经系统和中枢神经系统，容易受累的周围神经包括排总神经、正中神经、尺神经以及滕肠神经。周围神经病变以多发性单神经根炎最常见，可以突然出现，不少是PAN的首发症状，见于50%一70%的患者。部分患者可有颅神经麻痹。感觉神经和运动神经病变常为非对称性，感觉神经的受累经常是突发的，表现为外周神经支配区域的疼痛和放射性的感觉异常，很少进展为袜套样改变，数小时或数天后可出现同一外周神经的运动功能异常。坐骨神经亦经常受累。小于10%的患者中枢神经系统受累，可出现运动障碍、脑卒中，有时可见脑出血。神经系统的受累源于缺血及其后发生的梗塞。另有8%的患者可以出现精神异常，主要为严重的抑郁。   

% q2 E, G" `- e/ P# c      3.骨骼肌肉系统   
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      骨骼肌肉表现常见，其中肌痛约占30%一73 ，关节痛约占50 ，非对称性的关节炎在早期病例约占20%，随病情发展这一比例可逐渐增高。PAN的关节炎的特点是非对称的、非致畸性的间断发作，主要影响下肢大关节。患者经常出现与外周神经病变、肌肉关节受累、皮肤和胃肠道受累相关的疼痛。尽管有较严重的肌痛，但肌酸激酶通常正常。疾病早期常可有下肢的大关节受累，表现为非对称的非破坏性关节炎。受累关节的滑液检查无诊断意义，仅提示轻微的炎症。   

      4.皮肤   

! B+ l8 ]! ~) Q, G& u1 M* Z      25%-60%患者可见皮肤受累，包括高出皮面的紫瘫、梗死、溃疡、网状青斑 (Livedoreticularis)、甲下线形出血以及肢端缺血和发给。好发于手指、躁关节以及胫前区。皮下结节出现时间短且少见。部分局限的皮肤病变与肌痛、关节痛以及外周神经病变有关。部分丙型肝炎病毒(HCV)感染的患者可以出现局限的皮肤型PAN。皮肤痛性溃疡、网状青斑、缺血和坏疽是PAN最常见的皮肤表现。   

1 x" g. h- h1 v3 j' K; J      5.胃肠道表现   

$ ^! ^6 h) l' Y+ K6 Q! c- `      PAN的病情可从单器官受累到急进性的多脏器衰竭。胃肠道受累是PAN最严重的表现之一，约见于34%的患者，尸检发现这一比例可达50 。腹痛常为PAN胃肠受累的首发表现，常为持续的钝痛，影响进食。胃肠道受累常因肠系膜血栓形成和缺血所致，出现顽固性的腹痛，影响进食并导致体重下降，缺血最常见部位为小肠，胃和结肠罕见。其他表现还有梗死、肠穿孔和出血、胰腺炎、阑尾炎以及胆囊炎。严重腹痛的患者注意有无腹膜炎体征以除外穿孔可能，明显的右上腹或左上腹压痛分别提示肝梗死和脾梗死的可能。吸收不良、胰腺炎以及手术或治疗后的复发常提示预后不佳。   
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       6.泌尿生殖系统   

( C/ ^% L  C3 m+ v! b" {      30%-60%的患者有肾脏受累，常表现为肾素依赖性高血压以及轻到中度的氮质血症。PAN引起的肾病与MPA的肾小球肾炎不同，前者常引起严重的高血压和少尿型肾衰而无肾小球肾炎，而 MPA常见急进性肾小球肾炎(RPGN)。尿液检查显示为中等的蛋白尿以及轻度的血尿。PAN的急性肾动脉坏死性血管炎可导致血栓形成和肾梗死，可引起严重的肋19角疼痛和触痛，并可引起急性肾功能衰蝎。肾血管周围的组织受损可致动脉瘤形成，可形成多发性微动脉瘤和狭窄。动脉瘤的破裂可以引起肾内、肾周、腹膜后和腹膜内大出血、血肿。继发于肾脏瘫痕挛缩的慢性肾功能衰竭可以在PAN治愈后的数月或数年发生。部分患者在进行肾移植后肾功能得以恢复。输尿管周围组织血管炎以及继发的纤维化可引起双侧或单侧的输尿管受累。   
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+ m5 F' {) W7 `6 \, u# J' a/ ?      约25%的患者可有辜丸受累，部分患者无明显临床症状，多表现为架丸疼痛。另有少数患者表现为前列腺肥大、前列腺炎。   

6 y1 R) ~5 l, O7 @0 y* q      7.心血管系统   
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      约10%-30%的患者可有心脏受累，尸检比例远高于此。引起冠状动脉炎、高血压(最常见)、与体温不对称的窦性心动过速、充血性心力衰竭、心脏扩大、收缩功能不全以及二尖瓣返流、心包炎和心律失常。冠状动脉受累可引起心绞痛以及心肌梗死，发生比例不高，冠脉造影通常正常。部分患者可见胸腔积液和充血性心力衰竭。   
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; P& _6 n" Y" f) M* k      8.眼部症状   
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      PAN的眼部表现包括视网膜血管炎、视网膜脱离以及絮状斑点。所有诊断为PAN的患者都应行眼科检查，以除外眼部疾患。

& G# q+ v1 a, v/ X   四、诊断与鉴别诊断   
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      1.诊断   

7 O$ l/ \" a% n' \) W% x( w" v      PAN作为一种少见病，具有复杂多变的临床表现，诊断不易。而且PAN容易和其他疾病混淆，如败血症、感染性心内膜炎、恶性肿瘤以及伴有大动脉动脉瘤的动脉粥样硬化。对于新发高血压的患者，同时伴有系统性症状，如发热、体重下降以及关节痛，则提示PAN诊断可能，必要时根据病情及病变情况行活检以资诊断。表72-1列出了1990年美国风湿病学会(ACR)的分类标准。   

6 b# ^1 \. F3 y8 J9 `% ^* ^      符合3条或3条以上可诊断为PAN，敏感性和特异性为82.2%和86.6%。   

3 d" @2 M1 X! z2 r# l4 }; n3 L     2.鉴别诊断   
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      (1)显微镜下多血管炎(MPA) : MPA和变应性肉芽肿性血管炎 (CSS)既往曾归属于PAN，后者曾成为伴有肺部受累的PAN，因此MPA, CSS应注意与PAN鉴别。   
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) m+ J" D0 [: b0 h# g1 h/ k     (2) Churg-Strauss综合征:CSS的临床表现和血管组织活检与PAN具有颇多相似之处，CSS以以下特点与PAN相鉴别:①常有肺血管受累;②血管炎累及各种口径的肌性动脉，既可累及中、小口径的肌性动脉，又可累及小动脉、小静脉和静脉;③血管内外有肉芽肿形成;④嗜酸性粒细胞浸润，外周血嗜酸性粒细胞增多;⑤常有哮喘和呼吸道疾病史;⑥肾受累以坏死性肾小球肾炎为特点;⑦少见微血管瘤;.ANCA常阳性。
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+ f& h0 t' N6 U* _# p   五、实验室和辅助检查   
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      1.实验室常规检查   
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      PAN缺乏特异的实验室检查，部分检查对PAN的诊断具有提示意义。如:ESR升高，常大于60 mm/h，并常与病情活动相关;CRP水平升高，血清白蛋白水平下降，45%-75%的患者白细胞升高，34%-79%的患者正细胞正色素性贫血，部分患者血小板升高。   

! t% x; V/ m( v$ H& m. [1 V# C      2.免疫学检查   
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5 ^" W' V( k; Y      7%--36%的患者HBsAg阳性，HBV相关的PAN患者可见冷球蛋白、循环免疫复合物以及补体C3和C4下降，非HBV相关的PAN则无此改变。部分患者可以出现低滴度的抗核抗体 (ANA)和类风湿因子 (RF)阳性，约20%的患者可以出现p-ANCA阳性。珊因子相关抗原水平可以增高。   

      3.影像学检查   
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      (1 )X线检查:在低氧血症以及呼吸窘迫的患者摄胸片可以.发现肺间质的浸润。   
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2 Q  B( ?$ |3 N3 t/ c  H      (2)血管造影:怀疑PAN而临床查体缺乏足够证据时可行血管造影检查。血管造影的阳性发现包括动脉瘤形成、梭形动脉瘤、动脉狭窄或动脉逐渐变细，以及血栓形成。很少发现动脉斑块、不规则以及溃疡形成。临床症状或体征、肝功能和肾功能实验室检查异常，提示腹腔内脏器受累的患者，血管造影阳性率较高。动脉瘤最常见于肾、肝以及肠系膜动脉，它们的出现提示病情较严重而广泛。发现动脉瘤的患者其动脉瘤数量常在10个以上，对疾病具有诊断价值。

, n9 l4 Z" I: Q- C& N     4.病理检查   

      对于有病变的组织可先行组织活检，如活检阴性或病变组织取材不便则应行动脉造影检查。这样可将诊断的敏感性和特异性提高到85%和%%。临床常进行活检的组织包括皮肤、排肠神经、辜丸以及骨骼肌。组织学的发现为灶性坏死性血管炎，血管壁通常伴有炎症细胞浸润。排肠神经在PAN中经常受累，即使无临床症状，检查也常发现神经传导异常。在行排肠神经活检时，对于病变部位应整段取出，以获得足够的神经外膜血管供病理检查。   

      PNA的组织学检查显示为包括多形核细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞在内的多种细胞成分的透壁性浸润，在血管壁常伴有纤维素样坏死。有时可见血栓形成。病变可呈节段性分布，以血管分叉处多见。病变晚期血管壁的炎症成分消失，代之以纤维素性增厚。不同取材部位的血管以及同一血管可同时出现不同阶段的病变。
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$ j4 Z* g9 d1 O' I, i6 l- o   六、治疗   
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$ ~) y$ r9 Z$ b/ {* a% ~# J! R      药物治疗的目的是控制病情，防止并发症的发生。偶有患者病情局限，轻微治疗即能保持稳定。经激素和环磷酞胺的治疗，PAN的病情在12个月内多能控制良好，因此用药时间以12个月为宜，最好勿超过 18个月，此时不能增加疗效而致副作用增加。   

* [  A7 b9 k" }4 x) `      1.糖皮质激素   

      PAN的初始药物治疗包括大剂量的糖皮质激素，通常采用甲基泼尼松龙15 --- 30mg/(kg"d)，或lg/d，大于1小时输注完毕，连续使用不超过3天。随后改为1 mg/(kg"d)的泼尼松口服。泼尼松一般为晨起顿服，遇有发热等情况亦可分次服用，病情稳定后改为一次顿服。患者的临床症状缓解以及ESR降至正常常需1个月，此时泼尼松可以逐渐减量，至9--12个月停用。如果联合使用环磷酞胺 (CTX)，则泼尼松的减量可加快 (每2--4周减量5一10mg),并可减少激素的副作用。大部分患者需采用环磷酞胺冲击联合使用激素的疗法。   
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4 H5 L3 t) E$ p/ C) N  b      2.免疫抑制剂   

      环磷酞胺常和激素联合使用，以减少激素用量以及激素的副作用。3一5 mg/kg，静脉推注，每2一4周1次，或2.5一3 mg/(kg "d)口服，60岁以上患者一天总量勿超过150mg。如果病情需使用环磷酞胺治疗，静脉使用效果较口服效果好。在患者条件允许的情况下，应尽可能静脉给药，静脉使用起效快，能更快的达到累积量，缩短患者的用药时间。环磷酞胺最严重的副作用是膀胧出血和膀胧癌，和使用剂量有关，国外报道多见，而国内报道极少，提示国人对环磷酸胺较为耐受。其他主要的副作用包括骨髓抑制以及卵巢衰竭。   
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" i9 G; |$ Z& A5 U      环磷酞胺冲击治疗的剂量应个体化，从0.5---2.5g、每周1次到每月1次不等，根据患者的血液学检查以及肾功能决定。大剂量使用环磷酞胺应水化，必要时可考虑使用美斯那。法国合作组的治疗方案为环磷酞胺0.6g/m2,一月一次，连用一年。   
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" ^' a: P3 |* l( P! q      其他可选用的免疫抑制剂包括硫4嗓吟,2一4 mg/(kg·d);甲氨蝶吟，15一25 mg/周;苯丁酸氮芥，0.1 mg/(kg-d);但仍以环磷酞胺的治疗效果最好。其他使用的药物还有IVIg，已证实对细小病毒B19引起的PAN有效。细胞因子单抗和免疫吸附治疗仍在观察中。   
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      3.血浆置换   

7 G: W3 j* Y% g& h& a8 F      PAN患者使用血浆置换并不能增加环磷酞胺或激素治疗的疗效。但对于难治性的PAN、透析替代治疗的患者以及 HBV相关的PAN患者，可考虑使用血浆置换。

      4.HBV相关PAN的治疗   
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- g: ^. L, j# {: B7 r; P7 Q7 X      HBV阳性的PAN是一种特殊情况。系统性PAN的治疗包括激素和环磷酞胺，可以改善预后、控制动脉炎，但也可能导致HBV持续感染，阻止HBsAg ( +)向HBsAb ( +)转换。已知激素可以加速病毒的复制，而环磷酞胺则抑制针对病毒的任何免疫反应。   
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      1995年，GUillevin治疗41例HBsAg+)的PAN患者，治疗方案为激素、抗病毒药以及血浆置换。该组患者的7年生存率为81%，其中51%的患者HBsAg阴转，56%的患者病毒滴度检测稳定，24%的患者病毒完全清除。该方案在初治的第1周给予1 mg/(kg " d)的泼尼松，以尽快控制PAN的严重症状，从第 2周起激素开始快速减量，并开始加用抗病毒药阿糖腺昔和 IFN-a-2B。同时联合使用血浆置换治疗，以控制症状并减少使用激素和环磷酞胺的可能。另有个案报道，对于HBsAg不能阴转以及病毒清除不良的患者联合使用泛昔洛韦(famciclovir)以及巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)抗病毒治疗有效。   

      5.手术治疗   

) F8 T3 [- B( {; D      部分患者因血管炎导致器官缺血、脏器梗死时需手术治疗，如肢端坏疽、肠梗死以及动脉瘤破裂和脏器内出血以及胆囊炎和阑尾炎。   
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   七、预后   

      未经治疗的PAN预后很差，5年存活率不超过13%。大宗的临床观察发现，大剂量的泼尼松能显著提高5年存活率至55%。回顾性的研究显示糖皮质激素联合使用环磷酞胺能将5年存活率提高至82 ，但前瞻性的研究并未发现环磷酞胺在改善生存率方面的作用。1992年的一项针对78例PAN患者的前瞻性研究显示，糖皮质素治疗的7年存活率为81%，但单用激素治疗疾病易复发。另一项前瞻性研究显示，环磷酞胺和激素联用能降低复发率，且能提高伴有严重脏器受损患者的生存率，但对总的治疗人群而言，联合治疗并不能提高生存率。   

6 a0 t' a6 N2 z8 E" M      1996年，Guillevin和Lhote对342例PAN患者进行了前瞻性研究，提示有 5个因素致使预后不佳，这5个因素是:①肾功能不全，定义为血清肌配水平)140 r:mol/L (1.58 mg/dl) ;②蛋白尿，定义为24小时尿蛋白定量)1 g;③胃肠道受累;④心肌病;⑤中枢神经系统受累。如上述5个指标均不具备时，5年预期死亡率为12%;有其中一个指标阳性时，5年预期死亡率为26%;当同时有2个或2个以上指标时，5年预期死亡率为46%. Guillevin和Lhote建议，无危险因素的PAN，单用激素即可控制病情，在病情持续、复发、激素减量困难时可加用环磷酞胺。如初治时已有 1个或1个以上的危险因素，则在开始使用激素时即可联合使用环磷酞胺。   
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& Y5 H% y; h9 D      大部分(约50%)死亡病例多发生在疾病的第 1年，源于诊断困难，发现时病情已不能控制，或是激素和免疫抑制治疗相关的严重感染并发症。后期死亡通常源于感染、治疗相关毒性，或者血管炎的并发症，如心肌梗死或脑卒中。如因肠道缺血需手术治疗，预后往往明显下降，胆囊炎或阑尾炎对预后的影响不大。   

% \6 L2 A* Y  B/ [' Z! r. Z/ E       完全恢复的PAN复发性很小，他们的10年生存率为80 。

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一、皮肤型结节性多动脉炎   
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- E& A& J* z0 D) C! |      皮肤型结节性多动脉炎或称为局限性结节性多动脉炎，是指少数具有结节性多动脉炎的典型皮肤表现以及组织学改变，但缺乏系统症状的一类患者。这一命名仍存在争议，有文献将之归为超敏性血管炎，或者 MPA以及其他。这类患者一般无发热、体重下降，亦无内脏受累的证据。病变皮肤活检显示坏死性血管炎，伴有小到中等血管的透壁性炎症改变。皮肤型PAN的发病机制不甚清楚，部分患者可能与链球菌、结核感染有关。免疫荧光显示IgM, C3 ,纤维素在血管壁沉积，提示免疫复合物可能与此有关。包括儿童在内的各年龄段患者皆可发病，高峰年龄为30岁以后。   
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      1.临床特点   
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      典型的病例表现为成批出现的触痛的皮下结节，以下肢为主，其他部位散在。大的结节可以坏死，50%发展为痛性溃疡，疼痛剧烈者可导致活动受限。除下肢外，皮损还可见于手臂、臀部、躯干，偶可见于头颈部。皮损通常成批出现，相隔数日。未经治疗的皮损可以持续存在1-6个月，甚至长达1年。网状青斑常见，于皮下结节之后发生于相同区域。另有许多患者诉关节疼痛，尤其皮损附近的关节疼痛明显。虽关节疼痛，但无滑膜炎的症状。   
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( x  A+ @. L" j5 |      2.诊断   

7 f3 I; a5 J2 U% x: l) K      主要依靠临床表现，皮肤活检协助诊断。实验室检查多正常，偶有ESR和白细胞轻度升高。患者可以ANCA阳性，但应除外此时是否为MPA的皮肤表现。   
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7 f& S. v* Q3 F      3.治疗   

8 z1 a( |: l9 Z3 ?+ o  a      急性皮损对糖皮质激素反应良好，有时需中到大剂量。皮肤型PAN存在复发的倾向，因此可以联合使用其他药物，包括 NSAIDs、磺胺药、甲氨蝶吟,IVIg、他莫昔芬以及氨苯矾等，临床疗效不一，视病情选用。   

! k: X5 K6 F# S4 d      皮肤型PAN一般预后良好，但多数患者在数年后可复发。复发后病情较首次发作不易控制，治疗方案常需加强。极少数患者可以发展为系统性PAN。

8 p1 c7 ]% q: I, ~3 C   二、Cogan's综合征   

      Cogan's综合征是一种少见病，由非梅毒性间质性角膜炎或耳前庭症状以及常见的系统表现组成，本病可伴发大、中、小动脉炎。Co-gan’ s综合征的病因不明，1945年首次报道4例Cogan's综合征，至今报道的病例数才几百例。本病多发于年轻人，男女无明显差异，发病的平均年龄为25岁。   

* D( J2 x5 k) |      1.临床特点   
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      首发症状多为眼部或耳部不适，约75%的患者在4个月内出现眼和耳的症状。典型的Cogan's综合征的表现为间质性角膜炎，听力部分或完全丧失、眩晕、眼球震颤以及共济失调，而系统性血管炎少见，但可见主动脉伴动脉瘤形成或主动脉瓣关闭不全，发生率为10%。
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      不典型的Cogan's综合征具有间质性角膜炎以外的眼部症状，包括巩膜外层炎、巩膜炎、虹膜炎以及脉络膜视网膜炎，还有视神经受损的报道，主动脉病变以及其他的全身表现发生率较高，预后相对较差。  
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5 a% d' N+ `3 \# i) `& [      眼部初期症状包括畏光、充血和视力下降。耳前庭症状多突然发生，导致听力部分或完全丧失、眩晕、眼球震颤以及共济失调。前庭症状常能随时间而改善，但听力恢复可能性很小。   
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) |: Q3 L6 r+ f7 i. I* j- B  |      约半数患者具有全身症状，包括体重下降、发热、淋巴结病、肝脾肿大以及皮疹。1/3患者有关节和肌肉疼痛。可有主动脉炎，可引起动脉瘤以及主动脉瓣关闭不全，是Cogan's综合征最严重的表现，也是主要的死亡原因。主动脉炎多发生眼部症状和耳部症状后的数月或数年。少数患者出现广泛的血管炎，可见皮肤紫瘫、皮肤坏死以及外周神经、肾脏和心脏受累。  
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      2.病理   

4 T8 s& J! p7 o      受累的主动脉以及其他血管特征性地表现为急、慢性炎症的混合，病变主要见于内弹性膜。有报道见包含巨细胞的肉芽肿，但多数病损为中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞混杂以及纤维化。   
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      3.诊断   
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! i) @  G! @! j) V& Z      Cogan's综合征缺乏具有诊断意义的血清学标记物以及特征性的病理改变，因此其诊断完全凭借临床表现。实验室方面，大部分患者具有白细胞升高、贫血、血小板升高，活动期ESR增快。具有主动脉炎的患者造影可见主动脉根部扩张以及主动脉瓣关闭不全。部分患者抗内皮细胞抗体(AECA)和MPO-ANCA (pANCA)可以阳性，但它们的病理及诊断意义仍有待进一步研究。   

     4.治疗   
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. g! w/ s$ l1 X/ F! \      间质性角膜炎对局部使用激素有效，对于耳前庭症状需使用大剂量激素。一般情况下，患者对激素的反应表现为“全或无”特点，因此治疗2--4周后即可决定是否需长期用药。出现有血管炎的患者，除激素外，可以联合使用细胞毒药物，如环磷酞胺、甲氨蝶吟等。如有大血管病变和严重的主动脉瓣关闭不全，可行血管旁路术和瓣膜置换术。   
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& P$ u% G& Z# ^3 S7 m$ s& l      Cogan's综合征病程不一，部分患者仅一次发作，治疗后病愈如初。多数患者发病后数年间病情反复。几乎所有的听力受损者将延续终生，其中有近一半患者听力完全不可逆的丧失。   

   三、Buerger病 (Buerger's Disease)   

      Buerger病又称血栓闭塞性 血管炎(Thromboangiitis obliterans)是一种非动脉粥样硬化、节段型的炎性血管闭塞性疾病。主要侵犯下肢和上肢的小到中等动脉和静脉，好发于下肢，主要见于年轻的吸烟男性，女性以及老年男性亦可受累。1879年德国的von Winiwarter首次报道描述了本病，当时的报道是伴有足坏疽的动脉内膜炎以及静脉内膜炎。1908年由美国的Buerger根据 11例患者的截肢病理发现并首次详细描述了本病，将因血栓形成导致血管腔闭塞的血管炎称为血栓闭塞性血管炎，因此得名。最近的文献报道本病在女性以及老年人中发病率提高，但总的发病呈下降趋势，考虑与吸烟人数下降以及诊断标准日益严格有关。   
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      1.病因及发病机制   
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, A$ T0 e( q5 m3 O+ n      Buerger病的具体病因尚不清楚，烟草是本病的主要发病因素，但它在发病过程中的具体作用仍不清楚。部分患者血清检出了针对胶原、弹性蛋白以及层粘连蛋白的抗体;另有文献报道，在活动期患者能检测到高水平的抗内皮细胞抗体 (AECA)。病情严重的患者能检测到针对 MPO、乳铁蛋白和弹性蛋白酶的ANCA.以上提示免疫机制也参与本病的发病。HLAA9,A54以及HLA-B5基因型阳性人群发病率增加。Buerger病在北欧发病率较低，而在印度、朝鲜、日本以及以色列的犹太人中发病率最高。故遗传易感性可能也与本病发病有关。   

      2.病理   

      在急性期，Buerger病特征性的改变是小到中等动脉节段性的、阻塞性的、富含细胞成分的炎性血栓症，伴有多形核白细胞、淋巴细胞的透壁浸润，但内弹力膜保存完整。浸润细胞可见CD3十T细胞、CD68+巨噬细胞富集，活动期可见S-100十树状突细胞增高。在血管壁以及血管周围组织可见微脓肿形成。邻近的静脉以及神经也可受累。在亚急性期，主要为管腔内的血栓进行性形成，但仍可以再通。终末期的特征性表现为成熟血栓形成以及血管的纤维化。在上述三期病变中，血管壁虽有细胞成分浸润，但其结构仍能保持完整，尤其是内弹力膜保持完好，这也是Buerger病与其他血管炎的不同之处。   

      在大部分病例，本病局限于四肢的小动脉和静脉，但亦有内脏受累的报道，包括肠系膜、冠状动脉以及肺动脉。   
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; D) ~( u) r+ N5 a2 y6 y' {      3.临床表现   

      本病男性发病多于女性，男女比为3:1，近年女性发病呈上升趋势，与女性吸烟人数增加相关。Buerger病发病年龄集中于20.,.45岁，平均发病年龄为35岁。   
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      典型的Buerger病起病多从双侧下肢的休息时疼痛及缺血开始，偶可上肢先发，部分患者数年后可向近端血管发展，但大血管受累少见。有约1/3的患者以表浅静脉炎为首发症状。起病时症状多较轻微，如感觉异常，包括麻木、针刺感、烧灼感以及感觉减退，暴露于冷空气时感觉疼痛，可有雷诺现象。查体可见手足冰凉、伴有轻度水肿，患肢远端脉搏减弱而近端脉搏正常。随后病情进展很快，疼痛加剧，出现末梢发给、甲下线形出血、疤疹以及严重的手、上肢、足以及下肢的间歇运动障碍，近端大腿的间歇性运动障碍少见。指端痛性溃疡常见，尤其是微小创伤后，还可见末端坏疽。80%以上的患者累及3--4个肢体，见图72一3,4,5。

( ^0 H( v+ _" C1 K1 w  h     典型的Buerger's病只影响远端肢体，但仍有少数病例可发生主动脉、脑动脉、冠状动脉、骼动脉、肠系膜动脉、肺动脉以及肾动脉的血栓闭塞性血管炎，出现相应的临床症状。   

      4.诊断   

      Buerger病无特异的检查，除常规检查外，应完善以下检查并除外其他相似的免疫性疾病，包括抗着丝点抗体 (ACA)、抗SCI-70抗体以及抗磷脂抗体(aCL)。

9 E! v0 P2 a4 {# x0 l     疑诊Buerger病应行四肢血管造影，不管肢体有无临床受累，因为血管造影异常可先于临床表现。典型的血管造影表现为双侧小到中等血管多发的节段性管腔变窄或阻塞，见于手指、手掌、足m、尺侧、挠侧、胫前以及胖动脉。阻塞血管周围见小的侧支循环形成，呈“螺丝锥”样改变(图72一6)。近段血管病变与血管粥样硬化所致的阻塞类似，上述改变虽然是Buerger病的典型表现，但不具有诊断意义，因为硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎血管炎、混合性结缔组织病、抗磷脂综合征，甚至糖尿病都可见相同的血管病变。此外，还需与在本病之前出现的动脉粥样硬化、高粘滞综合征相区别，同时还应除外脂肪栓塞等栓塞性疾病、心房粘液瘤、麦角中毒以及胸廓出口综合征等。

      所有疑诊Buerger病的患者都应行超声心动图检查，以除外来源于体循环的血栓造成远端肢体栓塞。   

       Buerger病的诊断标准较多，但诊断都较为严格，符合以下5条可诊断为Buerger病。   
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      (1)发病年龄(45岁。   

      (2)近来有抽烟史。

, W3 L3 ]1 u$ ^; v0 C      (3)肢体远端缺血，表现为间歇运动障碍、休息时疼痛、缺血性溃疡或坏疽，除外侵人性的血管检查所致。  

      (4)经超声心动图和血管造影除外近端血栓来源。   
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      (5)受累肢体及未受累肢体血管造影发现与临床表现一致。   

      5.治疗   

      绝对戒烟是防止Buerger病情进展的惟一有效方法。减少吸烟量至1-2支/日，使用咀嚼烟以及尼古丁替代，病情都不易控制。   

9 t. V4 p5 T5 A7 ^. T% W3 f5 j4 \      除戒烟外，尚无其他确实有效的治疗方法。使用前列腺素类似物Iloprost(伊洛前列素)能改善症状、促进肢端营养改善从而减少截肢几率，但价格昂贵，未能普及使用。血栓溶解剂治疗仍在临床试验之中，疗效仍不确定，必要时可试用链激酶。最新的治疗包括肌内注射转基因的血管内皮生长因子，能够减轻缺血、缓解患肢休息痛，确切疗效仍有待观察。   
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      受累患肢需防寒、防止创伤，避免使用缩血管药。疼痛剧烈时可用NSAIDs止痛或镇痛剂镇痛治疗。肢端溃疡以及蜂窝织炎需使用抗生素，必要时需清创治疗。交感神经切除术可以暂时缓解症状，但不推荐使用。严重者可行人工血管再植术，仍有少数患者需截肢治疗。

2 x$ D( w4 M, i! B% }      钙离子通道拮抗剂以及已酮可可碱对改善缺血可能有效。激素、利血平、血管扩张剂、抗血小板药以及抗凝药治疗多无疗效。

      6.预后   

9 D' X* W& X7 u5 W- Q* q% @      直接因Buerger病死亡的患者罕见。Buerger病患者如持续吸烟，近端静脉可反复受累，其中半数将7一8年后需截肢治疗。如果戒烟成功，病情将稳定，94%的患者可以避免截肢，如在出现坏疽前即戒烟，截肢的几率接近0%。尽管如此，缺血的患肢将导致疼痛、溃疡，持续多年。   
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   四、原发性中枢神经系统血管炎   
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      原发性中枢神经系统血管炎 (primaryangiitis of the CNS)，或称为孤立性中枢神经系统血管炎(isolated angiitis of the CNS)，是一种少见的、局限于中枢神经的肉芽肿血管炎，本病各年龄段皆可发病，以40-50岁为高发，男性略高于女性。   
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2 ~9 B) ^7 e& U  t' q       1.临床特点   

      本病可突发起病，多有1.3个月的前驱症状，以后病情逐渐加重。头痛是最常见的症状，严重者可导致恶心、呕吐。早期可出现间断的思维混乱、智力衰退、嗜睡以及昏迷。另外，还可出现局灶损伤，包括颅神经病变、中风样症状以及脑出血。脊髓受累少见，部分患者发展为截瘫。10%--30%的患者可以出现癫痈。

! f* f% i3 G* n: x# o- I; h      2.病理   
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  x1 @+ {" p5 d$ D2 g* F      本病可见于整个中枢神经系统，但典型的表现是软脑膜小动脉和小静脉的节段型、坏死性肉芽肿性血管炎，可见多发的、大的或小的出血和/或梗死灶。有些病例可缺乏肉芽肿性血管炎，仅见一般的坏死，以及淋巴细胞或混合性的细胞浸润。常见血栓形成并由此导致各种临床症状。多数患者脑脊液检查异常，有细胞中度升高、蛋白轻度升高、糖正常。  

6 V7 g  ?. y8 S' l% H. g  z4 D      3.诊断   
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  w, `+ y: v1 P+ n$ i# [6 U      惟一具有确诊价值的检查是软脑膜活检见肉芽肿性血管炎。动脉造影可资诊断，但缺乏特异性。最常见的血管改变是多发的动脉狭窄以及闭塞，亦可见血管夹层动脉瘤。CT, MRI有助于诊断。90%的患者脑脊液检查异常。   
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      很多疾病的表现类似于原发性中枢神经系统血管炎，如严重的高血压、脑血管淀粉样变、偏头痛、系统性血管炎、风湿性疾病、药物诱导的血管病变(尤其是苯丙醇胺)、感染(尤其是梅毒)、恶性肿瘤(包括中枢神经系统的淋巴瘤)以及血栓性疾病，以上疾病应在诊断前予以排除。  
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8 K& N6 ]- I% T) ?1 p      Calabrese 1995年提出的诊断标准为:①  由病史及临床检查提示原因不明的获得性中枢  神经系统受损;②血管造影或组织病理检查提  示存在中枢神经系统血管炎;③除外系统性血  管炎或其他疾病，如上述疾病。      

      4.治疗      
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      诊断一旦确立，其治疗同PAN相似，使用  激素和环磷酞胺。疗效反应不一，但常较难  控制。     

8 h/ @- _" b6 d0 R. ~& K      病变局限、通过血管造影诊断的病例多预，后良好。建议使用激素和钙离子通道拮抗剂，并避免使用血管收缩药物。
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; ^0 t8 z$ P0 C  n- \                                                                                                      ( 曾小峰  艾脉兴 )
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