|
楼主 |
发表于 2008-12-10 09:06:18
|
显示全部楼层
70-2-第二节 病因与发病机制
一、病因 % U; n" {- a* s& G0 ?. g% \2 N( n
& O. K4 N. T, a5 Y
韦格纳肉芽肿的病因至今未明,尽管该病类似炎性过程,但无独立的致病因素。目前认为,WG的病因包括遗传易感性和环境因素。有文献报道,WG可能和HLA-B50,B55 , HLA-DR1以及HLA-DQw7有关,具体关系仍有待进一步研究。有研究认为WG可能和病毒感染以及细菌感染有关,如EB病毒、巨细胞病毒(CMV)以及金黄色葡萄球菌,但多数病例的支气管肺泡灌洗液、开胸肺活检标本并未发现细菌、真菌、支原体以及呼吸道病毒。 % I. z* r! C2 ]2 S- `) X
* g# `6 O4 c0 W- v6 E6 J
1.遗传因素
$ |0 Z3 T! G9 U3 l9 T, D- P
+ K9 \3 W8 G, _ w (1)家族聚集:WG的发生具有一定的家族聚集倾向,但对家族聚集个体的HLA分析,并无比较统一的发现。因此尚不能明确家族聚集是由遗传因素引起,抑或是共同的生活环境因素所致。
8 R* y5 Q) G8 z3 D4 ]
% [6 {, u7 |5 K' o9 P/ Y2 u (2) MHC基因:有研究发现一些 MHC基因与WG存在一定关系,目前主要的研究结果有如下发现:HLA-B50和B55,以及DRl, DR2 ,DR4,DR8,DR9和DQw7在WG中表达增加;相反,部分 MHC基因的表达可以减少,包括HLA-DR3,DR6,DR13以及DRB1 " 13等。 5 D5 N- a! x) R$ L' T0 s& e
- R* O6 L) H, V3 r
(3)非MHC基因:除MHC基因外,研究还发现部分非MHC基因的表达与WG的发病有一定联系,主要包括抗胰蛋白酶(a,-AT)基因的表达、FcyR基因的多型性、TAP基因表达异常、相关细胞因子基因的多型性。al-AT缺失或功能低下,与蛋白酶 3 (PR3 )的结合能力下降,致使游离的PR3增加、PR3的功能相对亢进,刺激机体产生大量的PR3-ANCA。另一方面,al-AT缺失或功能低下,不能有效地抑制抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cyto-plasmic antibody, ANCA)与多形核细胞(poly-morphonuclear leukocyte, PMN)表面的PR3结合,使ANCA诱导的细胞活化明显增加。
. I# ^( L0 o# L7 T3 J3 C
% ?: M. A) E2 V9 N1 h( }5 ^ FcyR I la (CD32 )的多型性主要表现为胞浆外区第27位氨基酸 (amino acid, AA)的变异〔谷氨酸 (Q)与色氨酸 (W)]和第131位AA的变异〔精氨酸 (R)与组氨酸 (H) ] 0 131位上AA的不同可显著影响其与IgG2的结合,R131与IgG2亲和力差,而H131与IgG2亲和力强,与 IgG3的亲和性也较强。FcYRIIIa(CD16a)在158位有撷氨酸 (V)/苯丙氨酸(F)的变异;FcyRIIIb (CD16b)有 NAl /NA2两种亚型,二者与IgG的结合能力相似,但功能上存在差异,NAl型比NA2型更易诱导FcyR介导的吞噬反应、呼吸暴发以及脱颗粒反应。细胞因子基因多型性的表达包括:TGF-几的表达以GG型常见,IL-10的表达以AA型为主,尚未发现 IL-2, IL-5, TNF-a的多型性与WG发病之间的相关性。
8 u4 d/ o. Z5 \7 V2 P, M; Y9 v+ _+ ^* Y
最近Moins-Teisserenc等报道了一组抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA)阴性、免疫抑制剂疗效差的WG病例,发现这些患者的TAP基因表达减少或缺失,导致HLA-I分子表达明显减少,并将这一类特殊的血管炎命名为TAP缺乏综合征。
. V$ o, @7 y" M2 A. ^. y
4 r6 p3 M( w! F: E 以上研究显示,众多遗传因素和WG的发病有关,但大样本的统计分析却未能发现WG与任何遗传因素有肯定关系。多基因(MHC,非MHC)的相互作用,可能是WG发病的基础,具体病因仍有待于进一步研究证实。
' r# r4 F' l- v
" B. B) n% R2 ]& p% j' N% l/ o 2.环境因素
# t6 }0 K5 G; k0 T+ V8 i
4 ]0 z3 |7 j/ i: o1 \ 环境因素包括感染因素和吸人或接触有害的化学物质。感染主要包括病毒、细菌。
, F* x6 j/ z6 O( r0 A1 @! Q1 Z: d
6 T5 R( o# w3 i) J; U' o (1)病毒:常见的病毒感染为慢性EBV、细小病毒 B19 (parvoviral B19),疤疹病毒,如CMV感染。血管炎患者的血清中能检测出针对B19的IgG和Igm型抗体;同时还发现病变处的血管内皮细胞用RT-PCR法能检测出B19的RNA;更有意义的是B19感染的内皮细胞能检测出TNF-a的mRNA,而 TNF-a参与血管炎的发病,给予抗TNF-。治疗 (etanercept,商品名Enbrel')能明显的改善病情。 + y& O4 x6 f8 q( X; v0 [
* ^; X* R* P- U; b3 I! j8 S9 n7 d
(2)细菌感染:主要为金黄色葡萄球菌感染,研究发现60%-70%的WG患者鼻腔慢性携带金黄色葡萄球菌;金黄色葡萄球菌阳性的WG患者的复发率是阴性患者的8倍,抗金黄色葡萄球菌治疗可明显减少WG的复发,这些都提示金黄色葡萄球菌在WG的发病机制中起作用。金黄色葡萄球菌可能的致病机制包括分子模拟、金黄色葡萄球菌或其降解产物参与免疫复合物(Immune complex, IC)的形成,IC介导血管损伤、细菌DNA中的CpG序列的免疫刺激作用以及超抗原(SAg)作用。 4 u( o0 J- Y- |# _
2 J$ |1 V L% ^! p+ u2 J 细菌DNA中的CpG是一种良好的免疫佐剂,可促进树突状细胞的成熟并表达MHC- II、CD40,CD86等分子,促进树突状细胞分泌 IL-12,诱导Thl型细胞占主导的免疫应答。最近的研究表明CpG还可以直接与其特异性受体(TLR-9)结合而激活免疫系统 (TLR-9主要表达于B细胞、浆细胞样树突状细胞)。
2 F0 s4 r( p7 v1 l/ y
: N$ O, ~& a; M WG患者中表达的金黄色葡萄球菌SAg基因种类及程度与对照者之间无差别,但有SAg的患者的复发率为87 ,无SAg的复发率为38 ,两者存在明显差异。
! D* Z; h+ W' f5 z* V4 i2 G9 Z: Q, z
. u$ f5 [" z& I+ _9 } n (3)化学物质:1995年Nuyts等报道WG的发生与吸人含硅物质有关 (RR = 5), Gre-gorini等报道p-ANCA相关的急进性肾小球肾炎的发生与接触硅物质有关 (RR二14), 2001年Hogan等发现ANCA相关的血管炎患者接触含硅物质的比例明显高于正常对照者(占46 ,比对照组增加约4倍)。大部分患者的硅物质接触史发生在疾病出现之前,83%的患者有大于2年的接触史。长期接触硅的人群包括硅采矿和采石工作(金属和非金属性矿物)、建筑业(隧道、公路和楼房)、其他相关的制造业,如研磨剂、粘合剂、混泥土、制陶业、化妆品、肥皂和洗涤剂、牙科模具、电子电器、玻璃,绝缘材料、珠宝、橡皮以及纺织品(棉、绒毛)。 2 ?2 @) @/ q; w1 H( |+ O
% m. d& U4 z) [: l" U$ o( Z6 \3 K" r
WG的不同表现类型(例如是否出现肺部病变)与是否接触硅物质无明显相关性,ANCA的类型(c-ANCA与p-ANCA)与是否吸人含硅物质无相关性。吸人的剂量,以及不同硅物质的种类差异与疾病发生的关系尚不清楚。 & H1 ~) T# K& L/ z2 t# h
8 |9 d' n' S% c% Q+ I/ m& i; F0 p; V( ^5 | 硅接触导致WG发生的可能机制为:硅颗粒是T,B淋巴细胞的激活剂,引发自身免疫反应和自身抗体的产生如ANA, ANCA以及RF,硅颗粒可激活单核细胞和巨噬细胞,释放 IL-1,IL-12, TNF-a,氧自由基以及溶酶体酶,如PR3, MPO等,从而引起血管内皮细胞的损伤。
6 k, G5 a# W' z# q5 ^
0 z) i, X. ?3 H 二、发病机制
; b/ L0 I, O) L1 s) ^$ s7 ~3 r6 Y5 F v" a$ C; K4 v! U3 X
WG发病机制包括ANCA的作用、T细胞的作用、内皮细胞 (endothelial cell, EC)及抗内皮细胞抗体(AECA)的作用,提示体液免疫和细胞免疫都参与WG的发病。
8 {. o2 \ J$ j# e
$ t$ `( m& v, R9 ~6 |8 f 1.抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA)
( ], B* K# f, L' i& Z* s
( h; p- G# _5 L1 K 目前认为抗中性粒细胞胞浆抗体(AN-CA),尤其是抗蛋白酶3 (Proteinase-3, PR3 )抗体可能参与了韦格纳肉芽肿的发生,提示WG的发生与体液免疫有关。ANCA按其荧光类型可分为c-ANCA和p-ANCA, p-ANCA为核周型,其主要靶抗原为髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO), c-ANCA为胞浆型,靶抗原为PR3,对活动性韦格纳肉芽肿的诊断有较高敏感性及特异性,其滴度与疾病的活动性相关。 ) A" M( r- h, Q6 h0 [, Z$ X
5 }! d4 V/ x4 C1 M
c-ANCA (PR3-ANCA)对WG具有很高的特异性。有关 ANCA的致病机制目前较为普遍认可的是 “ANCA-FcyR理论”,即在前炎性细胞因子如肿瘤坏死因子 (TNF-a), IL-8和IL-1的作用下,血管内皮细胞表达大量的粘附分子 ICAM-1和 ELAM-1,多形核 白细胞(PMN)表达相应的配体,如淋巴细胞功能相关抗原一1 (Lymphocyte function-associated anti-gen-1, LFA-1)等,使PMN粘附于血管内皮。同时PMN内的PR-3从胞质内的嗜苯胺蓝颗粒转移到细胞表面并与ANCA结合,ANCA的F。段与PMN表面的Fc7RIIa结合而发生交联,通过受体介导的信号传导系统进一步激活PMN,引起血管内皮的损伤。 $ Y3 [, z- E, |, V2 I
, S7 f! x5 Q9 m* O% D; z: x 中性粒细胞与肿瘤坏死因子一a ( tumornecrosis factor-a, TNF-a)接触后,蛋白酶3与髓过氧化物表现于细胞表面,与ANCA作用后中性粒细胞脱粒破裂。中性粒细胞吸附于内皮细胞时,导致内皮细胞受损诱发血管炎。另一方面,TNF-a等细胞因子能激活内皮细胞(EC),活化的EC也可表达PR-3, ANCA可以通过PR-3直接结合到EC上,经抗体依赖的细胞毒作用(antibody-dependent cellular cytotoxicity,ADCC)途径溶解内皮细胞。但目前这一理论尚不能完全解释为何WG的损伤有器官的特异性,如呼吸道和肾脏最易受累。另外,并非所有WG患者ANCA均阳性。ANCA与血管炎的相关性见图70一1。& L5 f, X% p* \
* Z$ [$ a, p& R+ r5 `
70-1.jpg (32.09 KB)* e: W" d% A2 ^- Q+ b
; Q5 B* s/ F5 v, u2 f7 s
2007-9-4 10:147 `1 Y, w% Y# J7 {/ z& _" P9 l
3 t$ f" A6 ^ D" i% L9 @6 }! s 2.抗内皮细胞抗体 (AECA)
0 e c6 t. v0 c' Y! T1 g5 P7 ?: E* L/ U" v0 c1 j5 l) b' B
抗内皮细胞抗体(anti-endothelial cell anti-body, AECA)在WG的发病机制中也起一定的作用,AECA滴度的消长与疾病的活动性相关,并可藉此将疾病本身的活动(AECA滴度升高)与并发的感染、肾功能不全或药物的副作用AECA滴度不升高)等情况相区别。AECA的病理机制可能主要是通过免疫介导机制导致血管炎症,而不是直接针对内皮细胞的毒性作用。AECA还可以上调粘附分子E一选择素、细胞间细胞粘附分子一1(ICAM-1)、血管细胞粘附分子-1(VCAM-1))的表达,诱导细胞因子和趋化因子的表达,使白细胞聚集和粘附于血管内皮,引发局部的血管炎症。详见血管炎综合征总论章节。
& U) g4 A7 h, h# c' R4 Q
) p7 V. f1 M! \# Y9 \ 3.T细胞和细胞因子 ) q* v, W9 q; L
+ [5 E$ M0 {% p0 v
除体液免疫外,T细胞也参与 WG的发病,分析发现 WG患者的T细胞处于活化状态,呈多克隆特性,表达CD28的T细胞数量增加。
. o; M. Z. D$ H" [( [% n2 v9 b$ I8 |: H0 K" I6 T
(1)T细胞表型及生物学功能的特异性:与正常对照组比较,WG外周 T细胞的增生明显,主要为带有独特TCR V。和R基因的淋巴T细胞扩增,这可能与细菌、病毒等微生物蛋白作为超抗原的刺激有关。在病变部位有CD4 +T细胞的浸润,与正常的CD4细胞不同,表达CD25,CD28,CD45RO和HLA-DR分子明显增加,提示这是一类被活化的记忆 T细胞。但它们的共同刺激分子 CD28表达明显减少而CD86分子的表达增加。体外研究发现WG的CD4 + /CD28-T细胞,还具有抗原递呈细胞(APC)样作用,有递呈抗原的功能,同时他们对PR3等自身抗原的刺激呈明显的增生反应。
( D4 _, }; S! H; \2 @- l& [- _, Z$ d% N3 c
(2) Thl/Th2型细胞因子的转换:从WG组织及呼吸道肺泡灌洗液中克隆的T细胞主要表达和分泌Thl型细胞因子(IFN-y , IL-2).但比较分析发现,对于局限性WG,无论从病变部位克隆的T细胞还是从外周血克隆的T细胞IFN-y的表达,均明显多于有多系统受累的广泛型WG,而广泛型 WG表达 IL-4相对更多。据此,有人提出WG的病理过程可能是一个“Thl /Th2的二相转换”过程:开始为Thl型反应为主的肉芽肿的形成阶段,随后Thl型细胞因子诱导和刺激中性粒细胞和单核细胞的活化及表达抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)抗原,使得ANCA发挥作用,T细胞的极化过程转变为以Th2型为主的体液免疫反应,造成广泛的血管炎症病变。 & C& Q T, p$ R
; A! U, g6 a$ P (3) Th3和Trl(Type-I T regulatory)细胞的免疫调节异常:最近的研究表明除 Thl和Th2以外,Th3和Trl细胞在免疫调节及自身免疫病理过程中也起十分重要的作用。Th3为CD4+的Th细胞,主要表达和分泌TGF-R,可下调抗原递呈细胞 (APC)和 Thl细胞的活性,发挥免疫保护和修复功能。Trl也是CD4 + T细胞调节细胞,能分泌高浓度的IL-10,以及TGF-(3和IFN-y,极低浓度或无IL-2和IL-4,因此Trl具有很强的免疫抑制和抗炎作用,主要通过分泌 IL-10抑制 T细胞的增生。目前有关Th3和TGF-R在WG中的作用尚不清楚。但已有研究表明Trl细胞的减少可能是WG发生的重要因素。 |
|