66-第66章 未分化结缔组织病

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近年来，未分化结缔组织病(undifferentiat-ed connective tissue disease, UCTD)已逐渐被人们所认识。本病具有某些结缔组织病的临床表现，但又不符合任何一种特定疾病的诊断标准。它可能属于某一种弥漫性结缔组织病的早期阶段或顿挫型，在部分患者也可能是一种独立的疾病。到目前为止，未发现UCTD有特征性的临床表现和特异性的实验室指标。UCTD的诊断主要依靠临床表现，本病是否为另一种结缔组织病仍需学术界的进一步研究。   

      UCTD的概念最早由LeRoy等在1980年提出。但是，直至 1989年以后，相关的临床研究才逐渐增多。文献上的名称仍不统一，有人称之为隐匿性狼疮、不全型或顿挫型狼疮、早期未分化结缔组织病和未分化结缔组织综合征等。各研究者推荐的诊断标准也不完全一致。近十几年来，国外对本病的临床特征、实验室异常及其转归进行了较多的研究。国内亦有不少UCTD的病例，但系统的研究报道尚少。

0 }1 V8 V. t0 S; W2 [# w6 i目录：

0 U5 N7 H! H( V9 O第一节 流行病学
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) e- }/ i! e4 e/ T第二节 病 因

第三节 临床表现
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第四节 实验室及辅助检查

" [& }; l9 H" P0 v4 P0 r! N第五节 诊断与鉴别诊断
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% d: |5 x2 ^9 |5 d- p/ T第六节 治 疗

0 ~& u( W( w8 b: M( r+ ^7 E* d第七节 转归和预后

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目前，国内外尚无未分化结缔组织病的流行病学调查资料。初步的临床研究显示，UCTD并不少见，应当引起临床医生尤其是风湿病专科医生的充分重视。已发表的临床研究表明，UCTD发病年龄多在18-67岁之间，育龄期女性多见。性别与发病有关，男女比例约为1:4-6。本病可见于所有种族。国外的一些研究认为，在白色人种中的发病率可能较高。   
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0 U4 @# U9 M% l* T- ~      由于选择的研究对象不同，文献报道的UCTD患病率也有很大差异。1991年，Alarcon等报道在病程小于1年的410例结缔组织病患流行病学者中，52%(213例)符合早期未分化结缔组织病(EUCTD) o Mosca等统计了1979一1998年就诊的91例结缔组织病患者，其中约20%左右的患者符合UCTD，患病率明显低于前者的研究结果。其原因可能与该两项研究中入选病例的诊断标准及病程不同等有关。在Alarcon等的研究中，患者的病程均小于12个月，且多无特异性的临床表现，部分患者ANA阴性，多关节炎为主的患者中有 10%在1年内完全缓解。因此，最初诊断UCTD的部分患者可能为某种类型的关节炎患者。

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目前UCTD的病因不明，相关研究亦较少。但有一些研究者认为，部分UCTD可能是系统性红斑狼疮(SLE)或系统性硬化(SSc)的早期阶段。因此，其病因应与这两种疾病相同。研究提示，本病的发生可能是一些环境因素如长期接触化学试剂等作用于易感个体的结果。在其发病过程中，环境和遗传因素均占有重要地位。   

: t6 O/ O3 i8 h: J: D$ X0 Y      在1998年，Lacey等人对205例UCTD患者及2095例正常人对照进行了研究。结果发现205例女性UCTD患者中，25%(52/205)的研究对象有明确的化学溶剂接触史，而种族构成、受教育程度、婚姻经济状况和烟酒嗜好等因素匹配的2095例对照中仅有17% (364/2095)有明确的化学溶剂接触史。通过病史的详细研究发现，化学试剂、美容产品、药物、橡胶制品、油漆及颜料等与UCTD发病显著相关。接触油漆、清洗剂和松节油等也可能与UCTI)发病有关。   
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* {+ O* |- k2 {( D, b4 u' P4 P# t7 T      最近，Lacey等的研究进一步提示，导管、人工关节和矫形手术的金属固定支架等医用植入物也可增加发病风险。以上研究均提示环境因素在UCTD的发病中发挥了重要作用。   
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7 ]( f+ r2 i, }5 g" o" X      与多数结缔组织病一样，UCTD的发生也有一定的遗传基础。一些研究表明，部分患者有自身免疫病家族史。1988年，Ganczarczyk等比较了22例 UCTD患者和211例 SLE的HLA亚型，发现UCTD患者 HLA-B8及HLA-DR3亚型的阳性率较正常人明显升高。而最终进展为SLE的7例患者的HLA-DR 1亚型阳性率较正常人明显降低，与SLE患者类似。提示HLA-DR 1亚型可能是抗UCTD基因。   

      最近，Mosca等的研究发现，UCTD患者在妊娠期复发率增加。在22例研究对象中，有6例(24 )在妊娠期间病情复发或加重，而对照组中仅有7%的患者病情出现反复。因此，性激素水平的变化或雌孕激素比例失衡很可能与本病的发生有关。

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本病常隐匿起病，从出现临床症状至就诊的平均时间约为2--3年，平均38个月。患者的临床表现常较轻，乏力、低热、淋巴结肿大等非特异性症状常见。一些较大规模的临床调查发现，最常出现的症状为关节肿痛、雷诺现象和皮肤粘膜损害，而重要脏器如肾脏和中枢神经系统等受累者少见。表66-1总结了迄今为止主要的UCTD研究中患者的常见临床表现和实验室异常。
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      在随访过程中发现，患者的临床症状可随病程及治疗而波动，多呈逐渐缓解趋势，但总体而言病情活动度变化不大。

$ z) }/ x" O- u0 _   一、皮肤粘膜病变   

+ p. g! o5 R+ W0 d      皮肤病变相当常见，而且疹型的表现多样，部分患者以皮疹为首发症状。   
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- Q+ g9 p% D* Q2 m0 l9 {9 B      盘状红斑比在SLE患者中更为常见，约出现于约34%左右的患者。各种族中均可发现，在黑人患者中发生率更高。表现为身体暴露部位的高于皮面的红色丘疹，以头颈部最常见。皮疹大小不等，形态不一，表面多有鳞屑。愈合后常遗留疤痕，局部皮肤萎缩。   

& _& `" U. |  F& L' Q+ i      颧部红斑发生率约为 10%。为面颊部红色斑丘疹，可呈典型蝴蝶样分布，也可形状不规则，好转后多不留疤痕。   

      光过敏的发生率在 13%一24%之间。约有18%的患者出现口干及眼干。粘膜溃疡较SLE发生率低，均在 3%一13%左右。双手弥漫肿胀及皮下结节也有报道。
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' N$ G+ B& ^) W% |   二、关节及肌肉病变   

% Y) }4 g$ @# z) u/ R& n7 V6 A      此病变较为常见。约37%一80%的患者可出现关节痛或关节炎的表现，平均发生率为55 ，而关节炎的平均发生率为42 。多为非侵袭性多关节炎，很少有发生关节破坏畸形者。可累及全身各大小关节，包括指间关节、m趾关节、下领关节等，但以大关节炎更为常见。可伴有晨僵，但多半时间较短。关节滑液检查多提示为炎性渗出液，细胞数少，蛋白含量高时可呈黄色，细菌培养为阴性。   

      肌肉受累多见，多表现为四肢近端肌群的肌痛和肌无力。个别报道甚至可出现肌酶轻中度升高，但肌电图无异常或轻度肌源性损害，肌活检无明显异常，不符合肌炎或其他结缔组织病的诊断标准。
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- O* x3 O" h+ a1 w8 A   三、血管炎

      雷诺现象是 UCTD最常见的临床表现之一，见于约50%的患者，并可能作为惟一的临床症状持续多年。表现为发作性肢端苍白、青紫和潮红，伴局部疼痛或麻木。发作前多有受凉或情绪激动等诱因，数分钟或数十分钟后逐渐缓解。小动脉痉挛是其病理基础。长期频繁发作者可出现局部软组织萎缩、坏死等营养不良表现，严重者出现肢端骨吸收。   
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      另外，约有 5%的患者可出现高血压，影像学检查局部血管壁有增生或狭窄。重要脏器血管炎如心脏血管炎、肾动脉狭窄、动静脉栓塞等少见。

   四、肺及心脏病变
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+ @% m+ J% O) F: U6 s! m      浆膜炎最为常见，但发生率较SLE稍低，约n%，可表现为胸腔积液、心包积液或两者同时出现。病情轻重程度不等，轻症者可无明显临床表现，严重者甚至可出现心脏填塞。浆膜腔穿刺检查常提示为漏出液，抗核抗体可呈阳性。   
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      其他肺部表现还有肺间质纤维化和间质性肺炎等，少见表现如内源性类脂性肺炎。肺间质纤维化多起病隐匿，表现为进行性呼吸困难，X线检查可见肺纹理增粗、紊乱，肺功能提示弥散功能减低。运动肺功能和胸部高分辨率 CT较为敏感，可协助早期诊断。   

      心脏病变可累及心脏全层，包括心包炎、心肌炎和心内膜炎等。临床有胸闷、心悸、呼吸困难等症状，心电图可有各种心律失常及ST-T改变等。

- `( ?) Z% {, B* r" q! f7 H   五、血液系统病变
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) N* ?8 p1 m- E* s      约20%的患者有此病变。可表现为白细胞、血小板减少及贫血，以白细胞中度降低和非溶血性贫血最为常见。约7%的患者出现血小板减少，且可相当严重。个别病例有明显出血倾向，甚至造成死亡。溶血性贫血少见，多为慢性病性贫血和缺铁性贫血。全血细胞减少也可见。

   六、肾损害   

      肾损害发生率在n%左右，在伴盘状红斑及ANA阴性的患者较为少见。临床表现可有水肿、高血压、蛋白尿、血尿和血清肌醉水平升高等，但很少有造成严重肾功能不全者。
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   七、其他   
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      神经系统损害少见，可表现为偏头痛、抽搐、行为异常和幻觉等精神病症状。也可出现器质性神经系统疾病表现，如外周神经炎、头痛、偏盲、感觉和活动障碍等。   

      其他少见表现如甲状腺功能异常等亦有报道。

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UCTD患者可出现多种实验室检查异常。但是，对每一个体而言，大多数UCTD患者仅有某一两种化验异常，自身抗体谱较单一。   

" R6 e1 ^5 G: R; V      血象检查可见白细胞减少、血小板减少或贫血。溶血性贫血者可有 Coombs试验阳性。自身免疫性血小板减少患者的部分凝血活酶时间延长。尿常规可出现蛋白尿、血尿等。可见血细胞沉降率加快及Y一球蛋白升高。部分患者出现转氨酶升高，常提示自身免疫性肝损害。   

      血清学检查中以ANA阳性最为常见，阳性率在55%一100%，平均58%左右。荧光核型以斑点型最为常见，均质型和核周型均较少见，而滴度与SLE相似。   
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; b2 W7 q/ J3 n2 f# q" o1 C& s' G      少部分患者可出现类风湿因子、抗RNP抗体、抗SSA或SSB抗体阳性。抗RNP抗体的出现常与雷诺现象和关节炎有关，而抗SSA抗体阳性者常伴口眼干燥。抗dsDNA抗体阳性、抗Sm抗体阳性、梅毒血清试验假阳性和补体降低少见。

     其他辅助检查方面，B超可见肝脾、淋巴结肿大，B超和X线检查还可能发现心包或胸腔积液。肺功能异常者少见。

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目前尚无统一的UCTD诊断标准。表 66一3列举了近年来报道的UCTD的名称及其诊断条件，供临床及研究工作参考。根据国外的报道及对北京大学人民医院70例UCTD患者的分析，UCTD的诊断应具有一项以上典型的风湿病症状或体征，伴一种以上高滴度自身抗体阳性，病程两年以上，并除外任何其他CTD。

      对国外及本院有限的病例分析提示，符合UCTD的临床特点，但病程较短者可能在一定时期内出现其他CTD的典型临床表现或实验室异常。如有雷诺现象伴ANA阳性的患者可能在一二年内，甚至在诊断UCTD后数年出现典型系统性红斑狼疮或硬皮病的表现，此类病例并非少见。因此，病程在两年以内的患者不宜轻易诊断本病。即使病程较久、诊断明确的病例，亦应密切随访，注意其发展为其他CTD的可能性。   

      对于较早使用免疫抑制剂及糖皮质激素的弥漫性CTD病患者，由于病情部分控制，可能不表现出其他CTD的临床表现及实验室异常，而符合UCTD的诊断条件。这种治疗后病情的“顿挫”本身是治疗有效的反映，但也容易由此忽视对患者的进一步检查及正规治疗。因此，临床上对此类患者仍应进行较系统的实验室检查，如对怀疑皮肌炎者的肌肉活检，怀疑SLE者的抗核抗体、抗ds-DNA抗体检测等，以便正确诊断，并及时给予正规的治疗。   

/ t; W( B0 H! [1 l7 B      临床上，应注意将未分化型结缔组织病与重叠综合征及混合性结缔组织病(MCTD)区分开来。重叠综合征指同时或先后出现两种结缔组织病的临床表现，并符合各自的诊断标准。混合性结缔组织病有国际上认可的诊断标准，可有类似系统性红斑狼疮、多发性肌炎或进行J性系统性硬化症等的临床症状，但不满足其诊断标准，并以雷诺现象、肿胀手、肺部受累及高滴度的nRNP抗体等为特征。

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UCTD患者的临床表现常较轻，一般以对症治疗为主。治疗目的在于减轻患者的临床症状，使病情长期缓解及预防不良转归。治疗方案和药物剂量应注意个体化的原则，并注意观察药物的不良反应。

   一、对症治疗   
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7 ~4 Q" b# e4 @9 P      乏力、发热、关节痛或关节炎者可选用非w体抗炎药治疗。非fA体抗炎药疗效的个体差异较大。一般而言，症状较重者首选双氯芬酸等抗炎效果较好者;症状较轻或长期用药者可选择不良反应作用小、服用方便的缓释非m体抗炎药，如美洛昔康及蔡丁美酮等;有上消化道炎症、溃疡等病史者宜选用罗非昔布及塞来昔布等选择性COX-2抑制剂。   
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% M6 ?6 J) N8 q# ~: u1 t      出现雷诺现象的患者需注意保暖，并视病情程度给予扩血管药物如钙通道拮抗剂等治疗。症状严重或伴有肢端溃疡者可静脉给予前列腺素及雷吉停等改善循环药静点，临床观察在多数患者有较好疗效。

8 ?7 l# R% @( ~$ Q( h7 N* w      有光过敏患者应注意避免阳光直晒。

6 @2 ^7 `4 D" d' d* d$ `3 ^* v   二、肾上腺皮质激素
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2 Q2 D- y8 [2 B      面部皮疹者可局部应用激素类软膏。难以缓解的关节炎也可给予关节腔局部注射得宝松、醋酸去炎松等抗炎治疗。   

      有器官受累如心包炎、血小板减少或溶血性贫血等可应用全身激素治疗，但不宜采用大剂量激素。除特殊情况外，一般泼尼松0.5mg/(kg. d)即可使病情改善，此时应尽快减至10mg/d以下的小剂量维持，以减少激素不良反应的发生。   

  e9 y& o6 X8 R0 @; G      欧洲抗风湿联盟的调查发现，有38%的患者在初次诊断后口服泼尼松治疗，但激素量均镇10mg/d, 1年和2年随访时该比例分别为43%和 27%。

( c0 X5 f' |* v* l- i      1989年Jonathan等总结38例患者的临床资料发现，仅需非街类抗炎药治疗的患者占47%(18/38)，局部激素治疗者为ll%(4/38),口服激素治疗者为32%(12/38)，使用经氯喳或氯唆治疗者为 29%(11/38)，需用免疫抑制剂治疗者仅1例，占3%。除1例自身免疫性血小板减少患者外，口服激素的剂量多在20mg/d或以下，并可很快减量。
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   三、免疫抑制剂

      对于常规治疗无效的患者也可试用免疫抑制剂，目前针对其临床治疗经验的报道较少。一般根据临床症状的不同，参照其他结缔组织病的治疗给予不同方案。但宜采用小剂量、短疗程方案。常用免疫抑制剂包括MTX和硫哇嚓岭等。   

      1995年Wise等报道，对多关节炎和激素减量困难的患者可试用 MTX治疗，剂量与在系统性红斑狠疮的应用类似。接受治疗的患者中有53%有效，以多关节炎和皮肤粘膜病变改善最为明显。60%的患者出现不良反应，其中33%的患者不得不因此而中断治疗。在25mg/周剂量治疗组有 1例患者出现机会致病菌感染，发生隐球菌脑炎，该患者同时服用泼尼松30mg/d。   

     总体而言，注意采用较低剂量并能在治疗过程中注意密切随访，MTX治疗的安全性尚可。   
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      此外，在难治性 UCTD患者，给予适量来氟米特、环抱素A等免疫抑制剂可能有效，但尚需更多临床研究的证实。

   四、抗疟药   

/ ^' U4 Y3 o' v9 G0 G      对于伴有发热、面部皮疹、关节炎的患者可试用抗疟药治疗，并可与非M体抗炎药合并应用。轻氯哇的常用剂量为200.400mg/d。在此剂量下，极少出现眼底的损害。但是，为慎重起见，应在用药前和用药后每3-v6月进行1次眼科检查，注意视野变化和眼底等病变的发生。   
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% d# N4 @8 P& l  K& |8 c      2000年欧洲抗风湿联盟的调查发现，在112例UCTD患者中接受抗疟药治疗者约占17%，但2年后该比例上升至32%左右。该结果提示患者对抗疟药治疗的顺应性良好，因不良反应停药的发生率低，可以长期应用。

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研究表明，本病肺间质纤维化、肾损害和中枢神经系统损害等内脏受累发生率较低，预后相对较好。长期随访有半数以上的患者可完全缓解。   

       LeRoy于1980年首次提出了UCTD转归的问题，他认为UCTD可能会演变为特定结缔组织病。1996年，Calvo-Alen等对 143例早期UCTD患者的观察发现，29%的病例逐渐发展为系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、硬皮病和多肌炎(PM)或皮肌炎(DM). Dijkstra等对65个UCTD患者进行了随访研究，其中51%的患者逐渐发展成另一种结缔组织病。75%的患者病情在2年内发生变化，出现更多的临床症状和体征或实验室异常，并符合某种结缔组织病的诊断条件。   

       其他一些研究也表明，UCTD发展为其他特定结缔组织病的时间多在9月一5年，以在起病4年内发生变化的患者更为常见。Danieli等人认5年内仍无变化的患者可定义为一种独立的疾病状态，即UCTD。   

      在不同研究中UCTD发展为系统性红斑狼疮等的比例和病程并不一致。这些差异可能是由于诊断标准及人选患者构成的不同而致。另一方面，早期CTD的症状和体征常不能完全表现，可能会被误诊为UCTD。
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     近几年来，一些研究者对UCTD的临床表现和实验室异常的转归进行了不少研究。总结如下:   

     1. UCTD与系统性红斑狼疮   
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0 ]# v9 s9 G0 M, N% `  y. R- K: ^      临床观察表明，部分 UCTD患者出现类似SLE的临床特点，包括颧部红斑、盘状红斑和浆膜炎等，这部分患者有可能发展为系统性红斑狼疮。Calvo-Alen等人观察到，脱发、浆膜炎和Coombs试验、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体及梅毒血清试验阳性对预测发展为SLE有统计学意义。Danieli等发现发热、抗心磷脂抗体和抗ds-DNA阳性与系统性红斑狼疮有关。笔者等对 70例 UCTD的分析结果提示，这些在系统性红斑狼疮较有意义的临床表现和免疫学异常的单独或先后出现均预示患者可能发展为系统性红斑狼疮。若患者在病程早期接受了免疫抑制剂或激素等治疗，上述临床或化验异常可逐渐好转或消失。这些患者可能属早期系统性红斑狼疮，因病情“顿挫”表现为UCTD.   

" E( P; U3 E& ~$ O; ~* s  {0 ?9 y     2. UCTD与硬皮病   

' u+ J/ f6 R7 C4 f      除SLE外，硬皮病与UCTD的分化也表现出密切的相关性。Danieli等人发现伴雷诺现象、皮肤硬化、食管运动障碍和抗核抗体均质核型的患者更易发展为硬皮病。Fiezgerald等报道单纯雷诺现象患者中有n%可能发展为硬皮病或 CREST综合征，平均发展时间为 2.7年。Ohtsuka等人应用指甲毛细血管镜，在43例UCTD患者中观察到以下三个参数，即:指尖宽度、毛细血管宽度、毛细血管长度，与发展为硬皮病明显相关。   
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3 r* t" C6 {; M: C7 S: W, R      3 . UCTD与类风湿关节炎   
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      多关节炎者更倾向于发展为类风湿关节炎。1993年Wolfe等人追踪观察了532例单纯多关节炎患者，2年内共 16.7%的患者转为类风湿关节炎，13.2%的患者仍维持原状，96%的患者分别发展为系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、硬皮病及混合结缔组织病等其他疾病，53.9%的患者完全缓解，6.6%的患者为纤维肌痛综合征或骨关节炎等。研究者发现类风湿因子阳性是 UCTD发展为类风湿关节炎的危险因素。   
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! u" E% E7 Z: X      4. UCTD与其他疾病   

      另有研究认为，其他临床特点也可能提示UCTD发展为某种结缔组织病，并预示UCTD患者的预后。如Danieli等发现，UCTD患者伴雷诺现象、口干及抗 SSA抗体阳性者更易发展为干燥综合征。   

7 b' E3 q' A6 P; O! r      Belfiore等观察到不同分子量的SSA可能与UCTD的转归有关。该研究小组观察了57例UCTD患者的抗SSA抗体型别与预后的关系，发现经过5年追踪，在发展为系统性红斑狼疮的患者中，80%为抗60kD抗原的抗 SSA抗体阳性。而发展为PSS的34例中，7例同时具有抗 52kD和60kD抗原的抗SSA抗体。12例单独具有抗52kD的SSA抗体的患者仍符合UCTD的诊断。   
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/ C2 B* L/ V4 j& @+ I3 m      Williams等人对213例病程小于1年的UCTD患者进行了10年观察，其中36例渐发展为类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎/皮肌炎。29例患者在数年后完全缓解。研究发现，单关节炎的患者很少发展为类风湿关节炎，但如同时出现抗核抗体阳性则很可能会症状逐渐增加发展为某一特定的结缔组织病。单纯雷诺现象者中，10%可发展为硬皮病。出现浆膜炎、皮肤红斑的患者则可能最终发展为系统性红斑狼疮。   

      对于我院就诊的70例UCTD患者的临床转归进行分析发现，在5年内55.7% (39/70例)的UCTD患者发展为系统性红斑狼疮，其中伴关节痛或关节炎、皮疹及抗核抗体阳性者尤为明显，平均发展时间为3年;25.7% (18/70例)发展为硬皮病，尤见于伴雷诺现象、关节痛及发热的患者，平均发展时间为4.8年;发展为皮肌炎/多肌炎者占1096(7/70例)，多见于伴皮疹及颜面部水肿的患者，平均发展时间为2.2年。   

      综上所述，UCTD并无特征性临床表现及实验室异常，诊断标准亦不统一。国外尽管已有一些报道，但是例数仍然较少，患者人选条件各不相同，而国内的研究才刚刚起步。目前，尚需设计严谨、多中心、大样本的临床研究，才能对UCTD有更深刻认识。多数UCTD可能是某一结缔组织病的早期阶段或顿挫型，但是，部分病例是否具有临床及实验室特征尚难定论。积极开展UCTD的临床及实验室研究将为进一步认识本病提供依据。     
                                                                                                    （ 粟占国 ）
      参考文献：
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