61-第61章 肠病性关节炎

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长期以来，肠道疾病一直被认为参与了关节炎的发病，肠道内可以引发关节炎的微生物感染，以及其病理过程中的免疫和非免疫因素在常见的类风湿关节炎和强直性脊柱炎的发病机制中发挥了重要作用，这一点已引起了广泛的关注。在几种肠道疾病中已发现与一些人类白细胞抗原系统相关的遗传易感性。分子模拟和其他假设被用来解释这种相关。肠道粘膜是防御消化环境中有害物质的第一道屏障，肠道通透性显然应该是最重要的研究因素。即使是健康者的肠道也允许大分子通过，如牛奶中的过敏原。对于正在哺乳的母亲，这些过敏原吸收后达到其乳汁的数量足以引起婴儿牛奶过敏的症状。肠道的炎症在临床上可以无任何症状，仅仅通过活检来发现。
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第一节 相关的生理学及临床概念

第二节 病因及发病机制
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' _$ T3 Z$ }1 M7 t+ }/ w9 P第三节 临床表现

# Y/ p+ I5 H7 P$ X) v第四节 诊断及鉴别诊断

第五节 治 疗

第六节 各种不同类型的肠病性关节炎

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一、相关的肠道生物学   
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      一个健康成年人的肠道估计其粘膜面积为400耐，超过皮肤200倍。肠道的吸收、分泌和外源物质的排泄是受到精细调节的。小于 5,000道尔顿的分子可以通过微绒毛的上皮细胞膜，而大分子只能通过“胞饮”作用进入Peyer袋中。在几个疾病中发现了肠道通透性的改变，其原因部分来自于遗传，但更多是由于外源因素如药物或微生物所激发。通过口服乳清蛋白、乳球蛋白、多聚乙烯糖颗粒、铬标记EDTA,以及乳果糖、甘露糖后进行尿液分析来定量分析肠道病理改变。另外，肠道通透性和功能可以通过内窥镜技术的帮助观察局部灌注来研究，在研究中可通过膨胀的气球把肠道分成节段。已有报道，肠道的通透性存在种族的差异。   
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      肠道相关的淋巴系统是高度特异性的组织，构成了25%的粘膜。肠道是体内最难以理解和评价的淋巴器官。上皮糖蛋白现在称为分泌成分或多聚免疫球蛋白受体(pIgR)是一种100道尔顿的结合多聚免疫球蛋白的转膜受体，它是J链包含的IgA和IgM。它们充满了末段回肠的Peyer袋。分泌型IgA和一定量的分泌型IgM构成的复合体分泌到肠腔中形成非炎症非补体结合的第一层防御屏障。估计一个健康成人每天可分泌3一5g分泌型IgA到肠腔内。通过Peyer袋，原始B淋巴细胞通过体内的粘膜表层播散到肠道的其他部分。原始T淋巴细胞也播散进人循环和淋巴结，并归巢到靶器官如干燥综合征的腮腺、肺和滑膜。这些机制仍未完全揭示，但在滑膜上皮细胞表达的血管粘附蛋白一1参与了淋巴细胞的归巢，并且P一选择素也是巨噬细胞聚集的一部分。在粘膜腔内专有的T淋巴细胞多数是CD4十，而上皮内的T细胞绝大多数是CD8 +。肠道相关的淋巴细胞优先表达整合素a4137或aEh37。   

      在肠病性关节炎的发病机制中，一系列的巧合因素参与了发病，在具有遗传易感性的患者发生了巧合微生物的胃肠道感染，这引起了肠道粘膜的局部炎症、分泌型IgA的形成、通透性的增加、外源物质的吸收和T淋巴细胞的激活。循环免疫复合物和记忆T细胞驻留在关节导致滑膜炎。
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2 Z( y; [, h, b$ D1 L   二、脊柱关节病   
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: A/ }- v8 g" B      血清阴性脊柱关节病现称脊柱关节病(SpAs)是一组互有关联的多系统炎症性疾病，它们可累及脊柱、外周关节、关节周围结构，并且各自具有特征性关节外表现，关节外表现包括:急慢性胃肠炎或泌尿生殖道炎症、眼前房炎症、银屑病样皮损和指甲改变，以及少见的主动脉根部、心脏传导系统和肺尖损害等。与肠道炎症最为有相关的脊柱关节病有反应性关节炎、炎性肠病相关性关节炎和分类未定的脊柱关节病。肠道是一个假设或已被证实的微生物的人口，而骸骼关节炎、脊柱受累、肌键端病、下肢为主的外周关节炎是其特征。本组疾病的大多数患者携带HLA-B27基因，特别以脊柱或骸骼关节的受累与HLA-B27关系更为密切，而且二十余年的临床、流行病学、基础研究均证实HLA-B27与SpAs密切相关。
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8 D) _$ a7 H4 J5 [1 C   三、炎性肠病   

. z' [8 H& I) H7 x( q. ~      克罗恩病和溃疡性结肠炎是二种不同发病机制的独特疾病(表61一1)。尽管两种疾病均有家族聚集倾向，但是同卵孪生子的研究表明，遗传因素在克罗恩病的发病中更为重要。最新的证据提示，第6条染色体HLA区以外的基因参与发病。有文献报道两种疾病在同一家族出现，但极其罕见。有趣的是，TNF-a微卫星基因因子仅与克罗恩病相关，而与溃疡性结肠炎无关。它们的病理过程是不同的，克罗恩病是以一种整个肠道的斑片状节段受累为特点，而溃疡性结肠炎却是呈弥漫性，以粘膜受累为主。重要的是，T淋巴细胞的增殖和细胞因子的产生也是不同的。克罗恩病以Thl反应为主，但在溃疡性结肠炎却未证实存在这种优势。在这两种疾病中被称为促炎症因子的TNF-a, IL-1 j3,IL-6 ,IL-8在局部释放增多。尽管二者临床和实验室不同，基于关节受累的明显相似性，传统治疗两种疾病的方法仍保留不变。克罗恩病和溃疡性结肠炎的发病率是相等的，大约在每10万人50一100例之间。

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肠病性关节炎的病因不清，已有的证据表明遗传因素、肠道通透性的改变在发病中起了重要的作用。

   一、遗传因素   
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      遗传因素是重要的易感因子，但是通过什么机制来起作用并不清楚。转有人类 HLA-B27和几一微球蛋白基因的转基因小鼠和大鼠均出现了人类脊柱关节病的表现，然而它们在无菌的环境中并不发病。在人类疾病中，已经很清楚，HLA-B27是一个易感因素，但在肠病性关节炎中，它仅与少数有脊柱关节受累的患者相关。在通过内窥镜技术收集的强直性脊柱炎和类风湿关节炎的空肠液中，检测有抗肺炎克雷伯杆菌抗体、抗埃希杆菌抗体和抗奇异变形杆菌抗体。与几种慢性关节炎的常见表现一样，在肠道局部也出现抗各种微生物免疫反应的增强。敲除基因小鼠提示IL-2, IL-10和转移生长因子书可能是保护性因子，而HLA-B27可能影响细胞因子的表达。因此，肠道内细胞因子平衡的改变也许是重要的致病因素。

   二、肠道通透性   

6 D1 h6 @% [, A" \& b# u      肠道通透性的增加已经被证实是发病机制中重要的因素。从炎性肠病患者肠腔内获取的细菌可以被IgG抗体以及分泌型IgA和分泌型Igm结合。由于炎症性粘膜外漏的增加使得补体结合 IgG外移增加，这又引发炎症，反过来进一步增加肠道通透性。在克罗恩病和溃疡性结肠炎，对于细菌产生的免疫反应的增强和变化是不同的。这些不同在发病机制中的作用仍不清楚。在炎性肠病，肠道通透性的增加已被发现多年，其中部分是由于遗传的影响。一个研究显示尽管克罗恩病患者亲属的基础通透性是正常的，但在摄人乙酞水杨酸后肠道通透性异常增加。环境因素对通透性的影响部分可能是由细菌内毒素介导的。在大鼠肠道的一个体外灌注研究显示是浆液，而不是粘膜变化损害了粘膜屏障，吸收的细菌物质可加重已有损害的屏障。

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一、外周关节受累

      在多数研究中约10%-20%的患者发生外周关节炎，克罗恩病略多于溃疡性结肠炎。关节炎常常是非破坏性的和可逆性的，但也可发生侵蚀性破坏。关于组织病理学表现的资料非常有限，报道认为克罗恩病是肉芽肿表现，而溃疡性结肠炎是非特异性的滑膜炎。在克罗恩病，有脓毒性髓关节的报道，表现为关节被迅速破坏，需要手术治疗。在溃疡性结肠炎，关节症状趋向与肠病活动一致，但在克罗恩病却不一定。半数溃疡性结肠炎患者全结肠切除与关节炎的缓解相关，但是与之矛盾的是手术后也有关节炎发生。这也许是一型肠道微生物学改变所致的肠短路性关节炎。在几乎每1,000例溃疡性结肠炎患者中和每500例克罗恩病患者中就有外周关节病的报道。外周关节病变被分为2型，一型是寡关节炎型或叫1型(少于5个关节)，另一型为多关节炎型或称2型(5个关节以上)。最常受累的关节依次为足m趾关节、近端趾间关节、膝和躁关节。肩关节受累在溃疡性结肠炎更常见，而关节的受累两者明显相似。重要的是多数 1型患者呈急性发病，多在6周内缓解，而2型患者病情常持续。

   二、中轴关节受累
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      10%-v20%的患者会出现脊柱受累。它可以无症状，也可以先于炎性肠病的发生或在其后出现。与强直性脊柱炎不同的是，它们并无性别差异。总体上看，炎性肠病的脊柱受累与典型强直性脊柱炎相似，甚至完全相同。然而一个回顾性研究试图揭示它们不同，肠病患者的病变轻，方形变更多，但绝大多数的放射学表现并无不同。脊柱受累的症状表现，并不随肠道疾病的活动而变化。特发的骸骼关节炎常常无症状，并不与HLA-B27相关。与强直性脊柱炎相关的炎性肠病其 B27的阳性率为50%一70%。

   三、其他表现   

      柞状指、色素膜炎和皮肤表现在炎性肠病均可见到，并且在克罗恩病发生率更高。这些损害的病理机制并不清楚，可能有免疫机制的参与。坏疽性脓皮病是一种痛性的溃疡性皮肤反应，常常与全身疾病相伴。结节性红斑最可能是机体对微生物感染的全身表现的反应。Orchard的研究表明结节性红斑与寡关节炎相关。色素膜炎是脊柱关节病的一个常见的关节外表现，常见于强直性脊柱炎和反应性关节炎中，而在炎性肠病的患者，色素膜炎更多是双侧，较强直性脊柱炎和反应性关节炎更呈慢性过程，而且对局部皮质激素的治疗反应亦较慢。与类风湿关节炎一样，炎性肠病患者淀粉样变的发生率是非常低的。

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一、诊断

      目前无统一的炎性肠病性关节炎的诊断标准，因为其所伴发的关节炎往往无特殊的诊断价值，因而只有在确诊有溃疡性结肠炎或克罗恩病以后，才能够根据其所伴有的脊柱炎症表现和/或外周关节炎诊断有炎性肠病(相关性)关节炎。而对于关节炎或脊柱炎表现先于肠道炎症表现，炎性肠病未确诊以前是无法诊断炎性肠病关节炎的。值得注意的是，炎性肠病伴有的关节炎相对较轻，患者常常是因为肠道表现而就诊于消化科，而消化科医生往往只注意患者消化系统的问题，从而忽略关节病变，使得炎性肠病性关节炎长期不能得到诊断。因而对于有关节炎表现或关节炎患者出现肠道症状的炎性肠病患者，最好经消化专科和风湿病专科共同诊治，才能不误诊或漏诊。因此说风湿病的诊治常需多学科的共同协作。
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4 t( A8 y; h7 \8 U* x: f1 O   二、鉴别诊断
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1 A, a: _  N; e  S% ~: B      1.腹泻为突出表现的疾病   

      (1)急性胃肠炎:往往有诱因，如进食生冷食物或不洁食物，有季节性，发病呈急性，恶心、呕吐更突出，腹泻继之出现，多呈水样，抗生素治疗有效，病程短而多无关节症状有助于与溃疡性结肠炎和克罗恩病的表现相鉴别。   
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      (2)细菌性痢疾:夏季出现，突出的腹痛、腹泻、脓血便，大便可培养出致病菌，抗生素治疗有效，病程较短均有助于鉴别，但应该警惕继痢疾后出现的反应性关节炎。   
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8 c4 x& W7 }* o1 |! M      2.关节病变为突出表现的疾病   

' x, G  g& w; I      (1)强直性脊柱炎:多为年轻男性，以下腰痛为突出表现，表现为夜间疼痛、休息疼痛、夜间翻身困难、晨起僵硬感、活动可缓解，部分患者可伴有外周关节表现，多以下肢为主，膝、耽受累最多，90%以上的患者.-HLA-B27阳性，影像学有骸骼关节炎的改变。部分患者可有肠道表现，如间断腹痛或腹泻，多较轻微，这类患者易被怀疑为肠病性关节炎，但纤维肠镜检查肠道多为较轻的非特异性炎症改变，这点最有助于鉴别。另外，有少数炎性肠病性关节炎患者可以出现典型的强直性脊柱炎表现，甚至一直被诊断为强直性脊柱炎，当出现肠道表现，行纤维肠镜检查后才确诊为溃疡性结肠炎或克罗恩病。   

* F% J0 p" z  C. o) o6 v      (2)反应性关节炎(包括赖特综合征):多为年轻男性，在腹泻(痢疾)、泌尿生殖道或呼吸道感染后3天一1个月后，出现以下肢为主的关节炎，多累及膝、躁关节，并可伴有结膜炎(虹膜炎)、足跟痛或腊肠指(趾)，80%左右的患者HLA-B27阳性，部分患者可以出现骸骼关节炎。在关节炎表现突出时，肠道、泌尿道症状多已消失。这些特点均有助于与溃疡性结肠炎和克罗恩病相鉴别。   

      (3)分类未定的脊柱关节病:分类未定脊柱关节病也常有腹痛或腹泻等肠道表现，并伴有腰背痛或下肢寡关节炎、色素膜炎、肌健端炎、HLA-B27阳性等其他脊柱关节病常见表现，有时与溃疡性结肠炎和克罗恩病的表现不易区别，但在这组疾病的肠道多为较轻的非特异性炎症改变，纤维肠镜可鉴别。   
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7 N8 ~, E* R. f: c3 Z) C      (4)贝赫切特病:贝赫切特病患者多有突出的口腔溃疡、外阴溃疡并伴有色素膜炎、针刺脓疤疹、关节痛/关节炎、静脉炎等表现，对于有贝赫切特病的典型表现者常常不难诊断和鉴别，但对于贝赫切特病患者以消化道表现为突出(肠白塞)，突出的腹痛、腹泻、血便，而又无肯定的针刺反应时与克罗恩病或溃疡性结肠炎难以鉴别，因为溃疡性结肠炎和克罗恩病同样会出现与贝赫切特病一样的口腔溃疡、外阴溃疡、色素膜炎，但贝赫切特病的口腔溃疡和外阴溃疡疼痛剧烈，而溃疡性结肠炎和克罗恩病的溃疡疼痛较轻，最重要的区别是肠镜下的改变和病理的不同，贝赫切特病的本质是血管炎;溃疡性结肠炎表现为粘膜广泛的炎症;而克罗恩病是一种肉芽肿性改变。

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炎性肠病性关节炎的一般治疗原则是控制炎症，消除肠道症状，保护关节功能。尽量选用既对肠道有好处，又对关节炎有帮助的药物。

; ^' D; u, A5 S8 R' u7 S   一、肠道病变的治疗   

      (1)抗胆碱能药物:如苯乙呱吮(易蒙停)阿片配或可待因有助于缓解腹痛、腹泻症状。   
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      (2)广谱抗生素:对于克罗恩病患者，以及累及大肠或引起肛周脓肿或有凄管、中毒性巨结肠时需要使用广谱抗生素，灭滴灵最为多用。   
1 ]1 m7 ]% V( h- e) z$ J8 Z      (3)柳氮磺胺毗咤:该药在长期的治疗中已经证实了其价值，是一种既对肠道有好处，又对关节炎有帮助的药物。该药显示出可抑制NF-aB的功能，因此能极好地影响促炎症因子的表达。针对肠道炎症的使用剂量为柳氮磺胺毗03 --- 6g/d，分3次服用，而用于关节炎的治疗剂量相对较小，2一3g/d，分2次服用。与之相似的药物有5-氨基水杨酸。   

      (4)糖皮质激素:对于中重度炎性肠病患者为控制肠道病变时才全身使用。其中泼尼松最为常用，1一2mg/(kg" d)，病情控制后逐渐减量。   
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; ?9 W' M/ b: K/ Y8 e8 y" l8 X      (5)免疫抑制剂:为减少皮质激素的用量和控制病情，硫哇嗦吟和甲氨蝶岭被广泛应用，然而环抱素A的使用经验却十分有限。不过，有关对这些药物在控制关节症状的作用所进行的对照试验非常少，主要因为它们可影响肠道病变，这常是使用的主要适用证。使用剂量为硫噢嗦吟50mg，每日1--2次;甲氨蝶吟7.5 -15mg，1次凋 。
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+ g% V0 e( }( ~& \' _   二、关节病变的治疗
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      许多治疗关节炎药物的临床应用主要来自类风湿关节炎的治疗经验，这些药物在控制关节炎的治疗中是有效的，而对于肠道病变的影响却未见研究。   
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      (1)柳氮磺胺毗吮:能够控制肠道病变，又可以抑制关节炎的发展，是本组疾病首选药物。   
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& v% }- P. n/ a( Y: C9 G1 G      (2)金制剂:如瑞得，可抑制滑膜的炎症，减少或预防关节的破坏。剂量:瑞得3mg，每日2次。  

      (3)青霉胺:0_25g，每日1次。   

) |6 X1 B& Z+ c% @      (4)抗疟药:氯唆0.25g，每日1次;经氯喳0.2g，每日2次。   

, _$ G3 J0 G: `6 d/ a5 @/ W8 v      (5)小剂量皮质激素:也成功用于关节内注射或口服治疗，使用皮质激素可以控制外周滑膜炎，但对于中轴关节受累无效。
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; Z" e* U& a  a6 {   三、外科手术治疗   
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      肠道的外科手术不是治疗炎性肠病的风湿样表现的适应证，因为手术仅对外周关节有影响。

4 l/ U, T1 ]9 d   四、新的治疗药物

* q" M+ K7 }0 k1 l1 u" T      新近出现的TNF-a抑制剂 infliximab，可以使克罗恩病患者症状出现戏剧性缓解，并使肠道损害长期痊愈。而对溃疡性结肠炎却无此作用，这也许能解释其不同的发病机制。但对于这些患者并无可靠信息来说明它们对关节症状的影响。   
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' J& _) ~7 `3 |; P8 g      一种被称为ISIS2302的细胞间粘附分子反义寡核昔酸在克罗恩病的治疗中显示出广阔的前景。时间将证实这些新的治疗药物的安全性和价值一效益比。
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* P0 i$ L$ w1 m% F   五、非类固醇抗炎药
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) F! `' o/ a, q* o; D3 U      对于炎性肠病所伴的关节炎和脊柱炎的治疗与强直性脊柱炎的治疗是完全一致的，但对于非类固醇抗炎药的使用却很有争议，非类固醇抗炎药能够很好的控制关节疼痛，但却因为它能够抑制结肠的前列腺素的合成，而加重溃疡性结肠炎的症状。令人迷惑不解的是，非类固醇抗炎药仍广泛用于临床中，并有很好的耐受。

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一、肠源性反应性关节炎   

      痢疾后关节炎在 19世纪就已被几位医生所认识，1916年一位叫赖特的德国医生报道了1例令人费解的病例，并以他的名字命名了这种具有关节炎、尿道炎和结膜炎的综合征。近年来已证实赖特医生是希特勒的支持者，是战争罪犯。假如需要使用最早的名称，应该用Fiessinger-Leroy综合征来代替。在1969年耶尔森菌被发现可以激发反应性关节炎。   

      不同细菌可以引发外周关节炎，志贺菌属、耶尔森菌、沙门菌和衣原体是最常见的菌属。在并没有识别出病原菌的腹泻大流行中，也有关节炎的报道。这个综合征后来被命名为反应性关节炎，因为从滑液中没有培养出细菌，也就是说无菌性关节炎是远距离感染的一个反应。然而，免疫荧光技术却在这些患者的滑膜液和滑膜中证实有微生物抗原(耶尔森菌和沙门菌)。   

2 w7 u! |7 `. r      1.外周关节炎   
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6 d8 q% M+ O, a4 u; ]6 C      受累的外周关节主要是下肢，呈非对称分布的单或寡关节炎。一般关节炎的发作在感染后10.18天，持续大约18周。三分之一的患者有多次发作，5%--20%的患者变为慢性。有时也可以被其他的肠道或尿道感染所再次激发。滑液呈炎症性，细胞数从4x109一12x109/L，主要是中性粒细胞。外周关节炎的放射线损害并不常见。大约10%的患者会出现肌键端病和指趾炎(腊肠指或趾)。肌健端病常常累及跟骨。远端健鞘的键鞘炎有时发生在手指或足趾。有时患者也会出现下背痛，6%-9%的患者可发现放射线上的骸骼关节炎，更常见于慢性或复发的病例。强直性脊柱炎相对少见。反应性关节炎和脊柱炎同时出现也许能够被一个共同的遗传背景来解释，而不是因为对这一个易感而对另一个也易感。   

      2.相关的关节外表现   
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% d" k9 X; w" ], @* T: b6 y      发热和腹泻几乎总是先于炎性关节症状而出现，尽管在一个研究中，11%的耶尔森菌诱发的关节炎并无腹泻。尽管沙门菌暴发流行后的反应性关节炎患者要比没有关节炎的患者腹泻时间更长，一般来说，肠道症状的严重性与关节症状的严重性之间并无相关性。眼部损害，主要是结膜炎，见于30%的患者，并且与病情相关。急性前色素膜炎多为单发的、非同时发作的损害，也许反应了一个共享的遗传背景。泌尿生殖道的损害，主要是尿道炎、龟头炎或生殖道炎症，见于大约20%的患者，主要为志贺菌诱发的反应性关节炎。   

9 p- w0 j! G% R' E; S      皮肤损害，如口腔溃疡和结节红斑(仅见于耶尔森菌诱发的关节炎)曾有报道。溢脓性皮肤角化症并不在反应性关节炎发生。   

      3.遗传和 HLA-1327   

     在反应性关节炎HLA-1327的阳性率60%-80%,B27阳性的患者有更为严重的急性病程(更严重的症状和更长的病程)和更多的慢性背痛和骸骼关节炎。   

8 M8 w; @: p$ Z$ f      4.治疗   

+ B' k# K5 ^0 |' A      无论是在病情活动期，还是病程中，治疗激发因子的抗生素是无效的。然而在脊柱关节病患者的肠道活检标本中，不仅在粘膜，而且在淋巴组织，甚至也许在巨噬细胞内均证实了耶尔森菌的存在，提示细菌的持续存在。理论上讲，给予抗生素治疗至少从可预防再感染的角度看是有益的，但是临床中大部分反应性关节炎呈自限性，而且，即使在沙门菌导致的腹泻发作时给予抗生素亦不能预防和改善关节炎。四环素是一种蛋白酶抑制剂，柳氮磺胺毗oli-!可抑制NF-KB，因此它们的治疗作用并不是抗菌机制。标准的治疗途径有非类固醇抗炎药、局部注射皮质激素和理疗。开放的研究已经证实了柳氮磺胺毗咤在肠源性反应性关节炎治疗中的益处。

: S1 x& p  ~1 l- Q! e8 @   二、关节炎和腹腔疾病   

      腹腔的疾病与 HLA-DQ2密切相关，并且在单卵孪生子的一致率为70%。它也许是与小麦的麦胶蛋白抗原有关的Thl导致的疾病。绒毛萎缩和肠道对R-乳清蛋白通透性的改变与病理过程有关。麦胶蛋白的脱酞胺作用似乎是与DQ2结合和T细胞识别的关键步骤。在儿童和成人，关节炎是一个已认识的并发症。在腹腔疾病中200人中会有 52人出现关节炎。尽管有关节炎的患者体重指数略低，但在有或无关节炎患者之间并没有肯定的临床差别。在成人最常见的关节炎类型是外周或中轴关节反复发作、非对称性的寡关节炎，通常是非破坏性的。能骼关节炎亦可见到。40%患者给予谷蛋白饮食是有帮助的，在使用谷蛋白的患者中关节炎的发生率较低。如上所述，很可能腹腔疾病是Thl疾病的例证，但仍没有使用特异性T细胞靶治疗的经验。   
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2 q" w4 |6 z) _* D5 N- w   三、Whipple病   
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: t/ S' E* D3 k' E6 j0 h      Whipple病是一个罕见的系统性疾病，被一些学者分类到脊柱关节病中，但仍存较多争议。   

- H& L& }: R- V, N! n      1.临床表现   

      体重下降、发热、淋巴结肿大、皮肤色素沉着、腹痛和游走性多关节炎是本病的典型表现，多见于男性，男女比为9:1。脂肪泻是最主要的就诊表现，见于75%的患者。中枢神经系统症状也常常出现。   
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      即使没有腹泻，也有52%的患者会出现外周关节炎。关节症状可以早于腹泻 5年出现。关节炎的发作与肠道症状的短暂加重无关。

      关节炎可以是一过性的或亦可以呈慢性，大关节受累较小关节更常见。主要为膝关节受累，并为对称性。滑液的细胞数在4x1护一36x1护几之间，中性粒细胞为主。在滑液中，巨噬细胞也常见。残留畸形罕见，放射线改变无特异性。尽管有破坏性改变的报道，但关节侵蚀很少见到。能骼关节炎和脊柱炎的发生是有争议的，有些研究提示Whipple病和中轴关节受累相关。   
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0 o4 C; x6 v% [+ {$ y- E! d      与HLA-1327的相关性亦引起了争议，有学者报道阳性率为28%，而另一些学者却发现有无能骼关节炎的患者，HLA-1327的阳性率是一样的。   
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  H6 r. H0 |4 Q/ e1 U/ J      2.诊断及发病机制   
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      Whipple病的诊断依据是:在小肠、淋巴结或关节滑膜的巨噬细胞中发现大量PAS阳性沉淀物。尽管光镜和电镜均可见到细胞内和细胞外的细菌，但至今未能确定本病的致病菌。尽管未培养出微生物，但发现了一种细菌RNA序列，并被鉴定为革兰染色阳性的放线菌，现在命名为Tropheryma whippelii。因此，本病可能是一种系统的感染，也许可以使用受累组织或外周血进行多聚酶链反应来诊断。   

+ L' B% ~$ W! z      Whipple病也许是一种肠源性反应性关节炎，由肠道感染所引起。但是，对有限的滑膜巨噬细胞的研究提示，关节也可能被致病的微生物直接侵人。   
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# K% ?7 B8 k( t- M+ r      3.治疗   
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      正确的诊断是最重要的，因为本病对合适的抗生素治疗反应良好，通常使用四环素，1g/d，必须使用1年以上。若不治疗，本病则可能致命。
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   四、胶原性结肠炎和淋巴细胞性结肠炎   

1 o. d0 c" h& b8 E8 m( k3 t      胶原性结肠炎是Lindstrom在 1976年报道的，他发现肠道上皮下的胶原层有特征性的增厚。正常情况下，胶原层为3 p.m，但在胶原性结肠炎可超过l0ttm，甚至达到50一10011m.淋巴细胞性结肠炎或显微镜下结肠炎是一种以上段结肠淋巴细胞浸润为特征的。   

/ u/ Q. s1 R: g8 S) w      胶原性结肠炎以女性多见，是男性的9倍，其发病率约为1.8一15/10万，发病高峰在70-80岁。淋巴细胞性结肠炎的流行病学资料并不清楚，但在本病性别分布是相等的。其肠道症状包括痛性水样便，常呈慢性间歇性或慢J性持续性的特点，伴有体重下降和疲乏无力。尽管无相关，但因为这些疾病与自身免疫性甲状腺疾病、ANA阳性、40%一60%的患者有关节症状的关联，引起了风湿病学家的兴趣。研究最多的疾病是胶原性结肠炎，它与各种关节综合征相关，包括干燥综合征、类风湿关节炎、非破坏性寡关节炎、游走性关节痛和骸骼关节炎。腹腔疾病亦被描述。   

  Z* N4 X( f. P$ f  G9 J5 g9 o: P$ W0 M      治疗包括抗腹泻的处置、柳氮磺胺毗陡、抗生素如甲硝4以及糖皮质激素。有几例病情持续的患者进行了部分结肠切除手术。有一些患者对非类固醇抗炎药的反应较好。

   五、结核过敏性疾病和卡尔默蒂一盖兰杆菌诱导的反应性关节炎   

4 G9 a/ R! D! E  M+ O      结核性关节炎或 Poncent病是感染肺外结核以后出现的隐袭发热、无力和关节炎的少见的非感染形式，多见于青年人。本病对抗结核治疗反应较慢，并且没有肺部的改变。减弱毒性的卡尔默蒂一盖兰分枝杆菌原来是用来作为肿瘤治疗中刺激T细胞介导的免疫佐剂。它也被通过尿道灌输到膀胧中治疗上皮细胞癌。在这些患者中有0.4%-0.8%的人发生了无菌性关节炎。个案报道提示在此类患者中HLA-1327的阳性率增加。其表现还有 20%的患者有骸骼关节炎、下肢为主的寡关节炎，更多的男性受累。在皮下注射卡尔默蒂一盖兰分枝杆菌后有发生反应性关节炎的患者，并且10例患者中有6例女性，主要是对称的手关节受累。这些患者的预后较好，症状多在3月内消失。   
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5 g3 V& f% ?  P2 J8 G      分枝杆菌的热休克蛋白HSP65是这些无菌性关节炎和其他某些关节炎的致病因素。分枝杆菌和人类热休克蛋白有 50%同源，有假设认为治疗的有效性和关节炎的并发症均是由T淋巴细胞的交叉反应引起。热休克蛋白也与蛋白多糖和HLA-DR同源。而膀胧灌洗后的关节炎也许有不同的发病机制，可能与抗原的持续存在有关，为反应性关节炎的发生提供了条件。                        
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