65-第65章混合性结缔组织病

可乐加水 · 发表于 2008-12-10 10:06:26

目录：

第一节混合性结缔组织病

第二节重叠综合征

可乐加水 · 发表于 2008-12-10 10:07:22

一、概述

   1972年Sharp等人提出混合性结缔组织病(MCTD)的概念，描述了具有系统性红斑狼疮(SLE)、系统性硬化(SSC)、皮肌炎(PM)、类风湿关节炎(RA)等疾病的某些症状，血清中有高滴度的抗Ul-RNP抗体的一组病人的临床特征，其中包括雷诺现象、关节痛或关节炎、手肿胀、食道功能障碍、淋巴结病变、肌炎和血管炎，其肾损害较轻，预后相对良好。30年来，此概念不断被更新，并发现该病器官受累广泛，有逐渐演化为某一特定结缔组织病(CTD)，尤其是SS。的趋势，因此，许多学者认为MCTD是CTD的中间状态或亚型，识别该病将有助于患者的治疗和预后的评价。

   MCTD的提出是以抗U1-RNP (nRNP)抗体为前提和核心的。已知Ul-RNP抗原是剪接体复合物的组成部分。剪接体是核小体复合物，参与处理Pre-mRNA转化为成熟的剪接RNA.剪接体的2种主要亚基，即小核糖核蛋  白体(snRNPs)和不均一核糖核蛋白体(Im-RNPs)是 CTI)中自身免疫的靶抗原。

   snRNPs含有由80一350个核昔酸结合不同的蛋白组成的小RNA片段，这些RNA包含高组分的尿嗜吮，故称为U-RNA。免疫沉淀印迹中显示，有5种不同的U-RNA(UI, U2 , U4 ,U5,U6)，并可构成针对其蛋白成分的自身抗体。抗Sm抗体沉淀的5种U-RNA蛋白，其分子量分别为28,000,16,000,13,000,12,000和11,000，这 5种多肤和 Ul, U2, U4, U5, U6RNA相同。抗 nRNP抗体沉淀3种 U-RNA蛋白(68kD, A和C)，分子量分别为68,000,33,000和22,000，这些多肤和Ul-RNA特异性相关。近些年研究表明，Ig类别与抗UlRNP反应有关。SLE患者的抗Ul-RNP通常属于IgG和Igm，而在典型的MCTD患者中则以IgG为主，抗原决定簇图谱(epitope mapping)显示MCTD和SLE主要区别在于Ul-68kD蛋白和Ul-A蛋白衍生肤构成的重组融合蛋白的不同。位于Ul-A蛋白RNA结合区的一个短肤，可与MCTD血清反应，是其主要的抗原决定簇，但不与SLE血清反应，而其他肤段可同时被两种血清识别。因此，MCTD患者与其他患者相比，抗 Ul-RNP表现为高滴度的 IgG抗体，并具有特征性的抗原决定簇识别图谱。

   hnRNPs包括和Pre-mRNA相关的30种小蛋白，均具有结构相关性，其分子量为33kD---43kDo 9种不均一的核心蛋白被分为Al,A2,Bla, Blb, Blc, B2, Cl, C2和 C3。针对33kD的hnRNP-A2抗体，即抗 RA33抗体，它颇为有趣，存在于1/3的RA, SS。和MCTD患者中，而且该抗体同这些疾病中的侵蚀性关节炎相关，并提示RA的病情发展。hnRNP A2的抗原表位包括氨基末端和富甘氨酸的梭基末端的2个RNA结合位点，某些疾病亚型分别和这2个RNA结合位点相关，抗原决定簇图谱研究显示，MCTD患者无不例外的识别 hn-RNP-A2分子上的这2个RNA结合点的主要抗原决定簇。SLE和RA患者的抗RA33抗体抑制 RNA结合至 hnRNP, MCTD患者的抗RA33抗体则不能抑制RNA的结合。

二、流行病学

   MCTD的患病率尚未明确，被认为处于SS。和SLE之间。MCTD中女/男比为 16:1,,我国未见MCTD患病率的报道。MCTD在诸如印度等国家的人群中少见。MCTD发病年龄和其他 CTD大致相同，大多数患者在20-30岁起病。有文献指出儿童MCTD病情偏重，此结论尚不排除病例选择的偏差。MCTD多为个例出现，但有家族性发病的报道。

三、病因及发病机制

   1. MCTD中的免疫功能异常

   MCTD患者的体液免疫和细胞免疫均出现异常。研究表明，MCTD中Th接受Ts细胞的抑制信号减少，或抗Ul-RNP抗体通过Fc受体穿透单核细胞，造成Ts细胞缺陷。MCTD患者有循环Ts细胞数目减少和抑制功能降低，而NK细胞功能正常，IL-1,IL-2,B细胞生长因子和分化因子升高或正常。与SLE相比，多数MCTD患者的网状内皮系统的清除免疫复合物功能正常。滑膜、小肠、心脏、肝、肌肉、唾液腺、肺等组织均有淋巴细胞和浆细胞浸润。缺陷性细胞凋亡导致的自身反应性淋巴细胞的延期存活是免疫活化和产生抗体(包括snRNP抗体)的原因，但目前并无证据提示MCTD有缺陷性细胞凋亡。

   MCTD患者存在高丙球蛋白血症，高滴度的抗Ul-RNP抗体，可检测出循环及肾脏免疫复合物，有抗淋巴细胞毒抗体，组织活检可发现血管壁、肌纤维内、肾小球基底膜和表皮真皮交接处有IgG和补体沉积。

   2.环境因素和分子模拟

   环境诱发因子是产生免疫反应的启始因子，这些环境诱发因子不一定持续存在，但是分子模拟使得免疫反应得以继续。感染是最常见的环境诱发因子。例如，如果一种病毒具有类似于自体蛋白的氨基酸序列，就可能诱发自身免疫反应。已有报道，许多感染相关的表位可以模拟不同剪接体颗粒的多肤域。小鼠的逆转录P30GAG抗原、人类流感B病毒和Ul-snRNP的68kD多肚具有同源性;EB病毒抗体(抗EBNA-1), II型腺病毒的72kD表位抗体和hn-RNP有交叉反应;;I型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)的P35GAG、 P24GAG蛋白刺激产生的抗体和U-RNP有交叉反应。HIV糖蛋白p120/41的B3环和68kD的表位有33%的同源性。由于分子模拟的作用，一旦针对某种感染因子的免疫反应产生，蛋白上其他的表位即可以因为表位播散而产生抗原性，从而使诱发的免疫反应得以持续。

   3.遗传背景

   主要和结缔组织病相关的HLA抗原存在于6号染色体上的部分基因。这些基因分别是HLA-DR4, HLA-DR3、HLA-DR5、HLA-DR2，它们分别同RA, PM/DM, SSc和SLE相关。理论上，如果MCTD进展为某一特定的疾病，那么这种疾病相关的HLA表型就会占优势，而如果 MCTD均等地演变为各种不同的CTD，那么在MCTD患者的总体水平上就不会存在特定的HLA相关性。但是当某些患者演变为某种CTD之后，与之相关的HLA等位基因相关性应在此类患者中愈加明显，然而MCTD患者的HLA基因型并非如此。多数研究提示MCTD中HLA-DR4占优势。据报道，HLA-DR5的MCTD患者容易进展为SSc，而MCTD患者的肺纤维化和DR3有关。十余年来，人们认为HLA-DR基因可能与自身抗体反应的特异性相关，而不是与疾病的分类相关。换言之，尽管目前还不清楚MHC以何种形式与疾病的进展相关，MHC相关性似乎代表的是抗原的选择，而不是疾病的选择。

   据推测T细胞受体和HLA分子同抗体的生成相关。有一种假说认为具有抗原性的多肤能呈递给同源T细胞受体，这体现了HLA亚型在发病机制中是一种特异性基因。许多研究指出 68kD的抗 Ul-RNP生成与 HLA-DR4,HLA-DR2表型相关。MCTD患者中HLA类型有 DRB1’0401、DRB4’0101、DQAI’0103、DQBI * 0301，而 SLE患者为 DRBI * 1501,DRB5 * 0101, DQA1 * 0102, D2B1 * 0602。基因的DNA序列提示 DR2和DR4阳性的患者在氨基酸P链上26,28,30,31,32,70,73位点上有共同序列，因此可形成一个抗原结合位点的“口袋" o Ul-RNA本身也是一自身抗原，68kD的多肤有几个不同的表位，最常见的序列是KDK DRD RKR RSS RSR，这一区域优先针对MCTD而不是SLE。另一个针对MCTD的自身抗原是剪接体颗粒33kD hnRNP-A2，针对这一蛋白的抗体是抗RA33抗体。

四、临床表现

   1.发热

   MCTD患者中，不明原因的发热可以很突出，且往往是MCTD的最初表现。发热常同时伴有肌炎、无菌性脑膜炎、浆膜炎等。

   2.关节病变

   几乎每个患者早期都会出现关节痛和关节僵硬，且较SLE中更常见、更严重。60%的患者最终发展为明显的关节炎，类似RA中常见的关节畸形:尺侧偏斜、天鹅颈、纽扣花改变等等，影像学检查存在严重的特征性关节骨边缘性侵蚀，边界清楚。一些患者发生屈肌键鞘炎，是手畸形的另一个原因。关节受累，还常表现为Jaccoud关节病变。脊椎受累可导致死亡。肋骨侵蚀少见。50%一70%的MCTD患者类风湿因子(RF)阳性，实际上，许多MCTD患者符合美国风湿学会(ACR)的RA标准，可能被诊断为RA。关节的组织学检查可发现增生的滑膜表面有类纤维蛋白坏死组织，毛细血管数目增多，间质水肿，巨噬细胞和少量淋巴细胞、多核白细胞、多核巨细胞浸润，滑膜深处的小动脉堵塞或严重狭窄。

   3.皮肤粘膜

   许多MCTD患者出现皮肤粘膜的损害。以雷诺现象最常见和最早出现，并常伴随指(趾)肿胀，严重者可以出现指端坏死。2/3的患者有手肿胀及腊肠指。可见皮肤绷紧增厚，皮肤组织学检查可见胶原增生，真皮层水肿明显。此现象在儿童 MCTD患者中并不突出。有些患者出现类 SLE的皮损，尤其是颧部红斑和盘状红斑。有些患者表现为类似皮肌炎的指节处的红斑(Gottron丘疹)和眼睑处紫罗兰色的向阳疹，其他皮损包括颊部溃疡、口干燥征、口腔溃疡、鼻中隔穿孔等。

   44%的MCTD患者前臂屈肌、手足伸肌和跟腔等处可见皮下结节。其组织学表现为非特异炎症反应，而与典型的类风湿结节不同。MCTD患者很少有局限性硬皮病表现。据报道手纹可以发生有趣的改变，同SSc、雷诺现象和指端硬化患者一样，96%的MCTD患者的尖纹可以被半球形指纹所取代。

   4.肌肉

   肌痛是最常见的表现之一。这往往与PM或纤维肌痛综合征难于鉴别。MCTD炎性肌病的临床和组织学表现和特发性的PM类似。但多数MCTD患者无明显肌无力、肌电图和肌酶谱改变，且其肌炎常在慢性基础上呈急性发作，并对短程大剂量的激素治疗反应良好;另一种情况是在MCTD发病初期其隐匿的炎性肌病，对糖皮质激素反应差。

   5.心脏

   心脏的三层结构均可受累。最常见的临床表现是心包炎，见于10%一30%的患者，但心包填塞罕见。心肌受累的报道日渐增多，有的患者心肌受累继发于肺动脉高压，这往往在初期无表现。MCTD患者的二尖瓣瓣膜前叶可呈疵状增厚，这类似于 SLE患者的 Libman-Sacks心内膜炎。可有包括束支传导阻滞的传导异常。20%的患者超声心动图异常，最常见的超声改变是右室肥厚，右房增大和心室间传导障碍，超声对右室收缩压的评价有助于诊亚临床型肺动脉高压。对 555例日本MCTD患者的研究发现，其中83例确诊肺动脉高压。下列6条标准中符合4条以上，其诊断肺动脉高压的敏感性为 92 ，特异性为 100%. 6条标准如下:①活动后憋气;② 左侧胸骨边缘的收缩期搏动;③P:亢进;④胸片示肺动脉增宽;⑤超声提示右室肥厚;⑥超声提示右室增大。

   6.肺脏

   一项前瞻性研究报道85%的MCTD患者有肺脏受累，其中73%的患者无症状。肺部受累的症状包括呼吸困难 16%、胸痛 7%、干咳5%。胸部影像学提示间质改变 19%、胸腔积液6%、肺浸润4%、胸膜增厚 2%。间质性改变常常是进展性的，有时出现急性间质性肺炎，也有肺出血的报道。最明显的肺功能指标改变是单次一氧化碳呼吸弥散能力。一项为期6年的随访提示，35%的患者有潮气量受损，一氧化碳弥散能力(DLCO)下降了43%。

   肺动脉高压常常是 MCTD死亡的主要原因之一。肺动脉高压和心磷脂抗体相关。SSc的肺动脉高压常常继发肺间质纤维化，而MCTD与此不同，其肺动脉高压常起因于轻度的内皮增殖和中度的肺小动脉增生，并可有血管紧张素转换酶工的活性明显增高。有假设提出指纹与SSc类似者更容易导致肺动脉高压。比较 n 例不伴肺动脉高压和6例伴肺动脉高压的MCTD患者的活检结果:两组均有内皮增殖纤维化和血栓形成，然而，在伴肺动脉高压患者的活检标本中，直径大于200fcm的小血管广泛受累。

   7.肾脏

   在早期有关MCTD的文献中，肾受累很少被提及，而20年后的随访研究发现，25%的MCTD患者肾脏明确受累。无论是在 SLE还是MCTD，高滴度的抗U1-RNP抗体对弥漫增殖性肾小球肾炎是保护性抗体。MCTD患者出现肾损害常表现为膜性肾病，多无症状，有的表现为肾病综合征，而弥漫增殖性肾小球肾炎或实质间质性肾病者罕见。MCTI)患者可以出现和硬皮病肾危象类似的肾血管性高血压危象。病程较长的患者可出现淀粉样变和氮质血症。

   8.胃肠道

   胃肠道受累是 SSC和 MCTD的重叠综合征的主要表现，发病率为60%一80 ，一项MCTD患者的综合性研究发现:66%有食道受累，71%有流体压力测量学改变，食道远端 2/3的蠕动波振幅减低，有时上括约肌压力亦减低，通常无临床症状，但有些患者出现消化性食管炎导致的烧心和吞咽困难。SS。的皮肤受累和食道受累的严重性相关，这点MCTD与之不同。有关于MCTD患者出现腹腔积血、胆道出血、十二指肠出血、巨结肠、腹水、蛋白松解性肠病、门脉高压、肠道积气症和自身免疫性肝炎等并发症的报道。MCTD患者出现腹痛的原因是肠道动力障碍、浆膜炎、肠系膜血管炎、结肠穿孔和胰腺炎。有些患者因肠系膜血管炎引起小肠、大肠出血而死亡。小肠细菌增生过长可导致小肠肠管扩张，并继发营养不良综合征。肝损害可以表现为慢性活动性肝炎和Budd-Chiari综合征。偶有报道分泌性腹泻和胰腺炎。在结肠肠系膜可以发现类似于SS。的假性憩室。

   9.神经系统

   根据Sharp关于MCTD的定义，中枢神经系统的损害并不是 MCTD的显著临床特征。最常见的受损是三叉神经病变。这同时也是SS。最常见中枢神经系统病变，而在典型的SLE中，三叉神经病变罕见。和SLE的中枢神经系统受累相比，MCTD的精神病和惊厥少见。MCTD中头痛常见，在多数病人中，多为血管源性，并有偏头痛因素。有些头痛伴有发热和肌痛，与病毒综合征的后遗症反应有些类似，其中有的可以出现脑膜刺激征，脑脊液检查提示无菌性脑膜炎。

   MCTD患者的无菌性脑膜炎也被认为是对非fA体抗炎药(尤其是舒林酸和布洛芬)的过敏反应。和抗 Ul-RNP抗体有关的少见表现是脑出血，这在抗Ul-RNP抗体相关性SS。和两例幼年型MCTD患者中曾有报道。另外，也有可逆性脊髓炎、舌萎缩、视网膜血管炎、进展性多灶性脑白质病、重症肌无力、脱髓鞘病变和周围神经病变的报道。

   10.血管

   中小血管的轻度内膜、中膜增生是MCTD的特征性血管损害，这与SS。的血管损害相似，而与SLE不同。SLE常见的特征性改变是血管周围炎性细胞浸润和类纤维蛋白坏死。据报道45%的MCTD患者抗内皮细胞抗体阳性，抗内皮细胞抗体被认为和自发性流产及肺受累有关。

   11.血液

   75%的MCTD患者有贫血，多为慢性感染性贫血。60%的患者Coomb' s试验阳性，但明确的溶血性贫血少见。与SLE相似，75%的MCTD患者有白细胞减少，主要影响淋巴细胞系，和疾病的活动度有关。而血小板减少、血栓性血小板减少性紫瘫、红细胞发育不良和疾病活动度的关系不明显。100%的MCTD患者ANA和抗Ul-RNP抗体均阳性，多数患者有高丙种球蛋白血症。MCTD的抗Ul-RNP抗体主要为IgG型，而SLE主要为IgM. MCTD患者存在低补体血症，但并不普遍，且和临床关系不大。

五、实验室检查

   大多数患者的抗 Ul-RNP抗体在早期出现，并贯穿病程始终。有时抗体出现较晚，其抗体滴度可以波动，但和病情活动无关。另外还可有抗单链DNA抗体、抗组蛋白抗体、抗心磷脂抗体、抗内皮细胞抗体等，大约30%的患者RF和抗 RA33抗体阳性。15% MCTD患者的抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物阳性，但与SLE不同，其抗心磷脂抗体是非民GPI依赖性的，这或许可解释为何 MCTD患者很少有高凝现象。

六、诊断和鉴别诊断

   在早期，难以将 MCTD患者和其他CTD的患者区分，多数患者的主诉是容易疲劳，难以言述的肌痛、关节痛、雷诺现象及红斑等。此时诊断未分化结缔组织病是最恰当的。高滴度的抗Ul-RNP抗体高度提示有可能演变为MCTD。抗 Ul-RNP抗体甚至可被看作MCTD的血清学标志物。手指肿胀、前臂和手的膛周围的多发皮下结节、关节旁的钙化和肺动脉高压，常提示MCTD。少数MCTD可以急性起病，无任何线索。但多数常表现为多肌炎、急性关节炎、无菌性脑膜炎、指(趾)坏疽、高热、急性腹痛和三叉神经病变等。

   至今MCTD无统一诊断标准，下列三种标准较常用，其诊断的敏感性和特异性大致相同。

   1. Sharp诊断标准

   主要指标:①严重肌炎;②肺受累;CO弥散能力<正常的70 ，肺动脉高压，肺活检提示血管增殖性损害;③雷诺现象或食道功能障碍;④手肿胀或指端硬化;⑤高滴度的抗ENA抗体滴度>1:10,000和抗U1-RNP抗体阳性，而抗Sm抗体阴性。

   次要指标:①脱发;②白细胞减少;③贫血;④胸膜炎;⑤心包炎;⑥关节炎;⑦三叉神经病变;⑧颊部红斑;⑨血小板减少;⑩轻度肌炎;0手肿胀。

   明确诊断:4条主要指标，同时抗U丢-RNP抗体滴度>1:4000，而抗Sm抗体阴性。

   可能的诊断标准:符合三条主要标准;或1,2,3主要标准的任何两条，或具有两条次要标准，并伴有抗U1-RNP抗体滴度>1:1000. 可疑的诊断标准:符合三条主要标准，但抗U1RNP抗体阴性;或两条主要标准，或一条主要标准和三条次要标准，伴有抗U1-RNP抗体滴度>1:100。

   2.Alarcon-Segovia诊断标准

   ①血清学检查阳性:抗U1RNP抗体滴度>1:16000②临床表现有手肿胀、雷诺现象、肌炎、滑膜炎、肢端硬化病。

   明确诊断:血清学阳性并至少3条临床表现;如手肿胀、雷诺现象和肢端硬化病存在，至少还有另一条症状(肌炎或滑膜炎)。

   3. Kasukawa诊断标准

   ①一般症状:雷诺现象、手指和手肿胀;②抗u1RNP抗体阳性;③混合表现:类SLE表现:多关节炎、淋巴结病、面部红斑、心包炎或胸膜炎、白细胞减少或淋巴细胞减少;类SSc表现:指端硬化、肺纤维化、限制性改变或弥散功能受限。食道运动功能低减或食道扩张;类PM样表现:肌无力、肌酶升高(CK)、肌电图提示肌源性损害。

   明确诊断:一般症状中1一2条阳性;抗nRNP抗体阳性;3条混合表现中，任2种内各具有1条以上的症状。

   MCTD诊断的关键线索是雷诺现象、手肿胀、多关节炎、炎性肌病、斑点型ANA和高滴度的抗U1-RNP抗体。在诊断MCTD之前，尚应与其他风湿病鉴别。与SS。相比，MCTD的多发性关节炎、肌炎、淋巴结病、白细胞减少和高球蛋白血症发生率高;与SLE相比，MCTD的双手肿胀、肌炎、食道运动障碍和肺受累更多见，而严重的肾脏和中枢神经系统受累较SLE少见，抗dsDNA抗体、抗Sm抗体和LE细胞通常阴性，血清补体水平不低。MCTD与PM/DM相比，雷诺现象、关节炎、双手指肿胀、食道运动障碍、肺受累明显增高，且有高滴度的抗Ul-RNP抗体，而缺乏在 PM 中特有的抗Jo-1抗体和抗PM-1抗体。

七、治疗

   因缺乏对照研究，MCTD的治疗显得混乱。推荐的治疗方案来自于传统的SLE, PM-DM, RA和SS。的治疗方法。临床经验发现，包括肌炎在内的炎症表现可能对激素有反应，但对类 SS。样的特征则对激素治疗往往无反应。当然一些更严重的问题，如肺动脉高压和心肌炎在有症状之前早已存在，因此要给予足够的重视。肺动脉高压是主要死因之一，早期重视、早期治疗似有希望。如及时抗凝治疗、激素治疗、长期的免疫抑制剂治疗、钙离子拮抗剂和静脉前列腺环素治疗，及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗均能取得很好的疗效。静脉注射前列腺环素可以治疗急性缺血性指端坏死。肾病综合征、雷诺现象、侵蚀性关节炎、肢端硬化和周围神经病变等常对激素抵抗，治疗不满意。一项泼尼松(平均25mg/d)治疗食道运动功能障碍的研究发现，食道下段的括约肌运动和食道近端蠕动波型有明显改善。

   长期激素治疗的顾虑是医源性激素性肌病、院内感染、无菌性骨坏死、继发性骨质疏松。常规的骨密度检查可以确保早期发现亚临床型骨质疏松，可给予阿仑麟酸钠或其类似物治疗。对服用激素的患者，除非存在禁忌证，否则所有患者均应补充钙和维生素D，绝经后妇女应给予雌孕激素替代治疗。

   在需长期服用糖皮质激素治疗的患者，可给予抗疟药(经氯喳)或甲氨蝶吟(MTX)以减轻激素的用量。因为抗疟药可能诱发室性心律失常，故对于心肌炎或束支传导阻滞的患者要慎用。严重的关节炎治疗困难，某些患者对抗疟药反应良好，另一些则对 MTX等抗类风湿药治疗有效。存在严重手畸形的患者可以行软组织松解和关节融合手术。医师和病人均可能误解所有的症状均由MCTD引起，如明显的红肿不适和疼痛可能源自肌筋膜综合征或纤维肌痛，则对糖皮质激素治疗无反应。类似的情况如乏力不适可以是因为反应性抑郁所致。慢性风湿性疾病的有效治疗越来越多的被认为是多因素、多方面的，如教育水平，身体素质，精神心理状态如抑郁等，因此，保持良好的心境及建立合适的社会支持体系甚为重要。MCTD的治疗需要对随时变化的临床表现进行再评价，并对医源性问题时刻保持警惕。像对待其他那些不明病因的疾病一样，MCTD的有效的治疗方案需要持续的更新。

八、预后

   MCTD最初被认为是“对糖皮质激素反应良好，预后佳”，在20年后的今天，显然需要对此认识再评价。目前明确的是高滴度的抗Ul-RNP抗体一般伴有低发病率的严重肾脏损害，但可能有危及生命的神经系统受累。因此，并非所有的MCTD均预后良好。MCTD患者可能死于肺动脉高压和心脏合并症。肺动脉高压有时可以急骤进展，导致患者数周内死亡。很少有患者因为心肌炎、肾血管性高血压和颅内出血而死亡。SLE的主要死亡原因为继发感染，与此相比，MCTD患者很少有院内感染。Sharp报道60%的患者预后良好，36%的患者需要重复给予大剂量糖皮质激素治疗。另一项日本的研究发现，45例 MCTD患者中，5年存活率为90.5%,10年存活率为82.1%;明确的SSc-PM患者预后较差，10年存活率为33%。很明显，MCTD的病程是难以预测的，许多患者的确预后较良好，但MCTD患者的生存率和死亡率应视其受累的器官而定。

   MCTD和SLE的比较研究提示受孕率均无改变。但两者的流产率和分娩的失败率均增加。40%的MCTD患者在妊娠时病情加重。也有研究报道MCTD患者孕期病情不加重和产后无复发。Lundberg和Hedfors报道MCTD伴雷诺现象患者有生产低体重儿的趋势，自发性流产同抗内皮细胞抗体有关。

   儿童MCTD患者的死亡率比成人高。明确的心肌炎，肾小球肾炎，血小板减少，癫痈发作和无菌性脑膜炎均有报道。Graf报告2例伴严重中枢神经系统疾患的MCTD患儿，一例为轻偏瘫伴继发于左颈内动脉堵塞的失语症，泼尼松和CTX治疗有效;另一例死于颅内出血，尸检证实小血管类纤维蛋白样坏死。另外，有1例15岁 MCTD女性患者出现进展性高血压伴溶血尿毒症综合征和胰腺炎，尸检提示广泛血管病变伴轻度内膜增殖。一项224例MCTD患儿的荟萃分析提示死亡率为7.6%,死因分别为败血症或感染(7例)，颅内合并症(3例)，心衰(2例)，肺动脉高压(2例)，肾衰(2例)，消化道出血(1例)，其死亡率和儿童的SLE, SSc,DM的大致相同。

可乐加水 · 发表于 2008-12-10 10:07:48

重叠综合征又称重叠结缔组织病(overlapconnective tissue disease, OCTD)，是指患者同时或先后患两种或两种以上明确诊断的结缔组织病。一般为多发性肌炎(PM)、类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(SS)、系统性硬化(SSc)中两种或两种以上的疾病重叠，继发性干燥综合征可见于多种CTD中，据报道其在RA及 SLE中可达30%。故国际上倾向于不将继发性干燥综合征列人OCTD范畴，如果临床诊断原发性干燥综合征，并逐渐出现了另一种诊断明确的 CTD，可以诊断OCTD。原发性干燥综合征的眼干症、口干症和腺体肿大更明显，有其自身的诊断标准，可以和继发性干燥综合征相鉴别。

   未分化结缔组织病(UCTD)是指根据目前的临床表现和辅助检查不能明确该患者属于某种特定的结缔组织病。该病的共同特点是:如雷诺现象、关节痛、肌痛、食道功能障碍和ANA阳性。此类患者中，部分最终分化为某种明确的CTD，部分可自发或经治疗后好转，部分始终维持未分化状态。在作出UCTD诊断之前，必须详细询问病史，全面的体格检查和必要的实验室检查，以免漏诊、误诊。

   对于某个患者是否倾向于分化为某种特定的CTD，常常和特异性血清学结果及 MHC类型相关。虽然大多数风湿病学家常以经典的CTD分类和诊断标准来评价疾病，但通过血清学特点和HLA类型可以更好地理解患者的临床特点、转归和预后，从而提高我们对CTD的临床异质性的认识。

  一、硬皮病重叠综合征

   SSc存在广泛的异质性，临床表现为弥漫性皮肤病变、预后不良，或者仅有局限性皮损、预后相对良好。某些 SSc患者表现为与其他结缔组织病有明显重叠。研究发现，系统性硬化重叠综合征同某些抗体相关。SSc相关的抗体包括抗拓扑异构酶 I抗体(SSc-70 )、抗着丝点抗体(分为 CENPOA, CENP-B, CENP-C和CENP-D )、抗hnRNP-I抗体、抗RA33抗体、抗p23抗体、抗 p25抗体、抗 RNA多聚酶-I(RNAP一工)抗体、抗RNA多聚酶- UI抗体、抗Ku抗体、抗U1-RNP抗体、抗PM-SSc抗体和抗fibrilarin抗体等。不同的抗体与临床表现有相关性。

   在日本，一项对75例 SSc患者的研究表明，在抗核抗体谱和器官受累之间有明显的相关性，且特异性抗体谱和发病率、死亡率相关。80%以上抗着丝点抗体阳性的患者存活20年，而抗 RNA多聚酶抗体阳性的患者存活5年者少于50%，患者多死于心脏、肾脏受累，临床表现为特异性硬皮病高血压危象。抗拓扑异构酶I抗体阳性的患者易患肺间质病变，而抗U1-RNP阳性的患者易出现肺动脉高压。抗着丝点抗体阳性患者的三种死亡原因中，两种同原发性胆汁性肝硬化有关。

   在欧洲的SSc患者中亦观察到抗体与器官受累的类似关联，大约60%的SSc患者存在明显的滑膜炎，其中35%类风湿因子阳性，但侵蚀性关节炎并不常见。据报道可以有 RA-SSc重叠综合征。初步证据提示，SSc的侵蚀性关节炎和抗RA33抗体有关。在重叠综合征患者中的SSc常常表现为不完全性CREST。另一个和SSc有关的抗hnRNP中60kD的hnRNP-I抗体(一种倾向于在内含子3’端附近的多嚓陡干上结合RNA的蛋白)。抗hnRNP-I抗体倾向于和早期弥漫性硬皮病和局限性硬皮病相关。此抗体很少和 RA相关，也从未发现和MCTD或SLE相关。成为SSc和类风湿关节炎的重叠综合征患者与抗SSc-70阳性和HLA-DR4, HLA-DR53、DQA1’0301、DBQI‘04单倍体相关。

   局限性硬皮病和原发性胆汁性肝硬化(PBC)的重叠综合征常见。有文献报道，558例PBC患者中，8.9%合并 CREST ,CREST的临床特征平均在 PBC诊断前的 14年(1一28年)出现。PBC的特异性抗体是抗线粒体抗体，高达27%的SS。患者抗线粒体抗体阳性，且此类患者中84%出现PBC的临床表现。与此相反，10%-29%的PBC患者抗着丝点抗体阳性，其中大约半数出现 CREST综合征。因此这两种综合征的血清学重叠比临床表现的重叠更普遍。这种重叠综合征的患者常常合并干燥综合征和慢性甲状腺炎。

   SSc的特征性病理改变是血管内膜增生。而坏死性血管炎不常见，但在CREST-SS患者(常有抗Ro抗体阳性)中，可有坏死性血管炎。在抗着丝点抗体和抗组蛋白抗体均阳性的少数SSc患者，血管炎和肺动脉高压的发生率较高。

   SSc的肌肉受累并不少见。据报道50%一80%的患者出现肌肉受累。大多数患者其临床表现并不显著，PM-SSc重叠综合征患者则有明显的肌病、肌无力。

二、多发性肌炎重盈综合征

   PM如果出现临床的重叠综合征，相关的特异性抗体有3种:即抗PM-SS。抗体、抗Ku抗体和抗U1-RNP抗体。日本患者的PM-SSc重叠综合征常常和抗Ku抗体有关，美国患者的PM-SS。重叠综合征更倾向于和 PM-SSc抗体有关。抗PM-SSc抗体阳性的患者中带有如下临床表现:雷诺现象100%、指端硬化%%、关节炎/关节痛96 (其中28%的患者存在侵蚀性关节炎)、肌炎 88%、限制性肺疾患78%,软组织钙化47%、干燥征34 。据报道，10%的肌炎患者有抗Ku抗体阳性，这些PM患者亦存在PM-SS。重叠综合征，并和肺动脉高压，Graves’病及抗RMP多聚酶II抗体阳性有关。

   某些PM的患者出现不常见的，但具有特异性的雷诺现象、炎性关节炎和间质性肺疾患。与PM相关的关节病变为特异性的残缺性半脱位(尤其是指骨间的关节和拇指)，在这组病人中，间质性肺疾患可能在早期出现，是决定预后的主要因素。此综合征中抗氨基酞转移合成酶抗体阳性。此酶催化特异性氨基酸转移至其同源的Trna (Trna70 )，最常见的是抗JO-1抗体(histidyl-tRNA合成酶)。据报道，265例SSc-PM患者中有4%存在针对信号识别颗粒的抗体(抗 SRP)，这些患者无雷诺现象、肺间质纤维化或关节炎，但肌炎严重，进展迅速。
                                                                                       （蒋颖  唐福林）
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65-第65章混合性结缔组织病

65-1-第一节混合性结缔组织病

65-2-第二节重叠综合征

65-第65章 混合性结缔组织病

65-1-第一节 混合性结缔组织病

65-2-第二节 重叠综合征

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65-1-第一节混合性结缔组织病

65-2-第二节重叠综合征