68-第68章 血管炎综合征总论

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血管炎(vasculitis)是一组以血管的炎症与破坏为主要病理改变的异质性疾病，其临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点不同而不同。血管炎可以是一个单发的疾病，也可以是某一疾病的临床表现之一，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、肿瘤、感染;其本身可以是系统性的，引起多系统脏器的功能障碍，也可以是局限于某一器官的。鉴于血管炎的复杂性和多样性，可称之为血管炎综合征(vasculitic syndromes)。血管炎的预后取决于受累血管的大小、数量和部位。

目录：
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第一节 分 类

9 m0 g6 e% \  [第二节 病因和发病机制
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* B0 I& l% a. k" n第三节 病 理
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第四节 抗中性粒细胞胞浆抗体和抗内皮细胞抗体

  z: q, r" _9 Q' f6 L4 }: V2 s# L8 W第五节 血管炎的诊断与治疗

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因为血管炎本身的异质性和临床表现的复杂性，以及对各种血管炎病因和发病机制缺乏足够的认识，历史上有过多个分类标准，但至今尚无一个被普遍接受的统一的标准。同样，在临床上，对于一个考虑血管炎的患者，经常因为缺乏足够的病理依据和有效的实验室检查，很难对其进行确切分类。但为了交流、治疗和研究的方便，建议采用一定的原则对血管炎进行分类。血管炎分类标准的演变，显示了对疾病认识的发展。   

      1866年临床医师Kussmaul和病理医师Maier描述了一例具有发热、厌食、感觉异常、肌无力、肌痛、腹痛以及少尿的患者，血管病理显示为全身中到小动脉的结节性炎性损害，称之为结节性动脉周围炎(periarteritis nodosa).在这以后的一段时间里，结节性动脉周围炎被广泛用于各种类型的血管炎病变。1903年Ferrari在报道类似病例时称之为结节性多动脉炎 (polyarteritis nodosa )，后来被称为“经典的结节性多动脉炎”。随后，不断有新的血管炎类型提出，如 1936年和1951年分别描述了韦格纳肉芽肿 (Wegener's granulomatosis, WG)和变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strauss syn-drome)。   

      血管炎的分类多以受累血管的大小、类型、分布、血管外表现、临床特点以及原发或继发等特点为依据。图68一1为根据血管受累范围分类的经典示意图。

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      1952年，Zeek在综述结节性动脉周围炎后首次对血管炎进行了分类，并首次提出了坏死性血管炎 (necrotizing angiitis)用以区分5类系统性血管炎，即超敏性血管炎、变应性肉芽肿性血管炎、风湿性动脉炎、结节性动脉周围炎和颖动脉炎，此分类中未包括韦格纳肉芽肿以及大动脉炎(Takayasu arteritis )。超敏性血管炎属于皮肤血管炎，病理表现主要为皮肤白细胞破碎性血管炎(cutaneous leukocytoclastic angiitis),也称小血管皮肤血管炎 (small-vessel cutaneous vasculitis) 。1990年，美国风湿病学会 (ACR)发表的血管炎的分类标准，主要就结节性多动脉炎、Churg-Strauss综合征、韦格纳肉芽肿、超敏性血管炎、过敏性紫瘫 (Henoch-Sch6nleinpurpura),颖动脉炎以及大动脉炎7种明确的血管炎病变进行了分析定义，但并非新的分类方案。1948年就被提及的“显微镜下的动脉周围炎 (microscopic form of polyarteritis no-dosa) "，即显微镜下多血管炎 (microscopicpolyangiitis)并未包括在ACR的分类中。1993年Chapel Hill会议主要根据受累血管的大小对系统性血管炎进行了命名和定义，详见表68一1。此次会议首次提及并建议使用显微镜下多血管炎这一命名，而非显微镜下多动脉炎(microscopic polyarteritis)，因为显微镜下多血管炎主要累及微动脉、静脉和毛细血管，可无动脉受累。根据Chapel Hill会议的定义，显微镜下多血管炎的发病远多于结节性多动脉炎的发病。与以往的各类命名法一样，Chapel Hill会议也并非完善，如具有乙型肝炎病毒 (HBV)血症的结节性多动脉炎因为同时具有肾小球肾炎和免疫复合物的沉积而不适合于结节性多动脉炎(不伴有肾小球肾炎)或显微镜下多血管炎(很少或无免疫复合物沉积)的定义。

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. z6 B! ^* b$ P7 E- l% j& S      1994年，Lie就Chapel Hill会议阐述了不同意见，如川崎病可以累及冠状动脉的分支小动脉，并以Zeek的分类标准为基础提出了自己的分类标准，见表68-2。本分类提出血管炎有原发性和继发性之分，使血管炎的概念更为广泛，且更符合临床实际。贝赫切特综合征可累及大、中、小血管的血管炎，其中小静脉最常受累，但上述血管炎分类中皆未将其收人。鉴于韦格纳肉芽肿、Churg-Strauss综合征、显微镜下多血管炎的病理改变(主要累及小血管)、临床特点(具有肺、肾小球损害)和实验室检查抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA)阳性，具有一定程度的相似性，因此有学者将这3种小血管炎合称为ANCA相关的血管炎。

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近年来，血管炎的治疗取得了很大的进步，但血管炎的病因和发病机制的研究却相对缓慢，具体病理机制仍不十分清楚。目前认为血管炎的发病机制主要为感染原对血管的直接损害和免疫异常介导的炎症反应所致。因为抗炎治疗以及免疫抑制治疗能够控制血管炎的病情，因此推断免疫机制在血管炎的发病中起重要作用。可能的免疫机制是多方面的，具体包括病理性免疫复合物在血管壁的形成和沉积、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗内皮细胞抗体、细胞免疫反应、肉芽肿形成，由病原微生物、肿瘤以及毒物导致的血管内皮细胞功能受损。越来越多的证据显示，免疫细胞之间、淋巴细胞与内皮细胞之间以及细胞因子和粘附分子之间的相互作用，在血管炎的发病机制中都起一定作用。
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   一、免疫复合物与血管炎   
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      1.病理性免疫复合物的形成   
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      动物的血清病模型和实验性局部过敏反应(arthus reaction)是免疫复合物在血管壁沉积引起血管炎的最好例证。给急性血清病模型一次性注射大量异种血清蛋白10-14天后，即可出现动脉炎、肾小球肾炎以及心内膜炎。注射的血清蛋白量越大则发病率越高。在免疫复合物的形成过程中，当抗原稍过量时，可形成中等大小 (19s)的免疫复合物并沉积在血管壁，激活补体后造成血管损伤。在免疫复合物沉积血管壁后出现的急性血清病，其血管炎在组织学上类似于结节性多动脉炎，动脉壁有阶段性的中性粒细胞及单核细胞浸润、内膜增生以及纤维素样坏死。而在免疫复合物沉积以前，使用免疫荧光法并未在肾小球、动脉、心内膜检测出抗原，提示血管炎的免疫复合物并非原位形成。   
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      给动物注射预先结合的免疫复合物则很少出现血管炎，因此仅有循环免疫复合物并不足以形成血管炎。在急性血清病的动物模型中，血小板释放血管活性胺对于免疫复合物在组织的沉积是必要的。事先给与抗组胺药治疗或去除血小板，可以明显的抑制免疫复合物形成，并能阻止血管炎的发生。免疫复合物的物理特性亦非常重要，只有大小在 19S左右者才容易沉积在血管壁。其他影响血管炎的因素包括:免疫复合物激活补体的能力、抗原抗体结合比率、各种血管的结构以及血液动力学的差别。流体静力学是免疫复合物容易沉积在血管分支处、心脏瓣膜以及相关区域的原因之一。   
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2 M1 B. O& D0 Y; z      免疫复合物并非引起组织损伤的直接原因，但它是引起组织损伤的始动因素。免疫复合物的致病机制为:①免疫复合物激活补体后，释放血管活性胺类物质(如 C3a, C5a)和趋化因子(如C3a,C5a和C567)，吸引中性粒细胞，使后者聚集于免疫复合物周围，进而沉积于内皮细胞之间，或穿过内皮细胞间隙而沉积于基底膜;②吞噬细胞可由于反向吞噬或吞噬返流而将其溶酶体释放出细胞外，从而引起血管壁、基底膜病变;③由于内皮基底膜暴露，可使血小板凝集，形成血栓，从而导致局部组织缺血、淤血和出血 。   
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      乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒导致的血管炎都与免疫复合物的形成有关。   
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* n! @3 x, {3 P+ o7 {0 D# O      2.补体在清除免疫复合物中的作用   
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      有补体系统的基因缺陷者容易催患由免疫复合物导致的疾病，如肾小球肾炎、系统性红斑狼疮以及其他具有血管炎特点的风湿性疾病，以上现象提示补体系统与血管炎之间存在相关性。   
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      正常机体血循环中持续形成少量免疫复合物，在循环抗原稍超过抗体的情况下，所形成的中分子量循环免疫复合物可沉积在血管壁，通过激活补体而导致炎症反应，并造成周围组织损伤。补体成分可参与清除循环免疫复合物，其机制为:①致病性的免疫复合物大量形成，不仅有赖子免疫球蛋白Fab段与抗原多价结合，也有赖于并列的免疫球蛋白分子 F。段的共价相互作用。补体与免疫球蛋白的结合可在空间上干扰F。段之间的相互作用，从而抑制新的免疫复合物形成，或使已形成的免疫复合物易被解离进而溶解，从而减轻局部的炎症反应;②C3b/C4b与补体受体1 (CRI )和补体受体3(CR3)的结合称为免疫粘附，CR1与C3b/C4b结合可抑制经典或旁路途径C3转化酶的形成，还可作为I因子的辅助因子，促进C3b/C4b的裂解。其次，Cab与红细胞表面CRl的相互作用与免疫复合物的清除有关，Cab与形成免疫复合物的抗体共价结合后，再通过CRl结合于相应细胞表面，此结合可以阻止免疫复合物与内皮细胞等其他血管组织相结合。并藉结合的血细胞随血流运送到脾脏和肝脏被清除。由于90%-95%的CRl存在于数量巨大的红细胞表面，因此红细胞是清除免疫复合物的主要参与者。此外，中性粒细胞、单核细胞也具有这一功能。   
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      以上观点已获实验室证据支持。循环免疫复合物的正常清除过程发生障碍时，容易出现血管炎或其他免疫复合物相关疾病的原因有:①补体成分的耗损或缺乏;②结合成免疫复合物的各种抗体不能和补体结合;30 CRl表达减少、耗损或CR1结合受阻;④组织巨噬细胞功能受损。   

      3.病理性免疫复合物在人类血管沉积的证据   

      通过免疫荧光技术以及免疫组化技术可以在人类血管受损处检测到免疫球蛋白和补体，为证实血管炎是免疫复合物介导的疾病提供了间接证据。免疫球蛋白以及补体最常见于皮肤血管炎，也可偶见于系统性血管炎。免疫复合物致血管炎的确凿证据是在血液循环以及受损血管部位同时检测到有关的抗原和特异的抗体，但在多数血管炎却并非易事。因为很少知道确切的始动抗原，从病变血管处提取并分离足够的特异抗体同样不易。中性粒细胞在免疫复合物沉积后的24--48小时内能将其降解，因此在血管受损处常不能检出免疫球蛋白，而这也成为免疫复合物致血管炎的不利证据。   
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, b) n  K9 S$ B8 {% k% @: z      在用马抗胸腺球蛋白治疗人类再生障碍性贫血时可以出现血清病，同时出现循环免疫复合物增加，血清补体水平下降，并发现免疫球蛋白和补体定位于受累的皮肤血管。已经证实一些血管炎的主要发病机制为免疫复合物的沉积，如主要影响小到中等血管的冷球蛋白血症、过敏性紫疲(Henoch-Schonlein综合征)以及乙型肝炎、丙型肝炎相关的血管炎等。   

1 g! h% Z! ~! i/ h" z9 @+ j      1970年以来，发现持续的乙型肝炎病毒感染与结节性多动脉炎以及原发性冷球蛋白血症相关。这些血管炎患者的血液循环中存在乙型肝炎表面抗原一抗体 (HBsAg-HBsAb )复合物，同时发现在肌动脉、真皮层血管、肾小球、神经滋养血管有HBsAg、免疫球蛋白以及免疫复合物的沉积。但并非所有的乙型肝炎病毒慢性感染者都存在相应的血管炎，在我国尤是如此，乙型肝炎者人数众多，但相关性血管炎的报道却几乎没有。   
5 z. f9 @" G, S; T- s$ Y. ], m
, h) n% z. W0 p$ e$ ~1 C, z      近年来，白细胞破碎性血管炎的病理证实循环免疫复合物在皮肤小血管的沉积，伴有补体激活后的炎症反应。皮肤血管炎病变处的直接免疫荧光检测发现免疫球蛋白和补体的沉积。尽管血清的补体水平没有显著下降，大多数特发性的白细胞破碎性血管炎都能检测到循环免疫复合物。在皮肤血管炎患者未受累的皮肤处皮内注射组胺和肾上腺素能够复制自发性皮肤血管病变的组织病理学改变，注射后的数小时内能发现沉积的免疫球蛋白和补体增加，但24小时后却检测不到免疫球蛋白和补体。实验已证实，免疫复合物和补体的沉积先于炎性细胞的浸润。IgA和补体在过敏性紫瘫的发病中起重要作用，在皮肤、肾脏以及小肠的血管炎病变处能同时检测到IgA。过敏性紫瘫中分泌IgA的淋巴细胞数量增加，而且含有I妞 的免疫复合物水平亦升高。这与补体和网状内皮系统清除IgA免疫复合物的功能受损是一致的。IgA免疫复合物本身并不激活补体的经典途径，也不能有效地固定C3. IgA常和C3以及膜攻击单位C5b-9共同沉积于患有紫瘫肾的过敏性紫疲患者的皮肤血管壁、毛细血管壁以及肾小球系膜处。   

8 m% s  H. D1 O   二、抗中性粒细胞胞浆抗体的病理作用   
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& `! L+ [5 W( M/ _+ w      抗中性粒细胞胞浆抗体 (anti-neutrophilcytoplasmic antibodies, ANCA)是一种以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原的自身抗体，1982年Davies等首先报道坏死性新月体性肾小球肾炎患者血清中可检测出ANCA,1985年van der Wonder等发现。-ANCA是韦格纳肉芽肿的特异性抗体。ANCA通常用免疫荧光法检测，根据荧光染色模型分为胞浆型 (cytoplas-mic pattern, c-ANCA)，其靶抗原为蛋白酶一3(PR-3 );核周型(perinuclear pattern, p-AN-CA)，其靶抗原为髓过氧化物酶 (MPO );以及靶抗原尚不确定的非典型ANCA (atypical pat-tern, X-ANCA)，目前认为c-ANCA与韦格纳肉芽肿的发病关系密切。ANCA在血管炎中的发病机制可能为以下途径:其一，由中性粒细胞颗粒或单核细胞溶酶体释放的PR-3和MPO作为ANCA的靶抗原和血管壁发生非特异的离子结合，形成原位免疫复合物导致血管壁损伤。但病理检查未能发现韦格纳肉芽肿的血管壁有免疫球蛋白和补体沉积。其二，体外实验发现，ANCA通过激活中性粒细胞直接导致血管内皮细胞损伤，出现血管病变。在肿瘤坏死因子存在的情况下，中性粒细胞和ANCA相互作用后能在其表面表达PR-3和MPO. ANCA和中性粒细胞相互作用后导致相应的中性粒细胞发生呼吸爆炸和变性，粘附于血管壁造成内皮细胞损伤而发生血管炎。   
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   三、抗内皮细胞抗体的病理作用   

      抗内皮细胞抗体(antiendothelial cell anti-bodies, AECA)可见于韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎、大动脉炎、川崎病以及伴有血管炎的系统性红斑狼疮和类风湿关节炎，AECA的检出率约在59%-87%之间，其中以ill崎病的检出率最高。而动脉粥样硬化等心血管疾病却很少检测出此抗体。因此推测 AECA在血管炎的发病机制中起一定作用。在动物模型中，AECA可诱发鼠血管炎的发生，表现为肺肾的小动脉和静脉周围有淋巴样细胞浸润以及部分血管壁外有Ig沉积(是AECA致病的直接依据)。   
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" T* C0 F6 K' x( d" |- H      AECA通过补体介导的细胞毒作用或抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 (ADCC )导致内皮细胞的破坏和溶解。AECA能结合于内皮细胞，通过NFicB途径诱导EC的活化，促进其表达粘附分子，如选择素E (CD62E )、细胞间粘附分子1 (ICAM-1, CD54 )，以及上调细胞因子的分泌，包括IL-1P,IL-6,IL-8以及单核细胞趋化因子 (monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)等，从而使得白细胞易于在该部位募集并粘附于内皮细胞表面造成细胞损伤。通过静脉用丙种球蛋白(IVIg)治疗川崎病的理论基础与此有关。   

$ q6 F( E) d7 A. C8 Y; V      AECA采用人脐内皮细胞 (HUVEC)为底物，可用ELISA、免疫荧光、流式细胞仪、免疫印迹法以及补体介导的细胞毒试验等检测，现多使用ELISA检测AECA的Igm型抗体。虽然AECA与ANCA的靶抗原不同，但它们在血管炎中的意义类似，AECA滴度的增减预示疾病的复发与缓解，其滴度下降对病情缓解的提示较之滴度升高对病情复发的提示更敏感。

# r% X! |' R" e! H* K1 V   四、病原微生物对血管的直接损伤   
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7 ?  X% g* D: n. B. s6 v5 e' x, z& s      一般而言，任何微生物和异物刺激都能通过免疫反应引起血管的损伤，如在韦格纳肉芽肿的发病机制中，金黄色葡萄球菌可能的作用包括分子模拟、或其降解产物参与免疫复合物(IC)的形成，IC介导的血管损伤、细菌DNA中CpG序列的免疫刺激作用、超抗原 (SAg)作用，但部分病原微生物可以直接引起血管内皮细胞损伤，导致血管炎的发生。在人类，可直接引起血管炎发生的病原体包括:细菌、分支杆菌、螺旋体、支原体以及病毒。常见的病毒有水痘病毒、单纯疙疹病毒、巨细胞病毒、人T细胞白血病病毒一1 (HTLV-1)。在部分由病毒引起的血管炎病变部位可检测到病毒包涵体。
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   五、肿瘤细胞介导的血管损伤   

2 j/ f! @0 o; g& i      淋巴瘤样恶性病变以及骨髓增生性疾病常伴原发性血管炎，主要为白细胞破碎性血管炎，由此提示恶性肿瘤可能在血管炎的发病机制中起一定作用。其中毛细胞白血病最常与血管炎相关，血管病变处可见肿瘤细胞的浸润。考虑肿瘤引起的血管炎与免疫复合物形成、内皮损伤以及引起肿瘤的病原微生物有关。   

" Y/ z+ y8 t/ q8 a" B   六、血管炎中细胞介导的免疫反应以及肉芽肿的形成   
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$ ?) I  m$ t: w. p# m( Y      虽然并未对血管炎中的细胞免疫反应进行系统的评估，但韦格纳肉芽肿以及Churg-Strauss综合征中的肉芽肿形成提示系统性血管炎中有淋巴细胞和巨噬细胞的激活。这可能是循环或血管壁中的抗原激活了CD4+细胞，导致细胞因子和趋化因子的释放而招致单核细胞在病变部位积聚。单核细胞在局部转化为巨噬细胞后释放溶酶体酶导致血管内皮的损伤。在韦格纳肉芽肿患者的上呼吸道和下呼吸道以及肾脏的活检标本中，可检测到活化的CD4十细胞。而且在韦格纳肉芽肿中可溶性的 IL-2受体(sIL-2R)水平增高。在体外培养中，来自韦格纳肉芽肿患者的外周血单个核细胞在给予c-ANCA的抗原PR-3刺激后增生活跃，提示有抗原致敏的记忆T细胞存在。Lockwood等报道，在4例危重的系统性血管炎患者外周血中直接针对CD4十细胞的单克隆抗体反应持续存在，不被常规免疫抑制剂所阻断。

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血管炎可以累及体内任何血管，根据浸润细胞的种类与病理特点可以分为4类:白细胞破碎性血管炎、淋巴细胞肉芽肿性动脉炎、巨细胞动脉炎和坏死性血管炎。这些病变构成血管狭窄或管壁瘤样变，使局部组织缺血。动脉受累后造成远端组织的供血不足以致梗死，动脉瘤则可以破裂出血，这样病变出现在心、肾、脑、肺等重要脏器会引起严重后果。静脉受累后则构成远端组织的血液回流不畅。当然如果受累血管仅在皮肤则严重性就大大减轻。因此血管炎的预后与受累血管种类、大小、部位、范围密切相关。

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一、抗中性粒细胞胞浆抗体
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      抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)自1982年首次从急进性肾小球肾炎(RPGN)患者检出以来，针对ANCA的研究日益增多，对ANCA的了解也越来越清楚。现已证实，ANCA包括一个自身抗体谱，其靶抗原包括多种物质，如蛋白酶-3 (PR-3),髓过氧化物酶 (MPO )、弹性蛋白酶、乳铁蛋白、组织蛋白酶G、杀菌/通透性增高蛋白(BPI)、天青杀素、溶酶体、R-葡萄糖醛酸酶、a一烯醇化酶、防御素以及人溶酶体相关膜蛋白等，它们具有不同的生理功能，而且不同的靶抗原表现的荧光模型不同，见表68一4,5。
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! w, U; Y# p: {, D8 w      ANCA靶抗原的生理功能可能在ANCA相关疾病的发病机制中起一定作用。大部分ANCA靶抗原都存在于中性粒细胞颗粒，尤其是嗜天青颗粒中。各种刺激导致中性粒细胞活化、脱颗粒，致使中性粒细胞表面表达各种蛋白酶，并释放至细胞外环境。细胞外环境中的蛋白酶可以和存在于循环中的ANCA相互作用。ANCA靶抗原大部分的生理功能依靠于它们的蛋白水解活性，但仍有些潜在的功能与此活性无关(表68一5)，提示ANCA靶抗原的不同结构域负责不同的生物功能。实验证实，来自不同患者的ANCA所针对的靶抗原表位存在二定的差异。从理论上讲，ANCA与抗原结合后会拮抗该靶抗原的活性，但临床观察发现抗原抗体结合的相互作用是异质性的。因此，确定ANCA特异的反应表位以及明确抗体结合对靶抗原功能的影响，可以更好的明确ANCA在血管炎发病中的作用。   
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      目前，用于 ANCA检测的方法主要有 2种，间接免疫荧光 (IT)是最常用也是最原始的检测方法，但IIF并不能区分出特异的抗原，临床常作为筛选试验。酶联免疫吸附实验(ELISA)用以进一步区分ANCA的特异性抗原，作为ANCA的确证试验，常用直接法或夹心法检测。其他的检测方法如放免法、免疫印迹法或免疫沉淀法也曾用于ANCA的检测，但现已很少用于常规检测。经典的c-ANCA和p-ANCA是根据乙醇固定的中性粒细胞的免疫荧光模型来定义的。中性粒细胞胞浆弥漫性颗粒样染色并在核叶之间有重染者为胞浆型 (c-ANCA)，其靶抗原主要为PR-3，是一种位于中性粒细胞嗜天青颗粒中的中性丝氨酸蛋白酶，有228个氨基酸残基组成，分子量为26,800.在以前文献中提及的ANCA都指c-ANCA。中性粒细胞环绕细胞核周围胞浆亮染者为核周型(p-ANCA)，其靶抗原主要为髓过氧化物酶，有2条重链和2条轻链构成，分子量为 133,000一155,000. IIF在检测ANCA时可因细胞底物的固定方法不同而有差异。用甲醛固定的底物，检测时均表现为。-ANCA，而无p-ANCA，这是因为细胞胞浆内许多ANCA抗原，如MPO不能从嗜天青颗粒中释放出来，故表现为胞浆内均一的荧光染色模型，即。-ANCA。但用乙醇固定时，MPO等物质可以从嗜天青颗粒中释放出来，并由于其强大的正电荷而吸附于细胞核的周围，形成p-ANCA。这种荧光模型的转变有助于p-ANCA、不典型ANCA和ANA的鉴别，因为甲醛固定的标本能破坏核抗原，阻止ANA的结合。ANA均质型荧光模型易在乙醇固定的中性粒细胞上表现为核周型或核周型/均质性荧光模型，在p-ANCA和ANA同时阳性时则难以判断。以上情况如再用甲醛固定的标本检测，真正的p-ANCA则表现为c-ANCA,而ANA假阳性者则为阴性。   

      自从ANCA第一次报道以来，其所涉及的疾病范围亦不断增加，如炎性肠病、自身免疫性肝病、感染、恶性肿瘤以及其他的结缔组织病(表68一6)，但仍以其与血管炎的关系研究较多，尤其是c-ANCA和韦格纳肉芽肿以及 p-ANCA与显微镜下多血管炎的关系。c-ANCA在韦格纳肉芽肿的检出率介于80% 一90%,其敏感性和疾病的类型以及活动与否有关，初发的不活动的韦格纳肉芽肿阳性率最低，而活动的典型病例阳性率约100 ，因此c-ANCA是韦格纳肉芽肿的特异性抗体。c-ANCA另一个重要的临床意义是其滴度与疾病的活动性相关，病情稳定时滴度下降，病情活动时滴度升高。p-ANCA主要见于显微镜下多血管炎、Churg-Strauss综合征以及坏死性新月体肾小球肾炎，其滴度亦与病情活动有关，可用于指导治疗、判断疗效。ANCA在其他疾病中的意义有待于进一步明确。
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3 s8 q: n* {, {0 Q   二、抗内皮细胞抗体   

# @* c) O& u7 j( p7 C/ A      抗内皮细胞抗体(anti-endothelial cell anti-bodies, AECA)首次是在用免疫组化检测肾脏标本时发现的，至今已经有近30年的历史了。随后发现，在包括血管炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化等多种风湿性疾病中都能检测到AE-CA，而且AECA在这些疾病的发病机制中可能起到一定的作用。AECA有IgG, IgM以及I妞多种亚型，主要通过其免疫球蛋白的F(ab)2段结合于内皮细胞膜的不同部位。内皮细胞上的AECA靶抗原性质尚未完全确定，但可以肯定是异质性的。AECA可以和各种来源的内皮细胞反应，从大动脉(主动脉)、静脉(脐静脉、隐静脉)到各种小的静脉，如肾脏、皮肤、网膜以及脑的微血管。而且，AECA无种属特异性，在来源于人、小牛以及鼠的AECA之间存在交叉反应。针对大血管和微血管不同来源的内皮细胞产生的AECA，在发病机制上可能起不同的作用，因此有学者据此将AECA分为两大类，即大血管来源的AECA和微血管来源的AECA(见图68一2)。
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     目前已知，AECA参与多种疾病的发病机制，尤以与血管炎的关系密切。在韦格纳肉芽肿中，AECA滴度的消长与疾病的活动性相关，并可藉此将疾病本身的活动与并发的感染、肾功能不全、或药物的副作用等情况相区别。在川崎病中，AECA可作为标记抗体，具有诊断意义，而且其滴度与病情的活动亦呈正相关。在系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征以及系统性硬化中，AECA与如肺动脉高压、神经系统病变、指端溃疡、雷诺现象以及肺间质纤维化密切相关，在皮肌炎中有类似报道。AECA在各种疾病的检出率见表68一7。

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1 x9 e( B' R* Q0 [# G      AECA是一种异质性抗体，它所针对的是内皮细胞所表达的一组抗原，其性质尚未全清楚。不同疾病中AECA及其识别的抗原可能不全相同，不同损伤部位的EC释放不同自身抗原，刺激机体产生针对该抗原的ACEA.AECA识别的抗原可以是持续表达的抗原、活化后表达的抗原或种植抗原。部分抗原可以在内皮细胞被细胞因子激活后表达或上调，部分抗原还可以是粘附于内皮细胞内膜的细胞成分，如DNA和/或DNA一组蛋白复合体，以及PR-3和MPO。几乎所有的AECA都能识别内皮细胞组成性表达的硫酸蛋白多糖、肝素样分子等成分，且与血型抗原、以及 MHC的工类和II类分子无关，但每种疾病中AECA所识别的抗原并不完全相同，且与原发病具有相关性。表68-8给出了部分已经清楚的AECA识别的抗原成分。   

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5 Y# E0 U9 Q2 i: `2 [8 d$ P8 W
9 A: P; G( F9 l+ W- G2 k      AECA具有多种检测方法，采用人脐内皮细胞 (HUVEC)为底物，可用 ELISA、免疫荧光、流式细胞仪、免疫印迹法以及补体介导的细胞毒试验等实验检测。现在临床多使用ELISA检测AECA的Igm型抗体。   
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3 ?+ E; A) k% e/ r' ^  G     在AECA的大家族中，存在着针对内皮细胞不同结构的相应抗体，而且不同的抗体与相应的疾病以及特定的临床表现之间存在相关性。随着内皮细胞分离与培养技术的进步，可以进一步比较分析大血管和小血管来源的内皮细胞的生化性质的异同。不同来源的内皮细胞在结构上具有一定的共性，如单层结构、能产生姗因子、前列环素 (PGI2)以及Weibel- Palade小体，但它们的抗原的异质性更让人感兴趣。这些问题的进一步阐明，有助于深人了解AE-CA的病理学意义，也有助于血管炎的发病机制的研究。

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系统性血管炎的临床表现复杂多样且无特异性，故给临床诊断带来一定的困难。系统性血管炎需根据临床表现、实验室检查、病理活检资料以及影像学资料包括 X一线胸片、血管造影、CT, MRI等综合判断，以确定血管炎的类型及病变范围。如出现无法解释的下列情况时，应考虑血管炎的可能:①多系统损害。②进行性肾小球肾炎或血肌ffF和尿素氮进行性升高。③肺部多变阴影或固定的阴影/空洞。④多发性单神经根炎或多神经根炎。⑤不明原因发热。⑥缺血性或淤血性症状。⑦紫瘫性皮疹或网状青斑。⑧结节性坏死性皮疹。⑨无脉或血压升高。⑩不明原因的耳鼻喉或眼部病变。)ANCA,AECA阳性。此外，在作出血管炎诊断时应除外感染、肿瘤以及弥漫性结缔组织病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征等。   

      血管炎的治疗原则是早期诊断、早期治疗，以防止不可逆的损害。患者一旦确诊为血管炎，就应积极治疗，即使尚未明确分型，以免因分型而延误病情，贻误治疗时机。血管炎的常用治疗药物为糖皮质激素和免疫抑制剂，后者以环磷酞胺最为常用。部分血管炎，如川崎病使用IVIg(静脉用丙种球蛋白)具有良好效果。其他还可试用血浆置换。近年来，不断地有新的生物制剂用于临床。抗感染治疗在韦格纳肉芽肿的治疗中具有作用。各种血管炎的具体治疗方法见各论。   

      为了评估血管炎的病情活动情况，各国学者制定了不少评分标准，较常用的有系统性坏死性血管炎的伯明翰评分 (Birmingham vas-culitis activity score, BVAS) ,Olsen等制定的血管炎活动指数(Vasculitis activity index, VAI)和Kallenberg等制定的韦格纳肉芽肿的疾病活动评分标准(Criteria for disease activity in We-gener' s granulomatosis) o这些评分标准用于评估病情和预后，指导治疗。血管炎在合并感染以及并发其他疾病时，临床表现可以类似于病情活动，为区别于病情本身的活动，可采用BVAS进行评估，也具有指导意义。以下给出BVAS评分系统。   
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. L8 V& A# x  l  r$ H5 _      伯明翰系统性血管炎活动评分(Birming-ham vasculitis activity score, BVAS):   
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