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发表于 2008-12-10 15:47:29
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55-6-第六节 抗磷脂综合征的临床表现
APS是SLE病人中常见的临床表现。早期研究多集中在以SLE为主的疾病伴发APS的临床表现中。APS的主要临床表现为血栓形成、习惯性流产、血小板减少和神经精神症状,但进一步研究发现,aPL抗体在狼疮样疾病,甚至在风湿性疾病范畴以外的其他疾病中也可以出现,如脑血管意外、血液病和肿瘤性疾病等。aPL抗体所引起的临床表现范围也在逐渐扩大,但国内外的大多数文献证明,仍以上述4种表现与aPL抗体的相关性最为突出。
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总之,在近 30%-40%的SLE患者中有aPL抗体,50%具有aPL抗体的患者可不伴有SLE,但伴有其他自身免疫系统疾病。一些药物也可造成aPL抗体阳性,尤其是氯丙嗓。在许多感染中可出现一过性的aPL抗体。体内持续存在aPL抗体的患者中,约有30%发生过血栓;SLE中APS的发生率为25 ;在体内有aPL抗体时,APS的发病率为40%,而无aPL抗体时则为15 %,, SLE患者中出现这种综合征时称为继发性抗磷脂综合征(SAPS),而在非SLE患者中出现此综合征时称为原发性 APS.APS的出现与否和aPL抗体水平相关,也与aPL抗体类型有关。APS患者中aPL抗体阳性率很高。
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; F1 @ F, C/ Z4 B 一、血栓形成
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( f( F: V7 {# z8 |. | APS中最突出的表现是血栓。aPL抗体与血栓之间有显著的统计学相关性,血栓可以发生在动脉,也可以发生在静脉,动脉血栓和静脉血栓的发生机制可能不一样。目前尚无详细的进一步研究能证实这种可能存在的差异。Love和Santoro统计了多篇文献综合报道,在SLE中LA阳性者发生血栓栓塞性意外者达42%,aCL抗体阳性者达40%,而LA和aCL抗体阴性者则分别仅为 12%和18%。有血栓栓塞性合并症的病人中,aPL抗体的检出率非常高,在一组病人中,所有具血栓病史的126例患者,68 % LA阳性;同样在一组具有血栓史的病人中(n = 187), 64 % aPL抗体阳性。以上资料说明,在有aPL抗体的病人中,出现血栓栓塞的比例很高,因此在发现有aPL抗体存在时,一定要注意有发生血栓栓塞性意外的可能,应积极预防。在血栓中,反复深静脉血栓最常见,包括肾、视网膜及下腔静脉均会出现血栓,虽然血栓可发生于各个动、静脉及其分支,但对病人威胁更大的则是动脉血栓。
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有aCL抗体的病人易发生冠状动脉血栓。有统计资料表明,越来越多地出现心肌梗死者有aPL抗体,股动脉和脑动脉血栓者也为数众多,而且在许多病人并未发现伴有结缔组织疾病。一组45岁以下无自身免疫病的心肌梗死患者中,21 % aCL抗体阳性。对有中高滴度IgG型aCL抗体的正常男性3年的观察,出现血栓性静脉炎或肺栓塞者8倍于aCL抗体阴性的正常男性。另一项观察发现,脑卒中的病人中10 % aPL抗体阳性,特别是年轻的病人。北京协和医院的统计资料表明,有5例aCL抗体阳性的SLE病人出现血栓,其中3例为脑血栓,2例为深静脉血栓。另外也有视网膜动脉闭塞的报道。抗体的类型,特别是IgG型可能在血栓形成中起重要作用。抗体滴度与血栓形成也有关,抗体滴度越高,发生血栓的危险性也越大。在aCL抗体阳性的SLE患者组织病理中发现,非炎性阻塞性血管病变呈节段性,病变虽少,却很严重。心肌内动脉有纤维性血栓形成,并引起心肌梗死,毛细血管和小动脉被一些纤维性物质堵塞,这些病理改变很可能都是APL抗体作用的结果。
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灾难性血管闭塞综合征(catastrophic vas-cular occlusion syndrome)是一罕见的突然发生的非常危险的APS合并症,往往在几天内出现多个中、小动脉的血栓,引起脑、心脏、肝脏、肾上腺、肾脏和肠道梗死,以及外周组织的坏死。急性肾上腺衰竭常是首发症状,通常伴有血小板下降、肾功能衰竭,活组织病理为非炎性的血管闭塞。
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二、习惯性流产 + K! u8 y* ^$ V0 I7 D
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APS的流产多发生在妊娠的 10周以后,但早于10周也有发生者。一般胎儿在10周之内发育正常,以后发育缓慢,流产或者胎死宫内,病人可以发生子痛前期或HELLP综合征(溶血、肝酶升高、血小板下降)。
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SLE患者中常发生习惯性流产、早产和胎死宫内,这种现象有时由于SLE疾病活动引起,也与病人一般情况差及一些治疗有关。许多研究证明,aPL抗体与SLE患者的习惯性流产有很强的相关性。Clauvel等报道,在非 SLE病人中,习惯性流产者50%为LA阳性,36%为aCL抗体阳性,这些病人同时还具有多种其他抗体,但平均随访6.5年,均未发展成SLE。有报道表明,在伴有不明原因习惯性流产的健康女性中,在未发现疾病而有习惯性流产的妇女中有14 % aPL抗体阳性。具有aPL抗体的女性常有多次自发流产或妊娠中末期胎死宫内的病史。在研究中发现,习惯性流产与IgG型aCL抗体关系更密切,而与Igm型aCL的相关性不明显。Out等则认为aPL抗体与妊娠初期流产及胎死宫内关系密切,并可能和抗体的滴度有关。反之,在 LA或aCL抗体阳性的SLE或伴有相关的自身免疫病患者中,1次以上自发性流产的发病率为13%-68%,而阴性组为3%-42%。在46例 aCL抗体阳性的SLE病人的143次妊娠中,失败率为59 ;而38例aCL抗体阴性的SLE病人的93次妊娠中,失败率仅为25 。病理研究发现,aPL抗体阳性伴习惯性流产者的胎盘中,有胎盘血管血栓形成,胎盘内血肿,Ig的沉积和滋养层基底膜增厚。在死胎的胎盘中,胎盘血管合胞体膜(pla-cental vasculosyncytial membrane)、胎盘纤维和小血管绒毛数量减少,这些病变造成合胞体结(syncytail knot)增加,纤维样坏死,终末动脉管腔闭塞,血栓形成和梗死造成胎儿生长限制而流产或胎死宫内,在aPL抗体阴性正常妊娠女性的死胎胎盘中则无此变化。因此,对伴有aPL抗体的SLE患者,应该慎重考虑是否妊娠,即使病情稳定,一旦妊娠,也要充分警惕发生妊娠失败的可能,最好能做长期的随访观察。/ ]! e6 u" K! Y B3 l* s) S
# S$ I; m; k9 i 三、血小板减少
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: J: D) k9 J9 x: Z+ z 在APS中血小板下降是常见的临床表现,这可能是由于aPL抗体与血小板结合使血小板破坏,另一方面,血栓的形成消耗了血小板。在自身免疫性疾病中,血小板减少也是很常见的临床表现之一,特别是SLE,在整个疾病过程中有近50%的病人可能发生过血小板减少。特发性血小板减少性紫瘫也被认为是一种自身免疫性疾病,因此在自身免疫病中出现血小板降低要特别警惕APS的可能。在SLE或具有SLE样表现的病人,aPL抗体存在与血小板减少有明显相关性,在 SLE病人中,aPL抗体阳,胜者血小板减少的数量是aPL抗体阴性者的3倍。如LA阳性者有38%伴有血小板减少,LA阴性者仅为10 % ; aCL抗体阳性者有32%出现血小板减少,aCL抗体阴性者则仅为11%。血小板减少可以是轻度的,也可以很严重,多是急性发作和周期性发作,也可以提前于其他临床征象多年出现。特发性血小板减少性紫瘫的病人aCL抗体滴度高,aCL抗体阳性伴血小板减少的SLE病人与特发性血小板减少性紫瘫间有很强的相关性。aCL抗体滴度越高,发生血小板减少的危险性越大。aPL抗体可能通过与血小板膜的磷脂结合,引起血小板破坏使单核-巨噬细胞对血小板的摄取增加,也可能是aPL抗体促进血小板的激活,因此病人有血栓形成和血小板减少的倾向,这也为特发性血小板减少性紫瘫的研究开辟了一条新的途径。
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7 T! v. _: v! p, g$ {4 Z J3 G! S j 四、神经精神系统损伤0 K2 C, T5 r/ `& d r4 M
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越来越多的资料证明,aPL抗体与自身免疫性疾病的各种神经精神病变有关。在SLE和其他自身免疫性疾病中,LA阳性者占38%oaCL抗体阳性者中,49%的患者有神经精神病变,而LA阴性者中有21 %, aCL抗体阴性者中仅12%发生。神经精神症状的主要表现是脑血管意外,包括脑血栓、脑出血、精神行为异常、癫痈、舞蹈病和脊髓病变,轻者仅有偏头痛、注意力不集中、记忆力下降等。一般aPL抗体与血管源性神经疾患的相关性比精神表现异常者更强,如脑血栓、视网膜动脉栓塞等。北京协和医院的资料表明,在17例SLE伴有神经精神症状者中,9例ACL抗体阳性,3例为脑血栓,1例为脑出血,1例为截瘫,2例为癫痈,2例为精神异常。在大多数病例中,这些疾患是由于局灶性脑缺血或脑血栓所造成。在SLE脑血栓病人中往往伴有高水平的aPL抗体。这些脑血栓可以是多发的,有些可以是微血栓。磁共振检查发现,狼疮脑病病人多有小的多发脑梗死现象,也有的狼疮脑病患者无明确的梗死,临床症状常与磁共振检查的结果不一致。据推测,aPL抗体通过血管内皮细胞与血小板膜相互作用,或者是影响到凝血系统导致血栓,也可能aPL抗体与脑磷脂发生交叉反应造成脑组织的弥漫性损伤。脑血管炎性病变时狼疮中枢神经系统受累的主要病变,病理检查发现,65以上伴有中枢神经系统表现的SLE病人的脑血管管壁有玻璃样变,特别是在脑脊膜、大脑皮层下及皮质的血管有炎性改变,内皮细胞增生,微血栓形成及毛细血管壁增厚等血管炎性病理改变,但这些变化是否与APL抗体的存在相关还不清楚。
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# `2 j+ U3 J3 l: }5 ?% a5 B 五、其他表现
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3 `$ o3 z# \: s( Y# T3 Z 随着对aPL抗体研究的深人,一些研究者又发现,aPL抗体可能与SLE的心脏损伤,特别是心瓣膜损伤和心内膜炎、Coombs试验阳性的溶血性贫血、网状青斑有关。少见的还可能有布加综合征、矢状窦和上肢血栓,而aPL抗体可能与SLE的肾脏损伤呈反相关。这些报道病例数偏少,研究也不够深人,尚有不同意见,所以还需大量的临床及实验室的验证。Hughes等将APS可能出现的临床表现总结如下 : / \0 |5 Z/ f: m! y7 F. {7 L9 w! V
f7 d0 z7 H8 j( M3 d (1)血栓: * P% o& b- w. f6 J3 u
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静脉:反复深静脉血栓(下腔静脉、视网
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动脉:脑血管意外、肢体坏疽、冠状动脉 : N' L5 i* v' z4 A1 C. A
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血栓、视网膜动脉血栓。
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其他:肺动脉高压、无菌性坏死。
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(2)流产:习惯性流产胎死宫内、胎盘血栓和梗死。 $ C7 {9 f2 ?& U3 A {* x% k+ Y, d
6 A9 P9 g: t! q/ f/ a6 p! M (3)血小板减少:周期性,常是急性发作。
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(4)其他偶然出现的征象:Coombs试验阳性、网状青斑、偏头痛、舞蹈症、癫痛、慢性腿部溃疡、心内膜疾病、反复血管血栓引起的进行性痴呆。
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六、其他风湿性疾病中aPL抗体的阳性率
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类风湿关节炎中 aCL抗体的阳性率为33%-49%,女性病人和有关节外表现的病人中aCL抗体阳性率高,幼年类风湿关节炎中42%阳性,其他如骨关节炎为 14%,银屑病关节炎为28 ,多发性肌炎/皮肌炎为14%,风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎为14%,系统性硬化25%为阳性,也有骨关节炎无 aCL抗体的报道。北京协和医院的资料表明,aCL抗体阳性率在下述疾病中分别为:类风湿关节炎为23%,系统性硬化为15%,干燥综合征为10%,混合性结缔组织病为14%,而多发性肌炎/皮肌炎和贝赫切特病中未检出aCL抗体,这些非SLE病人的aCL抗体水平一般都较低。 |
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