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发表于 2008-12-10 10:39:31
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59-2-第二节 发病机制
一、遗传易感因素
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强直性脊柱炎是一种具高度遗传性的疾病,最近关于强直性脊柱炎的家系和孪生研究显示了遗传易感性的多基因模型,并且有重要的数据证明HLA-B27是直接参与了强直性脊柱炎的发病,一小部分B27阴性的强直性脊柱炎患者可以用强直性脊柱炎的遗传异质性来解释。强直性脊柱炎的易感性大部分(>90%)是由遗传因素决定,其中大约36%的基因是HLA连锁基因,还有一些非 HLA的基因参与。有研究发现,B27阳性者患强直性脊柱炎的几率是B27阴性者的200-300倍。其他 HLA I类分子(如B60)与II类分子可能亦参与发病。环境因素(非遗传因素)很可能是普遍存在的。关于非HLA-B27遗传标记的初部筛选结果显示,有意义的位点在2号、10号和16号染色体上,其中部分还与慢性炎性肠病(IBD)和银屑病相关。已经证实 IBD病人患强直性脊柱炎的概率增加20倍。微卫星及微阵列技术的应用将为揭示遗传因素与强直性脊柱炎发病的相关性提供新的线索。. p% T9 G* C/ N2 s! T) ^# P5 Y
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二、外源性诱发因素和免疫因素
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/ O4 W. v: S; f; e 由外源性因素引发强直性脊柱炎慢性炎症尚未被证实,尽管这种现象可能是普遍存在的,肺炎克雷白杆菌可能是其中的候选因素之一。微生物可能通过肠道起作用,因为60%以上的强直性脊柱炎患者出现肠道的亚临床炎症改变。强直性脊柱炎患者血清IgA抗体水平明显升高,并且IgA血清浓度与C一反应蛋白水平显著相关。还有关于强直性脊柱炎患者血清中抗肺炎克雷白杆菌的IgA抗体和脂多糖的I必抗体水平升高的报道,而抗克雷白抗体与强直性脊柱炎患者的肠道损害是密切相关的。
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2 f3 T$ x" ^. \9 s/ ?# ? 有关微生物与关节炎之间的相关性在由衣原体、沙门菌、志贺菌、耶尔森菌和弯曲菌等诱发的HLA-B27相关的反应性关节炎中已经得到证实。通过血清学或细菌培养能够检测到60%的反应性关节炎病人是由感染因素诱发的。很多这类病人的血清中持续存在着高滴度的诱发微生物的某种免疫球蛋白或其亚型,这说明感染源或其成分是持续存在的,沙门菌、耶尔森菌等肠病性的细菌很可能就潜伏在肠道粘膜内。沙眼衣原体以非复制状态持续存在受累关节,并诱导细胞因子释放而参与导致关节炎。已经在沙门菌、耶尔森菌诱发的部分反应性关节炎患者的滑液细胞和滑膜中检测到了来源于细菌的脂多糖等细菌抗原。肠道细菌和衣原体的脂多糖对 CD4十和CD8十的T淋巴细胞具有很强的刺激效应。到目前为止,尚未发现在肌膛端炎症部位检测到微生物或它们的抗原的报道。 5 U: r- ~% i3 o9 c* S( C1 x2 |
4 R. K- f' H* x 尽管已有大量的研究,但对该类疾病的分子和细胞学机制仍未完全研究清楚。该类疾病是从抗原递呈细胞表面的HLA-B27分子将处理的多肤递呈给免疫活性T细胞后开始的。研究的关键是要了解T细胞与HLA-B27之间的相互关系。而所谓的“致关节炎多肤假说”是指外源性抗原或持续存在的细菌激活了自身反应性T细胞而引起了脊柱关节病,这提示来源于细菌的或自身的抗原多肤首先是以一种限制J性的HLA-B27形式递呈给效应器 CD8十.的T细胞。不过持续的细菌抗原引起的T细胞反应并不能完全解释所有强直性脊柱炎的病因。B27在所有的有核细胞中均表达,解剖学分布与疾病损害的定位等现象均很难以B27和潜在的细菌诱发因素来解释。病变仅累及某些部位可能是由于关节/肌腔端部位的特殊结构(包括n型胶原)抗原和免疫反应开始时受损局部的细菌抗原存在着交叉免疫反应,从而导致局部自身免疫。从反应性关节炎受累关节分离出来的细菌特异性T细胞大部分是MHC II类分子限定的CD4+细胞。脊柱关节病小鼠模型的建立有助于进一步明确 CD4+的T细胞识别B27重链递呈的细菌抗原并与携带自身多肤的B27分子起交叉反应的可能性。然而这些细胞还未得到证实。HLA-B27分子本身作为致关节炎多肤来源的可能性不大(B27分子自己或由HLA II分子递呈给T细胞),因为那些明显缺乏与疾病密切相关的两个B27亚型B . 2706和B * 2709也可以产生所谓的致关节炎多肤。很可能B27只影响肠道和尿道粘膜表面细菌的初始反应和影响这些细菌或它们的抗原向关节部位扩散的程度。病变解剖学局部 T细胞激活的共刺激信号和上调这些共刺激信号的因子也可能是疾病发生的关键。 ' D' D( P7 d3 P
3 w+ j3 {. B& M9 q 最近关于强直性脊柱炎骸骼关节活检的研究结果显示,在强直性脊柱炎骸骼关节部位存在明显的炎性T细胞浸润和TNF-。及TGF-RmRNA,而非IL一1的表达水平升高。反应性关节炎病人的Thl细胞因子功能可能受损,并且与疾病持续存在相关。HLA-B27阳性个体似乎呈TNF-a低分泌状态,这可能导致对抗某种微生物的免疫功能下降。然而,对这些“缺失”是由基因决定的还是环境因素影响的结果以及它们与疾病的相关程度仍不清楚,对CD4+与CD8十。R-TCR细胞和ys-TCR细胞的相对作用也仍不清楚。
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+ ^& C( g0 q z2 {/ ~! S- T8 Q 对肌键端部位的异常也需要广泛研究。MRI研究结果显示,早期肌健端部位常常有广泛的软组织和骨髓水肿。脊柱关节病病人的滑膜关节炎通常与临床不易识别的肌键端炎有关,滑膜炎至少在某些关节似乎只是一个继发事件,可能与受损的肌腔端部位释放出来的促炎介质有关。因此应该更多地在肌键端,而不仅在滑膜的水平对脊柱关节病的病因,特别是HLA-B27和微生物所起的作用进行研究。有关进行性的新骨形成以至形成骨融合的机制仍不很清楚,可能与局部骨形成蛋白(bone mor-phogenetic proteins,包括TGF-(3)的过度产生有关。6 m; `% k9 `( A# ^ f( a# Q
4 r/ ]$ P' P: X* T. c 三、动物模型 - \, ~% z; b/ @! B L, Q
1 J, z' H4 r+ C& t/ z2 Z 过去的10年中建立了很多脊柱关节病的动物模型。有一种存在称为“ank”基因的纯合子鼠由于常染色体隐性异常而导致鼠的进行性自发性强直,目前这个基因还未被鉴定出来,它的产物也还不清楚。这些纯合子鼠与人的强直性脊柱炎的x线改变非常类似。然而,由于这些纯合子鼠经过大量的免疫处理,以至于不能用来说明这类疾病所涉及到的免疫因素。磷酸柠檬酸是一种能阻止碱性磷酸钙晶体形成和聚集的天然底物,如在3-4周时开始给动物注射磷酸柠檬酸时,可戏剧性地阻断动物疾病的进展。
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/ o7 M" U8 T$ }' @! @ 在一种被称为“鼠强直性肌腔端病”的类似于人脊柱关节病实验鼠身上,可以观察到多种自然发生的关节疾病特征。该实验鼠开始有躁关节或跄骨关节的轻度炎症,以后发展成一个或两个后爪不可逆性的强直。其组织病理学仍类似于人的脊柱关节病,但脊柱不受影响。此外,还观察到雄性鼠的病情更严重,转入HLA-B27基因(B * 2702亚型)增加了患这类疾病的相对危险性,特别是对于雄性动物。含人R:微球蛋白(民-m)的B27转基因大鼠(B * 2705亚型)也有肠道炎症和类似于人脊柱关节病的病变,但在无细菌的环境下繁殖和生长却不出现上述情况。对这些鼠的研究提示,CD4十的T细胞以及T细胞与B27阳性的抗原递呈细胞在外周的相互作用在致病原因中起主要作用。在受累大鼠的炎性结肠粘膜存在丰富的IFN-y.IL-Ip和TNF-+,然而它们的滑膜组织只显示中度升高的IL-6和TGF-R。竞争性地阻断HLA-B27结合肤对这些大鼠已经显示出了治疗潜能。
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3 R5 H" g; V2 x$ k6 g% r 对HLA-B27转基因大鼠的盲肠正常菌群的研究显示,转基因大鼠首先自发出现慢性肠炎后再发生脊柱关节病,并且还发现与肠道炎症严重程度密切相关的大肠杆菌和粪肠球菌的数量也大量增加。然而,将这些鼠放在无菌环境下繁殖和生长,却发现它们并不发生肠炎和脊柱关节病。这些证据均支持细菌诱发因素在脊柱关节病中起着关键作用。最近Khare等报道敲出胆m后转入人胆m的HLA-B27转基因鼠(B * 2705)的研究,证实了肠道细菌或其他外源因素的作用,因为当这些在无菌环境中繁殖并健康生长的转基因鼠从无菌环境中移至普通饲养环境时才开始出现异常。只有CD4+的T细胞存在时,这些动物才会发生关节炎,但指/趾甲的改变却可以不依赖这些细胞。在离开无菌环境之前,给这些动物注射一种特异性拮抗游离B27重链的抗体可以阻止疾病的发生。此外,缺少内源性胆m和MHC II类基因的转基因鼠确实也发病。这些结果提示B27重链以某种形式直接参与了疾病的过程,而这种过程可能与由游离的B27重链与外源细菌抗原结合后介导,而不是由MHC II类分子递呈来源于B27的多肤介导。根据这些结果提出了新的强直性脊柱炎发病机制的假说:人胸腺中有两种B27,完整的(与人胆m结合)和游离的。能识别B27小2m/内源自身多肤(如n型胶原)的CD8将被阴性选择而删除,游离的B27因缺乏胆m而与T细胞反应性低,部分被阳性选择而保留(CD4十CD8)。当外源多肤与B27结合并被递呈给CD4 + T细胞时,T细胞扩增并归巢到炎症局部(抗原暴露部位),导致疾病开始。局部破坏使抗原进一步释放而导致CD8十T细胞激活,炎症便持续存在。 % s9 M: I$ W# F5 l! p
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II型胶原作为所有脊柱关节病病变组织的主要成分,在发病中起着重要的作用,因为在无菌环境下通过给转基因鼠注射II型胶原同样可以诱发出病变。当将II型胶原注射到某些种系的小鼠、大鼠和灵长目动物时,引起的是类似于类风湿关节炎,而不是强直性脊柱炎样的炎性关节炎,同样在 RA患者中也观察到了针对II型胶原的自身免疫反应。另一方面,已有报道在强直性脊柱炎患者血清中的抗胶原抗体(工到N型)浓度,特别是IgA型显著增高。
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将去除硫酸软骨素链的人胎儿软骨蛋白多糖聚合物免疫小鼠可以诱发出进行性侵蚀性的关节炎和脊柱炎,同样用结合到连接蛋白上的聚合物Gl区免疫动物,也可出现同样的病变。最近的研究认为,在强直性脊柱炎的发生中,连接蛋白可能是一种潜在的软骨自身抗原,这是因为有71%的强直性脊柱炎患者对人体连接蛋白发生细胞免疫反应,而健康对照组只有13%。有趣的是,GI区和连接蛋白同样存在于肌键端、眼的前葡萄膜和主动脉壁的中层。最近Crew等报道了一种能表达截短的TNF-a基因的转基因鼠中出现的类似于人强直性脊柱炎的疾病表型研究结果,该结果提示主要促炎细胞因子在脊柱关节病病因中起重要作用。 |
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