63-第63章 分类未定的脊柱关节病

可乐加水

脊柱关节病(Spondyloarthropathy, SpA)是一组相互关联的系统疾病，其临床谱不断在扩展，从1916年认识“赖特综合征(RS)”以来，相继被确定名称的疾病包括反应性关节炎(ReA)、强直性脊柱炎(AS)、银屑病关节炎(PsA)、炎性肠病相关性关节炎，这些疾病已作为独立疾病被广泛研究并确认各自的诊断分类标准。随着研究的深人，临床中存在许多具有上述疾病的某些特点，又不能满足以上各疾病患者的诊断标准，在上世纪90年代产生了血清阴性脊柱关节病的概念，涵盖了上述各种疾病，并随后提出了分类未定的脊柱关节病(undif-ferentiated spondyloarthropathy, USpA)的概念和幼年脊柱关节病的概念。幼年患病的脊柱关节病患者因其临床表现不同于成人型而被分为幼年发病型脊柱关节病，而且幼年的脊柱关节病因无公认的像成人型的强直性脊柱炎、赖特综合征等诊断分类标准，而沿用成人的。临床中许多幼年脊柱关节病应属分类未定的脊柱关节病范畴。流行病学研究表明，分类未定的脊柱关节病是较强直性脊柱炎更为常见的疾病。脊柱关节病概念的发展显示了人类从特殊性到普遍性的认识过程，先由表现最为特殊的赖特综合征的三联征认识到反应性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、肠病性关节炎，至表现各种各样的分类未定的脊柱关节病，随访的研究表明分类未定的脊柱关节病也许并不是单一疾病，它可以是某一肯定脊柱关节病如强直性脊柱炎、银屑病关节炎等脊柱关节病的早期表现，随时间的推移而逐渐表现出某一肯定脊柱关节病的特点，因而对于分类未定脊柱关节病的随访是非常重要的，这样既能观察其转归，又可调整其治疗。   
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      诊断分类未定的脊柱关节病首先应认识脊柱关节病的临床特征，详细的临床研究已确定脊柱关节病的一些共同特征:①发病的家族聚集倾向;②与HLA-B27有不同程度的关联，其中以强直性脊柱炎和赖特综合征尤为密切;③各种脊柱关节病之间在临床上常有以下表现的单独出现或重叠存在，如眼炎、银屑病样皮疹或指甲病变、口腔、肠道和生殖器溃疡、尿道炎、前列腺炎，结节性红斑、坏死性脓皮病及血栓性静脉炎;④炎性外周关节炎常为病程中的突出表现;⑤无类风湿皮下结节;⑥类风湿因子阴性;⑦有X线片证实的能骼关节炎;⑧病理变化集中在肌健端周围和韧带附着于骨的部位，而不在滑膜，也可发生在眼、主动脉瓣、肺实质和皮肤。   

      分类未定的脊柱关节病的定义:具有SpAs某些特点，满足SpA的诊断标准，但又不能满足某一肯定脊柱关节病的诊断的患者，则诊断为分类未定的脊柱关节病。，欧洲脊柱关节病研究组(ESSG)和Amor全新定义了脊柱关节病的概念。尽管ESSG标准和Amor标准是作为分类标准，但是临床中是作为诊断标准应用的。而USpA的诊断也是基于满足ESSG和/或Amor的标准又不满足强直性脊柱炎、反应性关节炎(包括赖特综合征)、银屑病关节炎、肠病性关节炎的各自诊断标准才能诊断的。
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; K+ T* |! H2 r  k   一、流行病学   

      强直性脊柱炎认识已有30余年，流行病学及基础研究均较多，而分类未定的脊柱关节病的流行病学研究极少，最近的流行病学评价来自于柏林对献血者的研究，此结果也许只代表西欧的白种人口。脊柱关节病的患病率为1.9%,USpA为0.67%，AS为0.86%，ReA和RS则非常低。
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: O& |2 k) v, K* u" h  L1 I$ a   二、发病机制   

      脊柱关节病具有共同的表现:肌腔端病、ft骼关节炎和携带 HLA-B27基因。能骼关节和肌腔端的受累是研究的关键部位，而感染的病原菌和HLA-B27基因是研究其发病的主要线索。对脊柱关节病研究的结果主要来自对强直性脊柱炎的研究。强直性脊柱炎是脊柱关节病的原型。最近对强直性脊柱炎家系、双生子、易感基因的筛选的研究结果，有助于对脊柱关节病发病机制的理解(见第59章)。这些研究表明，AS主要是遗传致病，环境因素如感染仅起非常小的作用，因为感染是普遍存在的。尽管HLA-B27是一个主要基因，在 MHC区的其他基因也参与发病，包括HLA-B27在内的全部MHC区基因，它们在整个遗传影响中的作用也许不足30%。因此，MHC区外的多基因有重要作用，而且仍未被识别。   

+ D: u% Y2 g! R) T' Z% H      尽管分类未定的脊柱关节病几乎像AS一样常见。但是直到最近仍未被当做一个研究的目标，部分是因为本病的诊断标准仍未被广泛的接受，部分是USpA可以是某一SpA的早期阶段，这也增加了研究的复杂性，除AS和PA以外，对SpA发病机制研究最多的是反应性关节炎，关于反应性关节炎的致病菌已被确定，解释病原菌诱导自身免疫的理论也非常多，对ReA发病机制的研究亦有助于对SpA发病机制的理解(见第62章)。   

      另外，各种动物模型的建立如HLA-B27转基因鼠,CD4分子敲除鼠和 MHC II类抗原敲除鼠，也为揭示SpA的发病机制提供了非常重要的工具。SpA发病机制的阐明将决定于致病基因的识别和对HLA-B27在细胞生物学及免疫反应作用的了解。USpA发病机制也许与AS相似，只是导致发病的某个或某些致病基因的差异，从而引发临床表现的差异。
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   三、临床表现   

4 s. b2 a4 n: ~9 ?0 c2 A      因为ESSG和Amor标准最近才被采纳有关分类未定脊柱关节病的临床研究极少。

' U! B2 S3 S9 P! n      美国最新一项对811例USpA的研究显示，811例患者，其中女性620例，男性 191例，病程4--6年，两性之间的临床表现没有差别，炎性腰背痛 85%,臀区疼痛 80%，肌键端病77%，外周关节炎35 %, HLA-B27的阳性率在女性为 23%，男性为28 。而韩国的一项研究，在78例USpA患者中，平均病程7年，男女比为45:33，发病年龄为20岁，研究者发现最常见的是某些临床表现的共同存在，如非对称的关节炎与肌腔端病，炎性腰背痛与其他表现合并存在也常见。膝关节是最多受累的关节，而HLA-B27阳性率为74%。随后其研究扩展为107例满足ESSG标准的USpA患者，外周关节受累占91%(除肩和髓外)，关节受累偏向于单或寡关节，最常受累的外周关节是膝和跺。外周受累的关节炎患者中仅 35%为持续性关节炎，HLA-B27的阳性率为78%。
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7 V( S9 m% j& K( U: p9 w      (一)关节表现

# q; n6 G, B; C0 G  C2 Z% X4 [' X      与其他SpAs表现类似，发病类型多种多样，关节炎可以是急性发作有如ReA,RS;可以隐袭起病，多为单或寡关节，亦有多关节，多为下肢非对称;可以关节炎首发，亦可以炎性腰背痛、臀区疼痛起病，少数患者以足跟疼痛为首先表现，也有患者在关节炎发作前已有眼炎(虹膛炎)的反复发作。   

      临床上，关节僵硬和疼痛是主要的早期症状，膝、躁、足是最常受累的关节，常是非对称分布。典型表现是只有几个关节受累，偶尔有腕关节作为首发关节起病，关节的炎症通常较轻，更多表现为关节疼痛、僵硬和活动受限，严重肿胀少见。但膝关节有时可明显肿胀，伴有大量炎性关节液，在病程早期就可出现膝后的胭窝囊肿，甚至破裂。   

- q6 o& j+ S3 d& C      USpA与ReA,RS,PsA一样，最具特征性的表现是肌健端病。炎症侵犯的主要部位是肌健插人骨的部位，而非关节的滑膜。炎症侵及手足指(趾)时，受累的手、足指(趾)可弥漫肿胀，形似腊肠，而称为腊肠指(趾)，这是与类风湿关节炎明显不同的特征表现。类风湿关节炎炎症部位在关节的滑膜，而肌键的健鞘不累及。在踩关节，慢性的肌健端病可引起足跟部的肿胀和疼痛。炎症侵及跟键和m底筋膜插人跟骨的部位，可逐渐出现跟骨的骨刺及插人跟骨的骨赘，其他可以受累的关节有耻骨联合、胸骨柄、肩、肘、髓，亦可发生胸肋关节无痛性软组织和骨肥大。   
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      下腰痛也可是最早的症状，它可放射到臀区和大腿部，并随卧床休息和不活动而加重。在此阶段脊柱的放射线表现是正常的。在那些严重、慢性和反复发作的患者脊柱将成为最主要受累的部位，病程的早期患者可有胸膜炎样的胸痛，也许是肋间肌、胸肋关节、肋椎关节间的肌健炎症引起。晚期患者则表现为背部、颈部的僵硬和活动性减小。
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+ Z$ m$ E  |6 U4 s9 [/ `  E      (二)关节外表现   
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      USpA可有其他脊柱关节病所伴的各种关节外表现，如发热、口腔溃疡、结膜炎、虹膜炎、龟头溃疡、尿道的炎症、上肺纤维化、房室传导阻滞、主动脉返流等表现，而如有泌尿系、肠道感染则应考虑反应性关节炎，有溃疡性结肠炎和克罗恩病则应诊为肠病性关节炎，这些特征性关节外表现则对某一诊断有确诊价值，当有这些关节外表现时不应再诊为USpA.脊柱关节病的关节外表现常是确诊各种SpA及USpA的重要线索。
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   四、实验室检查   

      在急性炎症期，可表现出炎症指标的升高，如血沉(ESR),C一反应蛋白(CRP)和血小板的升高，随病情的缓解或静止，可降至正常。少数患者在急性关节炎期可有血白细胞及中性粒细胞升高，慢性期可有正色素贫血。而抗核抗体(ANA)及类风湿因子(RF)均为阴性，但个别患者的低滴度阳性不应作为排除诊断的诊断依据。滑液多是炎症性，白细胞计数在2 X 109/L以上，而不超过100 x 109 /L。滑膜活检为非特异性炎症改变。HLA-B27亦与USpA相关，但其检测不绝对必要，在 Amor标准中被列为诊断的一条要点，HLA-B27阳性可支持诊断，但不是确诊的必要依据。但它在预后的评价、中轴疾病的发生和虹膜炎的预测中有一定帮助。

   五、影像学

      关节X线检查是最常用的影像学方法，早期关节的影像仅能显示软组织水肿，关节周围的肿胀，以及手指、足趾腊肠样外观。跟键滑囊的炎症可使跟骨上的可透光的脂肪垫消失。即使晚期SpA也多无关节骨质的侵蚀破坏，可见跟骨以及肌健附着处的毛糙或骨刺。椎体、骨赘和竹节样改变则是AS晚期 X线改变，非对称性椎体骨赘是RS,PsA的特征影像。骸骼平片可显示rnA"骼关节炎，注意应拍摄r}f骼关节的后前位片，而不应用骨盆片来观察能骼关节的改变。骨盆片可显示骨盆关节的病变、关节间隙的狭窄、股骨头、髓臼边缘毛糙，及周围骨质的疏松。   
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      对于骸骼关节及髓关节改变，CT较X线平片更为敏感和特异，能够较早地反映出关节骨质的侵蚀及硬化。而MRI较CT更为敏感，可在无任何骨质改变的时期即显示出滑膜、肌键的炎症水肿及浸润，最有意义的是显示软骨的病变，这是其他检查手段所不具备的，但其昂贵的价格限制了使用，骸骼关节影像诊断步骤见表63一1。
  
( \2 U9 a% x9 T$ v8 Z4 U# i     最近超声技术被用于SpA的诊断及治疗，该技术无创伤而又敏感，对于肌健端炎、m底筋膜炎及滑膜炎的诊断极有帮助，而且可以在超声引导下进行局部皮质激素的注射。   

* }7 O$ }/ I- D7 |" I   六、诊断   
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      对于SpA的诊断只需满足ESSG或Amor两种标准中任何一种即可。在绝大多数患者两种标准均能满足，极少数患者因表现的特殊性可能仅满足其中的某一种，因而两种标准具有互补性，有几个国家对两种标准进行了评价，二者均有较好的敏感性和特异性。    使用这两种标准，患者一经确诊SpA则应进行进一步的评价，参照反应性关节炎(包括赖特综合征)、银屑病关节炎、肠病性关节炎、强直性脊柱炎的各种诊断或分类标准，不能满足这几种SpA诊断标准的患者才能被诊断为分类未定的脊柱关节病。表63-2列出了各种临床表现的敏感性和特异性。

      
2 J+ ]: B- i. a     欧洲脊柱关节病的分类诊断标准(ESSG )及脊柱关节病的Amor标准见第56章脊柱关节病总论。

4 F" }# K+ o7 I6 Y5 g   七、鉴别诊断

      (一)与其他脊柱关节病的鉴别   
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! ~8 e, [* h' X& V  j" a/ H8 r      1.强直性脊柱炎   
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) O  i6 q4 k# y* L' @+ x      炎性腰背痛、弯腰、扩胸受限及 X线肯定的r}it骼关节炎是其诊断要点。   

# F4 k# X' P1 z3 Z2 F9 O      2.反应性关节炎(包括赖特综合征)   
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     关节炎发作前的泌尿道、甚至呼吸道感染的证据，溢脓性皮肤角化症、漩涡状龟头炎则是诊断ReA(RS)时的条件。   

) p# f4 B8 o3 N8 K5 W      3.银屑病关节炎   

9 w( g. ~, U% M. w      银屑病皮疹及指(趾)甲改变有助于区别USpA.   

0 [# {5 x" v0 U* m) \     4.肠病性关节炎   

      临床表现有溃疡性结肠炎或克罗恩病的证据，才应诊断此病。
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      (二)与其他疾病的鉴别
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2 J+ F: @7 p8 Q9 r& T2 A+ t      1.类风湿关节炎   

  l6 o  ^0 l8 i$ d      多为女性，对称性多关节炎，伴晨僵，RF阳性，X线为骨质疏松和侵蚀囊变是其主要特点。而USpA的下肢为主的关节炎、肌键端病、炎性腰背痛、B27阳性、RF阴性有助于区别。   

6 ^, b( n+ T8 \% h5 l      2.感染性关节炎   

# ~3 \2 e. x  X, ?. W      急性发作的单关节炎，常为膝、躁或舫。有时与USpA的急性发作难区别。但滑液分析WBC> 100 x 109/L, N > 0. 95，培养阳性，抗生素治疗有效，是最有力的鉴别依据，另外，无肌膛端病等SpA的关节外表现，B27阴性也有助于排除USpA.   
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     3.痛风性关节炎   

      易见于青壮年男性，关节炎发作主要累及下肢，并多呈单关节，初始发作与USpA有时难以鉴别，但发作突然，与饮酒、饮食相关，血尿酸高，秋水仙碱治疗有效，一周左右自发缓解的特点均有助于与USpA鉴别。   

      4.弥漫性特发性骨肥厚《DISH)   

' P" ~9 \3 |/ M( h     多见于老年男性，表现出腰背活动受限，X线脊柱类似竹节样改变，无骼骼关节炎表现，也可能被误诊为不典型AS或USpA。但无腰背疼痛，尤其无炎性腰背痛、无肌键端病、HLA-B27阴性有助于鉴别。   
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" W4 s/ p) v* V% X+ w' _" S* t2 D( U+ I      5.代谢性骨病   
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, h1 O6 l0 n. r1 b) G" s/ u- N" N0 M      如甲状旁腺功能亢进等因素导致的骨质疏松，可引起腰背疼痛及足跟痛，但其炎性指标正常而血清钙、磷异常，无外周关节炎，甲状旁腺激素升高、甲状腺包块等临床表现易于与US-pA鉴别。
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   八、治疗原则   
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- e' l/ a9 S$ T3 ^6 N2 u# t      脊柱关节病的治疗目的是减缓疼痛、缓解症状和预防致残。对分类未定脊柱关节病的治疗及预后缺乏研究，其治疗方法多参考强直性脊柱炎、反应性关节炎等脊柱关节病的治疗原则。治疗主要针对炎性腰背痛、外周关节炎、肌健端炎及各种关节外表现。对于炎性腰背痛、外周关节炎、肌腔端炎首选的怡疗药物是非街体抗炎药(NSAIDs )，该类药物常可消除炎症，阻止疼痛，缓解症状;对于NSAIDs治疗不满意者，则应考虑使用慢作用抗风湿药物或细胞毒药物，如柳氮磺胺A0 (SSZ)、甲氨蝶吟(mtx )等。并可根据患者具体情况选择关节腔穿刺局部抽液注人皮质激素、肌键端炎部位局部注射、CT引导下骸骼关节穿刺注药、关节镜及关节置换手术等，以期患者达到缓解症状，最大程度保持功能，能正常生活和工作的目的。对于病程任一阶段的患者均应坚持适当并力所能及的功能锻炼，尽早锻炼，并长久坚持。对于关节外表现如虹膜炎，应积极治疗，并尽早寻求专科医生的帮助。USpA患者的病情常难以迅速缓解，需要长期服药，药物的安全性随时间推移常成为更为主要的问题，因而医患的沟通和配合，定期的随诊和化验检查更为重要，这也是决定预后的一个重要方面。

; r/ K8 ^& r/ ^( \# y" ]2 g   九、治疗方法   

      1.息者的教育   

      脊柱关节病多呈慢性病程，需长期服药。迁延不愈的病情不仅会影响关节功能、导致残疾，而且会导致心理失衡。因而必须教育患者本人和其家属，病人的教育对成功的治疗至关重要。病人必须了解，尽管疼痛和僵硬感通过适当的非m体抗炎药治疗会得到很好控制，但定期做治疗性体育锻炼对减少或防止畸形和残废是最重要的治疗方法。很多患者把止痛作为最主要的治疗，长期服用镇痛药物，而忽视关节、肌肉功能的锻炼。有炎性腰背痛的患者应注意必须直立行走，每日做背部的伸展运动。睡硬板床并去枕平卧，最好是仰卧或伸背俯卧，避免卷曲侧卧。对于有骸关节受累者，应减少负重，避免跳跃等暴力冲击的动作;劝告病人戒烟，定期做深呼吸运动以维持正常的胸扩展度;游泳是最好的运动方式。   

& w9 }9 j  s1 l! P      2.非街体抗炎药物   
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      目前分类未定的脊柱关节病的主要治疗药物仍是NSAIDs。炎性下腰痛、外周关节炎、肌健端炎及腊肠指(趾)均应选用NSAIDs。各种NSAID。均可能有效，但使用时应注意个体化，每一患者对不同种类的NSAID。反应性可能不同，初始使用剂量应足量，使用4-7天以上方能决定该药是否有效，不应同时合并使用2种或2种以上的NSAIDs，应随症状的缓解减少NSAIDs的剂量，或换用作用时间长的缓释剂型。使用任何一种NSAIDs都应注意可能的胃肠道、肝肾不良反应，尽可能根据患者以往用药情况和目前状况，选用最易耐受的NSAIDs，并且定期复诊，监测可能的不良反应。   
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      3.糖皮质激素   

      一般不主张口服或静脉全身使用糖皮质激素，已证实在强直性脊柱炎的长期治疗中全身使用皮质激素毫无价值，而且副作用大。在USpA例外的是对于难治性虹膜炎可能需要全身用激素或免疫抑制剂治疗。眼前色素膜炎可以通过扩瞳和以激素点眼得到较好控制。而局部使用皮质激素却是USpA常用的方法，如对顽固性肌键端病和持续性滑膜炎进行局部注射皮质激素，部分患者治疗反应良好，可迅速缓解症状。对外周关节炎可行关节腔内注射糖皮质激素治疗。同样，对那些顽固性的骸骼关节痛患者，CT引导下的骸骼关节内注射皮质激素可缓解症状，又可减少NSAIDs的使用。   
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      4.柳氮磺胺毗吮(SSZ)   
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. ^2 f% w  _# T      在使用足量NSAIDs和/或炎症关节局部抽液并注人皮质激素，仍然不能控制症状者，应该考虑使用慢作用抗风湿药物，SSZ应作为首选。SSZ是惟一被证实对强直性脊柱炎、肠病性关节炎有效的缓解病情药物，且该药主要对患者的外周关节有效，而其他治疗药物(青霉胺、抗疟药以及金制剂)都没能证实在强直性脊柱炎的疗效。柳氮磺胺毗Aid的使用剂量是2g/d，分2次服用，服用4月无效则应考虑停用，换用其他药物。绝大多数患者可以耐受SSZ，其常见的不良反应有恶心、腹胀和头痛。贫血、白细胞减少和肝毒性偶可发生。因而服药的前3个月应每2-4周检查1次血尿常规和肝肾功能。3个月后可每2-3月化验检查 1次。对于未生育的患者，停药6个月可考虑生育，至今尚无SSz致畸的报道，而SSz主要影响男性精子的活动度，应告诫育龄期的患者避孕。   
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7 ^' L; u7 R! O, k6 {      5.甲氮蝶吟(MTX》   

      对于经过上述治疗仍然不能缓解症状或者病情进行性进展，则应考虑使用细胞毒药物。甲氨蝶吟是用于类风湿关节炎治疗最主要的细胞毒药物，对于外周关节炎有肯定的疗效，有时该药也被用于有顽固外周关节炎的USpA患者，并且常常与 ssz合用。使用剂量 5一15mg凋 ，多以7 . 5mg凋 维持。粘膜溃疡、白细胞减少和肝脏毒性是MTX最主要的不良反应。MTX在US叭 的疗效仍无双盲、安慰剂、对照试验来证实。   

3 D% M2 @0 U4 h/ }+ d" o      6.来氟米特(爱若华)   

     是一种新型的免疫抑制剂，其主要适应证是类风湿关节炎，具有较强的抑制炎症，改善症状，甚至减少骨破坏的作用。在USpA的治疗中也许有抑制外周关节炎的作用，已有来氟米特成功用于治疗银屑病关节炎的报告。其在USpA治疗中的作用仍有待于科学的试验设计来证实。   
4 s  K9 i" Y+ _$ b% E2 I      7.抗TNF-a单克隆抗体   
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; E4 d, ~6 p6 W$ A. M0 G      TNF-a在免疫反应中具有介导炎症和免疫调节作用，抗肿瘤坏死因子的研究是一个基础研究的热点，而且已有多种抗肿瘤坏死因子制剂用于临床。已有临床研究证实抗TNF-a的单克隆抗体(infliximab)对严重的USpA有肯定的疗效，能够缓解外周关节炎、肌健端病、脊柱症状，改善生活质量，降低G反应蛋白，而且没有严重不良反应和感染发生。应注意研究的病例过少(6例)，而且无对照研究，但此研究无疑为USpA的治疗提供了一个新的有前景的方法。   

      8.外科治疗   

      对于经正规的内科治疗半年，仍无法缓解的外周大关节，如膝或跺关节，超声或MRI证实有明显滑膜增生者，可考虑行关节镜检查及施行滑膜切除术。对于髓关节受累且已有关节破坏、狭窄及功能丧失者，应考虑关节置换以改善功能，同时仍应以药物治疗原发疾病，预防其他关节的破坏。      
                                                                                                  （ 张江林  黄 烽 ）