|
|
楼主 |
发表于 2008-12-10 15:52:42
|
显示全部楼层
54-4-第四节 治疗SLE的各类药物
一、非类固醇抗炎药
- m; k0 J2 {- ~3 K3 I8 W& h. ~
' a3 P9 h# D0 [ 非类固醇抗炎药(NSAIDs)主要作用为抗炎、止痛和退热，为对症治疗，无免疫抑制作用，不能控制自身免疫反应的进展。主要用于治疗SLE的发热和关节炎，用法见临床药理篇及类风湿关节炎治疗。2 ]8 l5 S! z$ @. T) @( S. q
) `0 s: U8 J/ j+ }9 F 二、糖皮质激素
& ?; T8 A0 G; r+ O
& ^ ~( {* F4 Q+ M2 Q! k( P 糖皮质激素是治疗急性、活动性SLE最重要的药物，小剂量起抗炎作用，大剂量起免疫抑制作用。这类药常可达到快速甚至彻底缓解病情的作用。对于严重、暴发性SLE，有时激素可以挽救患者的生命。
8 Q3 n9 D/ P2 W8 @7 L; S* U* i! y* U
1.作用机制 9 u* C h2 d) W z$ b5 E* i1 Y
, ?3 n) t$ |" x6 ?# @! E
糖皮质激素作用的中心是降低机体对各种有害刺激的反应性，使机体在不良环境中维持必要的生理功能。从治疗免疫病，特别是SLE的角度来看，主要作用包括抗炎作用和免疫抑制作用两方面。
6 t) K" B; ?1 b2 x: [' `
+ x# U. y9 i! J: Q 产生抗炎作用的机制与下列因素有关:①激素作用于微血管系统，降低毛细血管的通透性，减轻内皮细胞肿胀，抑制免疫复合物通过基底膜;②作用于中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等，抑制白细胞的趋化和聚集;③激素使单核/巨噬细胞的杀菌活性、F。受体的结合力及其功能受损，使细胞对组织胺、缓激肤、前列腺素和趋化因子的反应减弱。 1 s8 `7 [" { G* K" c2 g
/ y+ ~% L( P4 i5 x- Z* J) b$ } 激素的免疫抑制作用包括以下因素:①下调L一选择素的表达，后者是循环中淋巴细胞上的粘附分子，因而抑制淋巴组织释放淋巴细胞;②通过诱导细胞凋亡和抑制T细胞生长因子，加快循环中T细胞的耗竭;③抑制对特异性抗原的淋巴增殖反应，使IL-2减少，导致IgG,IgA水平下降。 6 ~) {3 b6 c3 i' Y0 y6 E* [
' k/ D) l# r+ |* ~
需要指出的是，免疫抑制作用与抗炎作用并不一定平行。甲泼尼龙和倍他米松的免疫抑制作用最强，地塞米松、氢化可的松和泼尼松龙其次，而泼尼松最低;但抗炎作用并不如此。
( Z& F% j, J( q5 i Y- J# s9 f* Z1 x
2.剂型
' G0 e. m: {/ f8 h4 l% G* I: ?$ ]1 Q4 ~) v+ p) q" P6 C/ P; }# D0 y
糖皮质激素的半衰期长短不一，长效的有地塞米松，中效的有泼尼松、氢化可的松和琉拍酸氢化可的松，短效的有甲泼尼龙。各种皮质激素的药理作用特点见表54一1。治疗SLE由于需长期服药，故主张用中、短效激素，以减少库欣征和对自身肾上腺轴抑制等副作用。
" {2 q( h2 u: N, c* I7 ^ s7 J( ~
) E% r3 o5 D* o 54-1.jpg (46.67 KB)+ [% n/ O* l& k P+ ]2 S6 | l" g0 }' U
$ P& n* i* G# g- G) N5 u# T( t
2007-8-29 15:283 o: e% U( E9 D) \; b) x a8 B
, [7 m' _- |1 v$ b. v 在上述糖皮质激素药物中，泼尼松需要在体内经肝脏代谢转变为具活性的泼尼松龙，因·此，有人认为泼尼松龙和甲泼尼龙更适合用于有肝脏病变的患者。但有研究表明，肝病病人血浆中泼尼松龙的清除率下降，这在一定程度上使这些病人肝细胞对泼尼松转化能力的下降得到相对的补偿。而且，血清白蛋白水平低时，与白蛋白结合的激素相对少，故血循环中药物以游离形式存在的比例较高。因此有人认为，肝病病人使用泼尼松并没有很明确的反指征。
/ V/ d# d. j# ^* A- O0 E& L* t |+ p+ O1 a
3.用法及计量 5 d+ o" J) i6 H" [8 b
3 p+ D/ T' T! u& A0 q0 k
糖皮质激素有多种用法，对于局部的红斑皮疹，可局部用软膏;全身症状明显，如发热、关节、肌肉痛、皮疹、脱发等，但无内脏受累，可用中等剂量，相当于泼尼松约40mg/d，应密切观察病情变化及治疗效果;一旦脏器受累或血管炎明显时，应用大剂量糖皮质激素，剂量相当于泼尼松1-1.Smg/(kg"d);对于活动的重度狼疮肾炎、狼疮脑病、血管炎、血小板减少、狼疮肺炎等，应及时给予静脉甲泼尼龙冲击治疗，用法:甲泼尼龙 (800一1,000) mg/d，静点，滴注时间应不少于 1小时，连续3天。国外一些临床观察提示，在病情活动且较重时，甲泼尼龙冲击治疗比大剂量激素每日服用带来的不良反应少。
! |1 `0 s9 g) E) z
# O) |+ }* H- E2 A 一般情况下，应模拟激素正常分泌的生物节律，早6时至8时一次顿服，使之达到与正常节律同步的高峰，随后逐渐降低，至夜晚降到最低点，这样不会抑制促肾上腺激素的分泌，并减少对自身肾上腺轴的抑制作用。当患者有发热时，为控制体温也可分2-3次口服或静滴。一些病情活动明显，全身状况较差或胃肠道症状明显，药物吸收差的患者，可通过静脉用甲泼尼龙或氢化可的松。
" r9 W6 E: w; t: T' d
$ K+ ~2 ]; n+ M; D 部分患者在糖皮质激素治疗后1一5天起效，病情开始改善。另一些患者则需6一10周(特别是狼疮肾炎)才显效。在病情得到控制(一般初始剂量用一个月左右)后，应逐渐减少激素用量。在维持疾病不复发的基础上，每3一4周递减5%一10%，即5一2.5mg。减量过程中一些患者可能出现发热、恶心、乏力、关节痛等激素戒断症状，但通常持续不超过3天，如超过3天则可能有病情活动或合并感染等原因。如在减量过程中疾病复发，则应增加剂量至能控制病情为宜。一般减至5一10mg/d或隔日5一20mg时为维持量，也可渐停用。不少患者需终身服用维持量的糖皮质激素。当服用泼尼松7.5mg/d以下时，副作用很小或无。SLE治疗中不应长期大剂量使用激素，如出现激素依赖不能减量或激素无效时，应及早加用免疫抑制剂。 & h1 b1 o' E: p; O: o" F
6 K: `# Q- ^. X6 k0 v) E 甲泼尼龙冲击治疗:糖皮质激素冲击治疗对于治疗急性、重度、活动性强的狼疮肾炎、狼疮脑病、弥漫性血管炎、肺出血、血栓性血小板减少性紫瘫、重度溶血性贫血等有效。许多研究提示，甲泼尼龙冲击可以较快地改善症状，但并不能提高远期的疗效。合并弥漫增殖性肾小球肾炎的SLE患者，一组予以泼尼松2mg/(kgd)，另一组接受6天甲泼尼龙冲击30mg/(kgd)，然后继续泼尼松2mg/(kg " d)。尽管后一组GFR的改善明显快于前一组，但肾功能的远期疗效相似。现在常用甲泼尼龙冲击合并环磷酞胺冲击治疗，疗效明显强于单独甲泼尼龙冲击治疗。甲泼尼龙的副作用可能有感染、一过性精神异常、心律失常、高血压、消化道症状。但如果严格掌握适应证，注意用药的方法，副作用发生率并不高。
" ~& w) l% A3 Q# t$ P5 S
: W+ H& X$ O3 y, b$ P 在大多数情况下，隔日疗法需要从每日疗法逐渐过渡转变而来。在每日给药法取得较好的疗效后，可逐渐减少每日剂量。如仍能保持较好的疗效，即可考虑改为隔日给药。开始，间隔的那天仍然给予一定剂量的激素，然后逐渐减量，最终转变为单纯的隔日给药。在不用药的那天，可能需要小剂量的NSAIDs控制症状。如果出现主要脏器的病情复发，就应该每日用药。 7 X) O0 `1 M5 c! q$ H$ ]6 ]
5 X7 j ^$ h( H J
间断疗法:比如 6天中有 5天用药。有人证实，使用间断疗法的SLE患者，肾上腺对ACTH的刺激反应良好。一些回顾性研究显示，间断疗法的副作用相对较少。
/ t" z8 I% {% k( O ]) S1 U. X* w7 D @; W* z; }
4.不良反应 : _8 h) m0 V( h+ N6 g* U; \
7 ?3 {6 g1 s& W
长期大剂量使用激素容易带来一系列副作用。一般认为，大多数副作用与剂量相关，短期应用糖皮质激素，即使是大剂量，其副作用组研究结果显示，激素累积剂量达36.5g者，副作用很明显，其中骨质疏松致骨折相对危险性(RR)为2.5,95%置信区间(CI)为1.7一3.7,冠脉疾病RR 1. 7,95 % CI 1.1一2.5;而超大剂量甲泼尼龙冲击(1g,3- 5天)骨质疏松致骨折的危险性增加很小(RR 1.3, 95% CI 1.0一1.8)，大剂量激素(> 60mg)造成持续2个月骨坏死的危险性只增加了1.2倍(95% CI 1.1-1.4)。 3 N( h. h6 J( N; S; s# [' t4 T) {6 Z
4 p! d8 I! ^. G0 X1 u$ L+ M6 [ (1)免疫方面:大剂量激素对免疫的抑制作用导致了感染的危险性大大增加。这与激素的用量相关，即使长期使用小剂量，也不增加结核或其他细菌的感染，而长期使用大剂量激素就不同了。激素治疗引起感染的相对危险性如下:泼尼松平均用量小于20mg/d, RR为1.3(95%置信区间为1.0一1.6);泼尼松平均用量大于20mg/d, RR为2.1(95%置信区间为1.3-3.6)。另外，激素的抗炎作用掩盖了感染引起的发热和中毒症状，常常影响及时诊断。 - p7 a; X7 y3 }% ^% y/ u- }
; u0 K2 m" I. l* f) a2 _
(2)肌肉骨骼系统:①骨质疏松:激素引起骨质疏松的机制是多方面的，包括减少胃肠道钙吸收，增加肾脏钙丢失，继发性甲状旁腺激素升高，抑制成骨细胞功能，抑制生长因子等。估计使用激素后骨折危险性增加11%一50%，可以导致局部 10%一40%的骨质丢失。一般影响骨小梁多于骨皮质。骨质疏松与激素剂量相关，但是否存在一个“阑值剂量”尚无定论。一般认为，超过7.5mg/d可以引起可测量的骨质丢失。研究证明，引起骨密度减低的因素包括:白种人、怀孕、绝经后以及较大的激素累积量。预防激素引起的骨质疏松包括:尽量使用小剂量的激素、去除其他骨质疏松的危险因素如吸烟喝酒、摄人足够的钙剂(1,000一1, 500mg/d )和维生素D(400一800u/d)。一些研究报道，降钙素可以减少激素引起的骨质疏松;经乙麟酸(etidronate) , alendronate, pamidronate等可以保护激素治疗病人的骨密度;②缺血性骨坏死:SLE患者本身常发生缺血性骨坏死，激素治疗进一步增加其发生的危险性。缺血性骨坏死最常见于股骨头，其次是膝关节骨和肩骨坏死，常也较小;而长期应用激素(如泼尼松30mg)的病人几乎无一例外地产生副作用。Hopkins狼疮患者为双侧;③肌病:激素可引起肌病，多见于较大剂量激素治疗，表现为逐渐发生的近端肌无力，但没有肌酶谱升高。 5 g& R/ |9 F ]3 ?, ]2 e
7 f4 a4 j7 D8 m' ?
(3)胃肠道:诱发和加重溃疡是常见的副作用，另一方面，疾病本身以及其他合并用药如NSAIDs等，常导致出血和穿孔等严重并发症。 . _% G6 f; q. L; U5 G5 A" c
(4)类库欣综合征:表现为向心性肥胖、满月脸、座疮、多毛、水肿、低血钾、高血压等。
# }0 [1 V1 ^2 c: p+ F
5 e4 o( v# ^+ D/ r: ?- o6 Y (5)动脉硬化:动物研究和临床研究都发现，激素可以加速动脉硬化的发生。SLE是动脉硬化的高危因素，而激素治疗也是冠脉病变的独立危险因素。# K5 A& h/ j9 j/ ]0 T# q! u9 B
* V* E3 i8 w/ L% q; j: I 三、抗疟药
# f8 J/ V+ {' V; I( w
6 T, I! }! T# e& g4 L* D. r 1.作用机制及药代动力学 9 ^! w; b# g: U& w
, F9 V9 T$ [# h" F( [$ {, I" ?
抗疟药有多种作用，如可结合黑色素阻断紫外线(sun-blocking)的吸收、抗炎及具有免疫抑制作用等。研究发现，抗疟药可能抑制抗原递呈过程中自身抗原加工和自身抗原多肤与MHC- II类抗原的结合;还可能抑制淋巴细胞的转化、增殖和浆细胞的活性，使前炎性细胞因子释放减少，免疫球蛋白产生减少;此外，抗疟药也可抑制吞噬细胞的趋化和吞噬功能，减少局部炎症反应。近期一些研究还表明，经氯喳可降低血脂水平，包括胆固醇、甘油三醋和低密度脂蛋白，因此可减少SLE患者动脉硬化的进展。 ' i1 {$ O' g* O4 a4 ^) r! T1 `6 y
2 j) ^, e: a* o( y4 I 口服氯喳吸收迅速而且完全，2.3小时后血药浓度达高峰，吸收后广泛分布于肝、脾、肾、肺、心等血供丰富的组织。半衰期较长，服药后3-v4个月达稳态浓度。主要在肝脏代谢，经肾脏排出，未经代谢的药物以原型从粪便中排出。氯哇起效快，一般用药1--2个月即见效，而羚氯唆起效相对缓慢，用药3-6个月始能见效。
% n; S7 [4 n, V' J, h! d; d+ P. w- @9 F* Q( K5 J
2.用法和剂且 % T6 T) b$ s- V( H: R: E
: w5 T; o5 k8 v
抗疟药可作为治疗SLE的基本用药，是较安全的药物。对于SLE患者的各种皮损(特别是盘状红斑)、关节痛、关节炎、口腔溃疡和乏力有效。在SLE病情得到控制，且激素减至维持量或停用时，仍可用抗疟药作为维持用药。临床观察，有些患者停用经氯喳后病情出现复发。目前最常用的抗疟药有氯喳和经氯喳。常规剂量:经氯哇，治疗剂量400一600mg/d，分2次，维持剂量100一400mg/do氯哇:250mg/d。
% M+ h* F! m, H+ ]
?1 d+ Z: Y8 z. t 3.不良反应
+ [+ e# m* B7 g
9 p4 t+ T Z. ] H 一般在常规剂量下极少出现副作用，但加大剂量或长期使用时应注意有无视网膜损害，可3个月左右复查眼底一次。氯喳的副反应明显高于经氯哇，尤其是眼毒性。据报道，视网膜毒性见于10%的氯哇治疗者，而经氯喳治疗者仅3%甚至更少，而且一般都发生于大剂量长期治疗的病人。1992年曾有人总结文献发现，在剂量不超过6 . 5mg/(kg - d )、治疗时间少于10年的经氯喳治疗中，没有一例发生视网膜损害;2001年有人总结，6. 5mg/(kg " d )或以下的经氯唆治疗的病人中约有14例眼毒性发生;另外发现用250mg/d的氯唆治疗比400mg/d的经氯喳眼毒性更大。所以，一般要求服氯喳者每6个月进行 1次眼科检查，而服经氯喳小于6 . 5mg/kg " d且肝肾功能正常的患者，眼科检查的时间可以大于12到18个月。之所以目前对有严重皮肤损害的SLE和对激素或免疫抑制剂不能耐受的活动期且无内脏损害的SLE患者继续使用氯喳，这是因为经氯喳对这些病人疗效太慢。但是，大多数情况下，抗风湿治疗需要一个漫长的疗程，从效益/风险比考虑，越来越多的医生选用经氯喳。世界范围内，以抗风湿为目的的抗疟药，90%选用经氯唆。如发生视网膜病变时应停用或减少用量。抗疟药其他少见的副作用有:胃肠道不适、皮疹、外周神经病变及骨骼肌或心肌病变等。由于经氯喳的代谢产物可透过胎盘屏障，故不主张用于妊娠妇女。
1 T8 d( I1 {) s, r) L5 a0 i6 {. `# p2 ~5 C8 y1 ]/ H2 G' ~" o
四、免疫抑制剂 ' G k& c3 N, }% Q7 o9 n
p) b; E* V0 g5 r$ Y& d 1.环磷酞胺(cyclophosphamide, Cyc或CTX) 9 j8 v/ \7 I C4 A
/ f' o8 M: Z+ r
(1)作用机制及药代动力学:Cyc是细胞毒J性药物，可作用于细胞生长周期的各个阶段，为细胞周期非特异性药物，属烷化剂。Cy。进人体内后在肝脏代谢，由肾脏排出。其主要作用机制是影响DNA,RNA和蛋白质的合成，干扰细胞增殖(特别是对淋巴细胞)，从而达到免疫抑制的作用。口服易吸收，约1小时后血浆浓度达高峰，进人体内后广泛分布于全身各组织，脏器中以肝脏浓度较高，并在肝中活化。血浆半衰期为4.6.5小时，在48小时内由肾脏排出50%一70%. Cyc能少量透过血脑屏障。
^( E! \' G" n M5 c9 o% h2 n
3 P8 x* [. T& M* S. y0 i) m (2)适应证、用法和剂量:Cyc是治疗SLE最常用的免疫抑制剂，一般用于有脏器或组织损害者，如狼疮肾炎、神经精神狼疮、血管炎、血小板减少和肺间质病变等。另外，虽无重要脏器受累，但如果出现激素依赖或效果不佳者也可使用。有人对近十年的临床对照试验进行了分析，发现接受免疫抑制剂的患者，其肾功能衰竭的危险性明显低于单用激素的患者。所以，越来越多的学者逐渐重视免疫抑制剂的使用。 . h0 r9 a! A6 A1 l, h f
$ @; i- [0 ?8 T$ I1 A' z
目前关于Cy。治疗SLE的临床研究多集中于临床肾炎，Cy。用于治疗SLE其他临床表现的研究还很不完全。每个月一次大剂量Cyc静脉冲击已经成为弥漫增殖性狼疮肾炎(N型)的标准治疗方案。NIH进行的一系列随机对照试验显示，Cy。在阻止肾脏疤痕进展、保护肾功能和降低终末期肾衰竭发生的危险性方面都明显优于单用糖皮质激素。这些研究比较了静脉使用甲泼尼龙和Cyc对肾脏预后的影响(表54一2)。对儿童SLE病人的研究也同样显示了Cy。在增殖性狼疮肾炎中的作用。Cyc对于其他病理类型狼疮肾炎的作用研究不多。关于膜性肾病(V型)随机试验的初步资料显示，静脉注射Cy。可以减少尿蛋白，改善低蛋白血症，防止疾病复发。但最近的一些研究表明，口服苯丁酸氮芥比静脉用Cyc对于V型狼疮肾炎更有效。 . ]2 M4 }2 {( ?5 p" X+ b
0 @9 b3 _- J$ b5 p8 _5 s& P 54-2.jpg (16.6 KB)
' N; \3 a# Z9 {- C8 e
5 @& y8 Q7 O3 p! t& I7 Z4 y2007-8-29 15:50% N- u6 t# \; z6 l7 @0 P. m4 Y
" S- v9 g7 \2 X7 D8 ?1 M
对于较早期的狼疮肾炎(II /U[型)使用Cyc的经验不多，不过这种情况单用激素的疗效还可以。但是，考虑到长期大剂量激素的副作用，以及使用激素部分病人仍可能进展为增殖性肾炎，所以推荐早期使用Cyc。
/ A' Q) q; E m) `) c3 E% l7 O) _+ e; l
环磷酞胺可以改善 SLE患者的神经精神症状。在一项回顾性的研究中，31例SLE患者的神经精神症状对激素的治疗无效，使用Cyc后90%患者得到了改善。但是，由于缺少中枢神经系统受累的客观临床指标，妨碍了这方面研究的进展。 - t; g0 |8 ]8 ~! u" C2 o9 N
9 e% a, L3 W% H- R& a
一些小例数有关 SLE血液系统病变的研究报告显示，对于大剂量激素或切脾反应不好的顽固性血栓性血小板症，口服小量Cyc或静脉Cyc冲击有一定疗效。尽管最新的研究表明Cyc通过消耗 CD19斗细胞、扩增CD8+细胞达到其免疫抑制作用，但Cyc对SLE患者外周血淋巴细胞的作用还不清楚。 ' o; C, I: A4 J) R8 T
/ s$ K, [- K. E, Z
另外，有一些关于环磷酸胺治疗少见的SLE表现的报道，包括消化道血管炎、多发性单神经炎、视神经病变、多肌炎、弥漫性牙跟出血以及肺间质病等。
9 U+ H+ w7 y( m; R- A6 Y& K* n6 g* ?* i Q! k
Cyc的用法目前尚未统一，可静脉冲击治疗，也可口服治疗。静脉冲击疗法如下:起始为每月冲击一次，剂量0. 5 -1. Og/m2体表面积/次，即800--1000mg/次，约50%-80%患者的病情可得到改善。6个月后用药间隔延长，并再用12一24月(如先延长至每6周1次，然后每8周 1次，再每12周 1次)。静脉给药还可隔日静注200mg，或每周静注400mg，或每2周静注600---800mg。关于静脉注射Cyc的问题，一般认为Cyc总量达到3克左右即应起效。故有人认为，为了及早达到起效剂量，更赞成积极快速的治疗。例如，早期可以用大剂量Cyc 600--800mg静注，短期内(如一周后)再加用Cyc400 -v 600mg每周一次，而不是 Cyc 800一1000mg每月使用一次。目的是早期能达到足够剂量，及早产生疗效。国外观察每月冲击治疗的副作用较少。口服治疗使用方便，且对病情严重的患者每天均有免疫抑制作用。一些学者观察认为，静点Cy。在多数患者有效，每天口服较静脉使用效果好，两种剂型联合使用疗效更好，当然副作用也更多。口服Cyc的常用方法为:2一3mg/(kg " d )(即50一100mg/d );或联合硫哇嚓吟治疗，用量Cyc 1. 5一2 . 5mg/(kgd)+硫哇嗦吟1. 5 - 2 . 5mg/(kg " d )。国内资料，一般Cy。总量大于6--8克时病情可明显控制。但也有一些患者使用Cyc总量甚至超过12克，其蛋白尿仍不好转，这样的患者应加用其他免疫抑制剂。
7 k3 E2 q8 B* `6 d; g5 C* g/ I) M) R
(3) Cyc的长期维持治疗:临床观察，狼疮肾炎患者经Cy。治疗6个月病情缓解后如停用且不予任何免疫抑制剂维持治疗，则约50%出现复发。因此，主张在每月冲击治疗达到病情缓解后应继续治疗，可延长给药间隔，每2一3月一次，或换其他免疫抑制剂，至少维持1年以上。如维持2年，则SLE病情复发率明显下降。应用Cyc超过2年的患者病情复发者明显少于使用Cyc 6个月即停用而仅口服糖皮质激素的患者，但停药后仍有1/3的患者复发。
3 e* y7 L# T* [* R2 L$ b
2 t% w- q3 w6 u1 a- J (4)不良反应:Cy。的主要不良反应为胃肠道反应(恶心、呕吐等)、骨髓抑制、脱发、肝功能异常等。环磷酞胺最严重的副作用是感染、性腺抑制、膀胧并发症和致癌性。使用环磷酞胺的过程中，感染很常见且有时很严重，其中以带状疙疹最多见。性腺抑制尤易见于长期用药、年龄偏大患者。接受环磷酞胺冲击治疗的女性狼疮肾炎患者有一半发生卵巢早衰，其中年龄大于30岁的妇女 100%受影响，20-30岁者50%受影响，小于20岁者仅 13%受影响。研究发现，环磷酞胺治疗的同时给予促性腺释放激素激动剂，如亮丙瑞林(leuprokide)，可以保护卵巢功能。最近的研究显示，皋酮可以预防环磷酞胺治疗的男性病人发生精子缺乏。膀胧并发症是环磷酞胺较为独特的副作用，包括出血性膀胧炎、膀胧纤维化和膀胧移行上皮或鳞状上皮癌。一般认为，口服环磷酞胺比静脉使用更易引起膀胧并发症，所以口服环磷酞胺应在胧上皮的刺激。美司纳(mesna)可与环磷酞胺的代谢产物结合，已越来越多地用于保护膀胧上皮，特别是对于已经出现膀胧损伤而且仍需使用环磷酞胺的患者。进行Cy。冲击的当天应进行水化以减少膀胧炎的发生。长期使用环磷酞胺治疗的病人需要筛查膀胧恶变的可能性，尿液细胞学检查的特异性很高，但它对于低分化癌的敏感性很差。非肾小球性血尿是一个发现膀胧癌的很好指标，所以每月进行一次尿液检查很有必要，停止用药后也应该继续复查。对于新出现的肉眼或镜下血尿应高度重视。另外，一些膀胧功能减退的症状也应引起注意，如尿频。有关环磷酞胺引起癌发生率增加这个问题，目前仍有争议。动物试验中，环磷酞胺是一种很明确的致癌物，临床也报道了使用环磷酞胺治疗后引起癌变的病例。有报道环磷酞胺可以增加膀胧和皮肤癌的发生率，亦可能增加造血系统和淋巴网状系统肿瘤的发生。但是，大系列的追踪研究并没有发现环磷酞胺治疗的SLE患者癌变增加。另外，用药后应仔细观察，特别是有无骨髓抑制和肝功能损害。
' w9 \$ d, b# {: n# L; {) l9 @5 V6 x% i- A7 z( A/ \
2.硫哇嗓吟(azathioprinum, AZA ) : u' q- b3 Y; n- n
- i& N/ }. h# g; q 硫哇嚷吟，商品名依木兰(Immuran )，是一种经典的免疫抑制剂。 & l0 M$ \# C% k6 ~3 p. G) {# @
: X3 n5 L: i) o8 `* S. V5 E' C (1)作用机制:硫哇嚓吟为嗦吟类似药，抑制腺嚓吟和鸟嗦吟的合成，进而抑制DNA合成。它主要有两条代谢途径:第一条是黄嗦吟氧化酶作用的直接氧化途径，最终产生尿酸，这一途径可以被黄嚓吟氧化酶抑制物别凛吟醇阻断;第二条主要途径产生各种甲硫嚓吟的核昔酸产物，后者可以改变嚎吟以及 DNA的生物合成，从而产生免疫抑制和细胞毒作用。当第一途径被别嚷吟醇阻断时，硫哇嗦吟的细胞毒作用显著增加。因此，当病人同时使用别嗦吟醇时，硫哇嗦吟应减量，一般认为，标准剂量的1/3即可产生足够的作用。研究发现，硫哇嚓吟能直接作用于B细胞并抑制其功能，同时耗竭T细胞，能减少SLE患者免疫复合物在肾脏的沉积。服用后可减少外周血淋巴细胞数目，因此有免疫抑制作用。此外，该药还能抑制淋早上使用，并增加液体摄人，以减少药物对膀巴细胞释放巨噬细胞刺激因子而抑制炎症反应，因此具有抗炎和免疫抑制双重作用。该药口服后50%被吸收，1小时血浓度达高峰，半衰期为3小时，主要经肾脏排泄。
. L3 e4 S8 d) t; o$ r# T$ c+ V* y5 a4 F1 S3 b" A3 _
(2)适应证和用法:在 SLE，硫Pi In吟主要用于帮助激素减量或用于狼疮肾炎环磷酞胺的替代治疗。研究显示，激素加硫噢嚓吟联合治疗的重症SLE预后比单用激素好，特别是远期效果较好，包括肾活检显示慢性改变较轻、肾功能较好、较少发生疾病急性发作以及需要激素的量较小。对于重症狼疮，普遍认为激素与细胞毒药物联合治疗是必要的。有人认为，对于进展较快的狼疮可选用环磷酞胺，而对于进展较慢的狼疮可以考虑使用硫4喋吟。一般认为，硫哇pffi吟毒性较环磷酞胺小，无性腺毒性或致畸作用，远期致癌作用不肯定，但作用亦弱。虽然文献报告结果不尽相同，综合分析的结果显示硫哇offil吟对狼疮肾炎有肯定的治疗价值;尽管临床较少使用硫哇嗓吟作为治疗重症狼疮肾炎的首选药，但它可以作为静脉环磷酞胺治疗后的维持用药。一般用量为1一4mg/(kg"d)o如单用Cyc不能控制SLE病情或骨髓抑制明显，也可合并使用硫哇嗦吟或改用硫哇嚎吟。
! ^! C5 Z$ f4 v' T- t" x3 i) K r2 N/ o. N ~) s C
(3)不良反应:常见的副作用是骨髓抑制和胃肠道反应。它可以影响骨髓的红系和髓系细胞，表现为贫血、白细胞减少、血小板减少等，所以用药期间应严密监测血象。一般每周查一次，以利于及时调整剂量，之后每 1-3个月复查血象。需要注意的是，极少患者服用硫哇嚓吟后，发生极严重的骨髓抑制，且多出现在服药3个月内。此外，由于药物过敏反应还可出现肝功能异常，要求每4-6个月检查肝功能。有时会出现腹痛、腹泻或皮疹，一般停药可恢复。硫哇嗦吟也增加病人对普通菌和机会菌的感染几率。另外，长期使用硫哇 l吟，造血系统和淋巴网状系统肿瘤的发生率增加。
* }8 H+ [/ a8 X) O. g" i" v( A0 F8 B( F2 O m! q
3.甲氨蝶吟(methotrexate, MTX ) ) x" d. w/ k- c7 L4 s' E! c
: _' s! W4 i& j9 T( t (1)作用机制:MTX可抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能被还原成具有生理活性的四氢叶酸，从而使嗦吟核昔酸和e u}核昔酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成明显受到抑制。另外，MTX还可抑制胸腺核昔酸合成酶，但对RNA和蛋白质合成的作用较弱。MTX主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物。该药口服易吸收，1.5小时后血清中浓度达最高峰，但其吸收程度与剂量有关，且存在着饱和现象。肌注后达峰时间为0.5-1小时，蛋白结合率为 60%一85%，主要分布于肝、肾和骨骼。鞘内注射消失缓慢，脑脊液中浓度可维持6天左右。70%-90%以原形形式从肾脏排出。
, n2 P: f* K: |% g3 @+ H, t k5 M, o
(2)适应证和用法:MTX可用于治疗症状轻、内脏损害不重而关节症状明显或皮疹较重的SLE患者，或当Cy。等免疫抑制剂对病情控制不佳时与其联合治疗。在用Cyc将SLE肾炎、脑病或血管炎控制后，可用MTX维持治疗。一般用量为10.15mg，静注、肌注或口服，每周1次。另外，MTX还可用于治疗狼疮脑病的鞘内注射。用法:地塞米松10mg + MTX10mg，鞘内按摩式推人，每周 1次，连续3周。这种局部用药可减少全身免疫抑制剂的使用，减少了感染等并发症的发生，并能有效地缓解狼疮脑病患者的病情，被认为是较好的治疗方法。 , G2 }2 j; C5 h% R% T; z
9 W$ d, N7 S, i3 ]1 M
(3)不良反应:①胃肠道反应:包括口腔炎、口腔溃疡、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。②肝功能损害:包括黄疽、肝酶升高等，长期大剂量使用可能出现肝细胞坏死、纤维化等。③骨髓抑制:在大剂量使用时易出现，主要为白细胞和血小板减低。④其他如脱发、皮肤痰痒。鞘内注射后可能出现视力模糊、眩晕、头痛，严重者意识障碍、抽搐等。
$ t: \3 N0 m2 o, x* S( T$ c0 o! B. I+ v% z& g4 j& I( g! g
4.环抱素A (cyclosporine A, CsA ) & U1 l8 N: l2 a/ x9 _
5 g w- [- S, j$ ~; U (1)作用机制:环抱素A能特异性地抑制辅助T淋巴细胞的活性，但对抑制性T淋巴细胞不产生抑制，亦可抑制 B淋巴细胞的活性，环抱素A还可选择性地抑制 T淋巴细胞分泌的 IL-2, IFN-y，亦可抑制单核一巨噬细胞分泌IL-1。该药的优点为无骨髓抑制作用。本药口服吸收不完全，生物利用度仅为20%一50%,达峰时间3.5小时。药物吸收后分布于全身各组织，大量在脂肪、肝、肾等组织器官中，血浆脂蛋白结合率 90 。主要排泄途径为胆汁(94%)，仅6%从肾脏排出，半衰期为10-30小时。
/ i2 |- R/ K7 v+ J
2 h. k* X) t/ X4 I7 ~! {- c1 J1 g& r (2)适应证和用法:在SLE中环抱素A主要用于治疗狼疮肾炎，血管炎等也适用。常用剂量为3 -v 5mg/(kg " d )。由于其肾毒性，故适用于治疗肾功能正常的SLE患者，并在使用过程中密切观察血压和肾功能情况，如肌ffF较用药前增加30%以上，应酌情减量。
* q, \5 s6 q# O0 R9 U$ f4 Z g3 [7 Z0 n9 Z2 B
(3)不良反应:主要有恶心、厌食等胃肠道反应，约1/3患者有肾毒性，表现为血肌醉、尿素氮升高，肾小球滤过率减低等，还可出现皮疹、多毛、血压升高、转氨酶升高等。 1 w# S& E# |3 }# l7 b: o- L/ v# y
( Y3 N" u8 ]# {
5.霉酚酸酣 (mycophenolate mofetil，MMF ) 2 J0 i, @7 U* P K0 X' G, Q) D$ C
! z3 `# w3 v2 _* C/ S
(1)作用机制:霉酚酸醋是一新型、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嗦岭单核昔酸脱氢酶抑制剂，可导致细胞内GMP和GTP的缺乏，抑制DNA的合成。能高度选择性地阻断T和B淋巴细胞鸟嘿吟核昔酸的经典合成，从而抑制T和B淋巴细胞的快速增殖。MMF还直接抑制B淋巴细胞的增殖而抑制抗体的形成。另外还可阻断细胞表面粘附分子糖基化以及抑制动脉平滑肌细胞、纤维母细胞和内皮细胞的增生。该药对体细胞无影响。 $ G) k7 r* y r# }7 I
V6 c6 L7 E* I3 P (2)适应证和用法:MMF主要用于治疗传统免疫抑制剂无效或因副作用大不能耐受传统免疫抑制剂的患者，在治疗SLE肾炎方面已取得一定经验。临床观察治疗后可改善肾功能，使肾脏免疫复合物沉积减少，新月体减少，血管病变减轻，单核细胞浸润减少和血管、细胞粘附分子表达减少。逆转升高的血肌fff，减少蛋白尿。另外，治疗后还观察到SLE患者的自身抗体滴度下降、血清补体水平上升等。最近的随机对照研究显示，增殖性狼疮肾炎患者口服霉酚酸醋和环磷酞胺的疗效相等，而且霉酚酸醋的副作用相对较小。国内一项临床研究探讨了霉酚酸醋治疗重症 SLE的有效性和安全性，106例重症SLE患者中，53例使用激素联合霉酚酸醋(1.0一1.5g/d)，另一组采用激素联合Cyc冲击。治疗3个月时MMF组临床观察指标已明显改善，Cyc组只有部分指标改善;;6个月时两组均明显改善。他们的结论是，MMF与Cyc治疗重症SLE疗效相同，并略优于Cyc ,MMF起效快于Cyc，而且MMF不良反应显著低于Cyc。初始用量1.5一2.Og/d，分2一3次口服，3月后改维持治疗，维持剂量为1.Og/d,分2次口服，时间6-9月，但停药后病情也可能复发。国内外临床观察结果表明，用霉酚酸醋治疗顽固性SLE肾炎与Cyc疗效相似。起效快于Cyc，而不良反应显著低于Cyc。$ z: |" s6 q, y* q2 W
( `- H. V& B5 W2 U
(3)不良反应:MMF的优点是副作用较其他免疫抑制剂小，骨髓抑制较少见，无明显肝毒性和’肾毒性。 4 p! k5 _# h( W
7 p4 n0 c6 p8 } 6.来氟米特(leflunomide, LEF)
6 Z8 H6 c% z2 @* X+ U# K2 ]/ t+ `3 ^! P) H
来氟米特，商品名爱若华，是一种新型的免疫抑制剂。
4 [& Q7 g- q) f
4 h3 z3 u" O, l* \! i (1)作用机制:主要作用机制为抑制二氢乳酸脱氢酶的活性，同时抑制酪氨酸磷酸化和抑制嗜咤核昔酸合成，从而抑制IL-2等的产生，阻断活化淋巴细胞的增生，减少抗体产生。 ( T4 K! R( ^) b/ p9 d
/ i+ H/ B& o+ ] (2)适应证和用法:来氟米特最早用于治疗RA，对SLE的治疗尚在临床试验中。国内外有一些治疗SLE的经验，如国外有报道用LEF(0.8--1.3)mg/kg"d，连续3一7天，然后(0.6--0.8)mg/kg"d (7天，最后再用20mg/d) 3个月。结果:服药2个月后尿蛋白由7.35士4.73下降至3.79士1.58(p<0.05). ANA及抗ds-DNA抗体滴度也下降(p<0.05)。另有报道，20例SLE伴活动性关节炎对多种治疗无效，用来氟米特100mg/d 3天，40mg/d 3个月后，以20mg/d维持。结果显示，来氟米特治疗后可以使补体升高、血肌醉下降，3个月后30%病人病情缓解。因此认为来氟米特对30%的难治性狼疮可能有效。 , v, S9 F8 q8 e6 L7 U, j1 ~2 R% Z
! ^# S* }; J y& h4 u' g
(3)不良反应:胃肠不适、腹泻、腹痛、恶心、消化不良、皮疹、脱发、口腔溃疡、肝酶一过性升高等。
( e8 m6 @+ T3 d% L+ t5 V0 S
) D0 ~1 H3 |6 ?9 e7 t 五、中药提取制剂
% \" r' t0 R' J8 q/ N) w
( i, L" l% j$ s( S$ m) a, V0 h 1.雷公藤多昔
, u/ n, e ~6 k: L( P3 \; ]4 i3 l. R8 u+ f, w4 S
雷公藤多昔为雷公藤的提取物。雷公藤(tripterygium wilfordii Hook. f.)属卫矛科植物，主要化学成分为砧类、生物碱等。在民间应用已久，主要用于治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及过敏性紫瘫等免疫相关性疾病。 3 A' A Z" |8 g. e7 q% \5 G# t5 p
7 e* L. O+ X' M: @# O
(1)药理作用:雷公藤多昔有多种药理作用。①抗炎镇痛作用:经研究发现雷公藤多昔可抑制 T, B细胞增殖，抑制 T细胞产生 IL-2和滑膜细胞产生 IL-1, TNF等前炎性细胞因子，可以减轻炎症反应，其效果与氢化可的松相似。②免疫抑制作用:雷公藤能抑制细胞免疫功能，如抑制T淋巴细胞形成 E花结，特别是辅助性T细胞功能，在试验动物中观察到迟发性超敏反应减弱。雷公藤还可抑制体液免疫功能和B细胞产生免疫球蛋白。该药口服后以小肠吸收为主，未吸收的部分以原型形式从粪便中排出，吸收的药物经代谢后通过肾脏排出。 ( B7 a' e( r' Q J U( C
1 _5 I1 C( c1 r
(2)适应证和用法:可与糖皮质激素联合使用或与其他免疫抑制剂合用治疗 SLE。用法:每日总量60mg左右，分2--3次口服，临床症状缓解后减量维持。
! G! G* {- t4 G; i- G
$ M, `0 o2 w0 F' U; K/ M8 p8 u (3)不良反应:雷公藤多昔的不良反应主要为对生殖系统的影响，可抑制女性卵巢功能和男性精子的发育。一般育龄妇女服药后3个月左右即出现月经紊乱，服药半年左右约半数以上闭经。服药时间越长则停药后恢复越慢，甚至终身不能恢复。男性患者服药后精子量减少、精子活性下降，若服用超过半年，将出现精子消失。因此，儿童、未婚患者和仍有生育愿望的患者应慎用，以免造成今后不育。40%的患者出现皮疹、皮肤疹痒、色素沉着、口腔溃疡、指甲变软易断裂等皮肤粘膜病变。胃肠道反应可出现恶心、纳差、腹痛、腹泻等，多数较轻，可以耐受;约10%的患者出现计髓抑制，包括贫血、白细胞减少及血小板减少等;此外，少数患者肝功能损害，停药后部分患者可逆转。由于此药的副作用严重，故须慎用。, Q3 n& I, E8 n) Q
b9 X0 H+ T7 i1 u: E7 g 2.其他中药 ; B# }7 P5 F) x/ {0 K; O s
/ }$ R' q+ u% V; t0 H$ ?& A8 W. V 如白芍总昔，是一种具有免疫抑制作用的中草药制剂，我国用于类风湿关节炎治疗，试用于治疗SLE和其他自身免疫病。六、大剂量静脉点滴免疫球蛋白 $ f6 A( b: \+ L
& y( G! u) N( `2 ?' X/ Z 1.作用机制 1 X |. f) Y* m) |
- s* O$ A# @3 f
静脉用丙种球蛋白(IVIg)可通过以下途径进行免疫调节:①对Fc受体的作用:阻断自身抗体与巨噬细胞和其他效应细胞表面的Fc受体结合，诱导抑制性Fcy II B受体的产生;②抗炎症作用:减弱补体介导的损伤，减少免疫复合物介导的炎症反应，诱导抗炎性细胞因子的产生，激活内皮细胞，中和微生物毒素和减少对皮质激素的需要;③对 B细胞和抗体的作用:通过对Fe受体的负信号作用，选择性地下调抗体的生成，并通过抗独特型抗体中和循环性自身抗体;④对T细胞的作用:调节辅助T细胞产生细胞因子，中和T细胞超抗原;⑤对细胞生长的作用:抑制淋巴细胞增殖，控制凋亡及减少自然杀伤细胞的活性。
) u# M" n0 W5 P6 z# J6 D# O- G
5 k& c6 l7 O& ^+ ~1 J, Y 2.适应证和用法 ; \5 E' d9 y: q# }& P
* Z, h6 D8 h7 i: f3 M& [1 Y
近年来常用于严重 SLE活动(特别是同时合并严重感染)患者的治疗，对血小板减少有严重出血征象的患者效果好。国外对常规治疗无效的SLE应用 IVIg也获得了明显的临床改善。有人对甲泼尼龙冲击及免疫抑制剂治疗无效的9例LN进行大剂量IVIg治疗，发现治疗后肾小球沉积的IgG明显减少，部分W型狼疮性肾炎转化为1I b型，且临床蛋白尿明显减少，血肌醉及抗dsDNA抗体降低。一般与激素及其他免疫抑制剂合用。用法:300一400mg/(kg"d),3一5天。可重复使用。
1 U. h2 y2 t! i$ R; w+ }. o: L
3 I+ {3 X( r% Q4 ~5 N ?5 W7 y 3.不良反应
: ~4 [$ B) ^5 L/ h* {2 A( Y# a1 G8 {% ^
不到5%的患者出现不良反应，包括头痛、寒战、恶心、乏力、肌痛、关节痛和血压升高。未输注过免疫球蛋白的原发性免疫缺陷患者比规律治疗的患者发生副作用的频率高。轻微的副作用常发生在输注的第一个30分钟内，减慢输液速度或停止输注可缓解。应用免疫球蛋白后，48-72小时内可发生无菌性脑膜炎伴有脑脊液细胞数增多。老年患者和肾功能不全的患者有发生急性肾功能衰竭的风险，表现为在输注免疫球蛋白的2--5天内肌配一过性升高。试剂中的蔗糖可引起肾小管损伤导致肾功能衰竭。另外，不除外血源性感染的可能，但至今尚未发现静脉输注免疫球蛋白引起HIV感染的报道。- N n. u# J/ O/ M- j" U
7 ^, e. ?6 ?' h* g" F' E 七、血浆置换 % `5 i( s% M0 o* P$ d! H6 ?
1 e p- x+ D) D! i: l 血浆置换是将患者血液采用离心、一次膜分离、二次膜分离或冷冻滤过法分离出细胞成分，弃去血浆或血浆中某些成分，补充适量的置换液，将细胞成分回输患者体内。血浆置换通过将血浆中异常成分去除，如清除体内可溶性免疫复合物、各类自身抗体以及其他免疫活性物质，从而达到血液净化的作用。血浆置换治疗SLE可迅速去除部分自身抗体，以减少自身抗体的致病作用而缓解病情。在一项多中心对照研究中，86例严重狼疮性肾炎患者在给予标准的激素和环磷酞胺治疗同时，实验组每周进行3次血浆置换，连续4周。结果显示两组的临床预后没有显著差异。尽管使用血浆置换的病人组抗DNA抗体的下降速度明显增快，但在血肌醉、蛋白尿水平以及肾衰或死亡发生率等方面没有显著差异。另外几个研究也显示了相似的结果。所以目前认为，血浆置换法对SLE特别是狼疮性肾炎的远期预后没有明显的作用。有人认为，血浆置换可以引起 B细胞产生的抗体量增加，如在此代偿期给予Cy。治疗，抑制 B细胞增殖获得最大的免疫抑制作用。但临床对照试验并没有证实这一点。但该疗法只能短期缓解病情，还应在血浆置换后给予免疫抑制剂以维持病情稳定。在使用血浆置换过程中可能出现:低血容量性低血压、输人异体血浆产生的过敏反应、多次血浆置换丢失钾而导致低钾血症、血浆置换后免疫球蛋白减少而易发感染以及凝血功能异常、心律失常、溶血反应、低钙血症等。该治疗的禁忌证是休克、循环衰竭、严重呼吸衰竭和严重凝血功能障碍等。
9 b! @5 A5 c% D9 M7 B# }5 J& ^& w/ d8 S7 K9 x$ f
八、大剂量免疫去除和干细胞移植8 k& r: R7 V$ E' O$ s" a
3 t/ ^7 ^; Q. H1 q* B! @
对SLE病人来说，淋巴细胞异常是发病机制中的一个重要环节。在 SLE的治疗措施中，多年来均采用糖皮质激素及免疫抑制剂，目的是抑制淋巴细胞的异常反应。1997年，Mar-mont首次报道了一例 SLE患者在给予大剂量p替呱和环磷酞胺治疗后，进行自体骨髓移植。在移植后2年的随访显示，患者的病情仍处于缓解状态，但需持续服用小剂量糖皮质激素。此后，风湿病学家对于严重的自身免疫病陆续采用先给予大剂量免疫抑制剂治疗，再行自体造血干细胞移植的方法。经过摸索改善逐渐成为一项很有前途的治疗方法，它使病情可以得到较为长期的缓解。 - W+ Y' H; N& I- y/ O, t4 F: I
2 D* ^2 _# w a4 D$ _8 ~
所有的外周血细胞均来源于造血干细胞。如果摧毁患者体内的淋巴细胞，则对SLE患者病情的缓解有较大的益处。现已发现Cyc是一个较为理想的用于免疫去除的药物。Cyc在机体内转化为醛磷酞胺氮芥，能自由弥散人细胞并转化为活性成分磷酞胺，后者可杀伤细胞，达到治疗的目的。但另一方面，在体内的醛脱氢酶可使Cyc转化为竣磷酞胺，使Cy。失去活性，造成其杀伤细胞的作用受阻。造血干细胞具有较高水平的醛脱氢酶，可使进人体内的Cyc转化为梭磷酞胺，而影响药物的部分活性，故Cyc杀伤造血干细胞的作用较小。但外周血的淋巴细胞醛脱氢酶水平较低，因而能被大剂量的Cyc快速灭活。综上所述，大剂量的Cyc对淋巴细胞的杀伤力较强，而对造血干细胞的杀伤作用较弱。一般造血干细胞在10--12天即可逐渐自行恢复。
$ f1 z( B5 g0 {/ i0 M' x
$ C: Q& | A( u 为了进一步清除免疫细胞，在给予大剂量Cyc的同时合并其他药物治疗，如抗胸腺细胞球蛋白抗体，以利于进一步有针对性地清除体内的免疫细胞。全身放射治疗可直接杀伤中枢神经内的免疫细胞，不受血脑屏障的限制。 1 x1 f# ]/ G/ g3 {4 r* w, m
8 B0 l' ?4 `( G) _5 R 一般在移植前采用化疗加造血生长因子，促使造血细胞较快地生长，称之为动员。在进行动员后的10-12天内，外周血中造血干细胞开始上升，在10-12天后，进行外周血自身干细胞移植，一般称之为重建，在SLE中更为常用。一般外周血干细胞数量极少，而应用大剂量免疫抑制剂治疗后，造血干细胞可少量出现于外周血中，此后使用CD34十细胞分选器，可采集到>2 x 106 CD34+细胞/kg，再经冷冻后回输，以使免疫重建。 6 j5 x( e6 F* s, M
. w9 @4 E9 p( l2 x8 N, a
自1996年至今已给百余例SLE患者应用这种疗法，并获得喜人的成绩。不过，尚有些问题鱼待解决。①自体外周血干细胞移植不可能完全清除异常免疫细胞，且基因型亦未改变，故SLE仍可能复发。②在预处理过程中，各家选择了不同的方案。总的来说，免疫细胞清除越多，则SLE复发的可能性越小;但另一方面，过度的预处理方案，引起患者感染的机会也越大，继发出血的可能性也越大，故如何把握预处理的剂量及药物种类是一个至关重要的问题。③不少病人经过预处理，病情已经缓解。一般由于免疫细胞恢复较慢，故有时经过预处理后病情即可得到缓解。因此，这也不失为治疗SLE的方法之一。
) N- ?3 B, a" x2 j7 X R( l! b% |0 j* |. b( R$ g
九、生物制剂
/ h$ i+ I1 B# e( _9 ^% b# L3 r' o7 O: a5 ?
随着对SLE发病机制的不断深人研究，以及免疫学、分子生物学及生物制剂学等的飞速发展，为SLE的治疗提供了重要的线索和美好的前景。目前研究的各种生物制剂主要从以下几个过程干扰免疫应答:① T细胞活化和T-B细胞间的协同作用;①抗dsDNA抗体的产生;③抗dsDNA抗体复合物的沉积;④补体活化和沉积;⑤细胞因子活化和调节。 . p- K, I9 p K; {' E
% X! S3 R. J; p0 {, z
1.阻断T细胞活化和 T-B细胞间的协同作用
- `6 B3 \6 ?$ p: Q/ q2 l/ G
7 Z% L: O8 u2 C$ [0 T5 I- y 研究表明，共刺激分子为T细胞活化和依赖于T细胞的B细胞活化提供了必要的“第二信号”，其中涉及两个重要相互作用系统:CD40/CD40L(gp39)和CD28 /B7或 CTLA4/B7(B7包括B7-1,B7-2). 1 R$ H3 x# |; y
3 Y4 }4 D4 v M. x# ^4 Z: X7 @, v
(1)抗CD40配体(CD40L)单克隆抗体:活化的T细胞可表达CD40L，它可与抗原呈递细胞(APC),B细胞、巨噬细胞、树突状细胞及内皮细胞表面的 CD40相结合，阻断 CD40-CD40L间相互作用可以阻止T细胞活化及依赖于T细胞抗原的B细胞应答，从而抑制自身抗体的产生。研究证实用抗 CD40 L单克隆抗体治疗NZB/W小鼠，可以保护或改善其狼疮肾炎;抗CD40 L单克隆抗体治疗已发生狼疮肾炎的SNF1小鼠可以保护其肾功能。
9 M3 @! J! i0 r) p& S* f
" k; X7 M% C5 l2 r 目前，已经开发出两种商业性产品，进行了SLE的狼疮试验。第一个产品因为血栓栓塞性并发症而停止了临床试验，但初步资料显示5例受试病人中有4例外周 B细胞数下降到原来的 1/2一1/8，包括产生抗 dsDNA抗体的B细胞。第二个产品的I期临床试验耐受性很好，但在n期临床中与安慰剂治疗相比没有明显疗效。 1 R$ D" Z9 E/ |
3 R4 A( n2 {! A0 g8 R8 e9 y8 H( u
(2) CTLA4-Ig:CTLA4-Ig是CTLA4胞外区与IgGl的Fc段所组成的一种融合蛋白，它与CD28能以很高的亲和力相结合，从而阻断CD28与B7-1 B7-2之间的相互作用，抑制T细胞活化和T-B细胞间的协同作用。在NZB/W小鼠中使用CTLA4-Ig发现其关节炎和肾炎得到阻抑和改善;用腺病毒介导将CTLA4-Ig基因插人NZB/Wl Fl小鼠中，发现可以延缓自身抗体的形成、减少蛋白尿的发生;后证实CT-LA4-Ig可抑制NZB/W小鼠CD4T细胞分泌IL-2,IL-4及IL-10，其增殖也被抑制，说明免疫应答的早期与后期效应均受到抑制。初步研究资料显示，12例病人在接受异基因骨髓移植后使用CTLA4-Ig，发现GVHI〕发生率较小，这可能与CTLA4-Ig导致的特异抗原应答无力有关。
3 I8 K9 E7 H' J; g7 Q5 u; g5 }# m+ I, h |( T
(3)抗CD40 L单克隆抗体与CTLA4-Ig联合治疗:早期临床资料证实，阻断共激活信号可能对疾病的各个阶段都有效。基础研究资料表明，同时阻断上述两个共刺激信号的短期治疗可以产生持续的临床作用。对已发病的NZB/W小鼠进行为期2周的联合治疗，结果得到了长期的效果，15个月生存率为 70%;而相比之下，单独使用抗CD40L单克隆抗体或CTLA4-Ig,15个月生存率分别为0和18%.
R/ l7 x. N# G5 _: w, a( Y
0 ]0 z2 z+ s0 M$ t; B4 J% l" @ (4)抗B7单克隆抗体:同时阻断B7-1和B7-2抗原可以下调T-B细胞间的协同作用。抗B7-1和B7-2的单克隆抗体治疗 NZB/W Fl狼疮鼠可使其抗DNA抗体、肾炎均受抑制，并提高生存率;单独针对B7-1或B7-2的单克隆抗体均不能防止肾炎的发生，仅有抗B7-2单克隆抗体对自身抗体的产生有影响。 , k; h. }( c3 x1 F h
3 H) f1 c0 q4 y0 |& G9 E
2.抑制抗DNA抗体的产生
; Y3 G7 [6 d2 S; B4 p3 {/ n% |, @
8 h0 k' o+ ?- l (1)3E10(小鼠单克隆抗体独特型疫苗):3E10是用MRLApr小鼠中分离出的抗dsDNA抗体制备成的一株小鼠IgG2a型单克隆抗体，用它免疫MRL/L小鼠可使其蛋白尿减少并提高生存率。在 工期和n期安慰剂对照试验中，选择了12例SLE病人进行3E10治疗的研究。这 12例病人病情平稳，均有肾炎史，泼尼松用量小于20mg/d，试验前3个月内未用过免疫抑制剂。12例病人平均分配到4组中:50,100,200Kg/ml 3E10和安慰剂组。接受3E10的9例病人中5例发生了人抗小鼠抗体应答，其中3例还产生了抗独特型抗体;3例给予安慰剂的病人均未产生抗体。在接种 3E10而无应答的4例患者中有3例的泼尼松用量为5 -- 20mg/d，而5例有应答患者则未服用泼尼松，这提示即使是小剂量激素也有免疫抑制效应。另外，5例有应答患者的狼疮活动指数在治疗后18个月仍保持不变，而且患者对其耐受性良好。此疗法是一种有前途的疗法，但仍有许多难题有待解决，如治疗时究竟应针对哪一种独特型，在病程的哪一阶段应用疗效最佳等。 0 z ]9 G8 n3 N8 v/ u3 O8 T9 n
1 [3 R( d/ C* r1 ?$ V0 A# Z; I, {2 T! v' j
(2)LP394(B细胞耐受原)JP394是一种B细胞耐受原，其骨架为三乙二醇，由4个寡聚核昔酸组成。LJP394可在B细胞表面与抗 ds-DNA抗体特异性交联而使抗dsDNA抗体的合成减少，在 SLE BXSB小鼠模型中已证实这种治疗可有降抗dsDNA抗体的作用，同时还降低了蛋白尿水平，延长了存活时间。
: E9 _9 T* o6 H1 H0 P) D. O$ F x, V+ S! u
在人类试验中，SLE患者单剂注射LJP394100mg，用药后1小时抗dsDNA抗体水平明显下降，且持续4周。尽管此疗法的即时效应与免疫吸附有关，但单剂疗法的长期疗效可能与特异性抑制抗 dsDNA抗体的产生有关。在一项双盲、安慰剂对照试验中，49例SLE患者每周、每2周、每月分别接受 1mg,10mg, 50mgLJP394或安慰剂，发现此药耐受性好，无免疫原性，且无补体激活证据。除外泼尼松用量>20mg或使用环磷酞胺的病人，每周治疗中，lmg组、10mg组和50mg组抗dsDNA抗体的中位水平分别下降3%,36%和48%，而安慰剂组却上升了5%。
& S/ a7 f0 S) S9 K A: e
7 H* M2 f; @$ i, b5 o N, e 3.抑制抗dsDNA抗体沉积 5 c: ]( G5 [1 n( }7 g: h6 P5 y
" ]. Q: d1 N) [ (1)重组人DNA酶:在NZB/W小鼠中每日使用5mg重组小鼠DNA酶共3周，即可有效地防止活动性肾炎的进展，并伴有分泌抗ds-DNA抗体的脾脏B细胞数目减少，IgG型抗dsDNA抗体水平下降。研究者认为，这种作用可能是持续激活自身反应性 B细胞的免疫复合物发生降解所致。有人报告了一项重组人DNA酶的双盲、安慰剂对照试验，共 17例SLE患者分别参加25tg/kg组、125Kg/kg组及安慰剂组，发现治疗组患者血清中均可检测出DNA酶的水解活性，但治疗前后血清抗 DNA抗体水平、补体水平及细胞因子谱均无明显变化，皮肤活检显示免疫复合物沉积亦无变化。
0 M! W1 L/ z0 S) D" C; |+ I, k
) b$ V( b4 Q/ n& M$ t1 E f (2)肾小球沉积的肤类抑制剂:通过抗原竞争可以阻止抗dsDNA抗体与肾组织抗原反应而沉积于肾脏，从而防止肾损害的发生，肤替代物(peptide surrogater)可占据抗体结合部位而与肾组织抗 dsDNA抗体竞争性地结合。Gaynor等利用肤显示文库鉴定出可与小鼠抗dsDNA抗体发生交叉反应的抗原DWEYS，若将抗dsDNA抗体与此肤段同时应用，可见此肤段明显抑制抗dsDNA抗体在小鼠肾脏的沉积。3 C/ m$ ^! e L
+ _" \ V, k, b0 i0 Z3 |- E. U
4.抑制补体激活和沉积 ' p; g; q2 l% }+ a: F
% e- P( x W2 n4 y+ @! } 补体激活是SLE活动的标志之一，血清补体水平是临床常用判断预后的指标。在活动性SLE患者，补体的经典途径与替代途径均被激活，并在C5处汇合，形成C5a促炎因子及C5 b-9攻膜复合体。因此，抗C5单克隆抗体可结合C5并抑制它分裂成炎症介质C5a和 C5b。研究证实，用抗小鼠C5单克隆抗体治疗NZB/W小鼠，可见蛋白尿推迟发生、肾组织病变轻微，并延长了存活期。已研制出具有IgG2 F(ab' )2和IgG4 F。段的嵌合型抗C5单克隆抗体，皮下或静脉注射均可抑制用人 C5重建后的C5缺陷型小鼠的补体激活;在正常成人的工期临床试验中，这种抗C5单克隆抗体能够持续12-24小时抑制补体激活。 7 ^9 \1 f0 o6 j
3 p; L9 T7 T* p+ S
5.调节细胞因子的产生 1 [+ i7 A @# O
1 z* [& \+ G5 q- g) A1 y (1)抗IL-10单克隆抗体:研究证实 SLE患者及其一级亲属中血清 IL-10水平上升，用抗IL-10单克隆抗体治疗NZB/W小鼠时发现推迟了发病时间，连续使用 IL-10可使疾病加快发生。因为已经发现 SLE患者外周血中分泌IL-10的细胞增加，IL-10可以促进B细胞过度激活和产生大量自身抗体。并发现IL-10的水平与SLE患者的肾病有显著相关性。 7 ^% c3 B' \8 c5 e* M! Z
3 P7 E: X+ K/ j" x9 k6 Y
目前只有抗IL-10单克隆抗体已用于SLE患者。IL-10有促B细胞分化和抑制T细胞的作用，在SLE其量增高。抗IL-10单克隆抗体可阻断IL-10，以减少自身抗体产生并恢复正常T细胞功能。2000年发表了6例在SLE的临床试验，每日注射抗 IL-10，连续6天，结果显示关节和皮肤症状改善，SLEDAI分数下降，泼尼松日用量减少。 : X/ @3 U3 O/ }' g
9 ]* {5 \( T2 R+ m( A9 B" N0 ]
(2)转化生长因子(TGF-R ):通过肌肉内注射裸露DNA编码的各种细胞因子有可能改变SLE小鼠的疾病进展，其中TGF-R已经成功地用于治疗NZB/W小鼠。
. z8 j+ z' l6 {" H, O" l- I+ a6 I8 [7 D
十、免疫调节剂 5 s6 t. ], q3 i+ \4 i
' C+ P' l% ^( P 1.沙利度胺 * B, M% o# ^( X6 G; f. B, M3 {/ S( H& b
! J, n4 c2 f ^
沙利度胺(thilidomide )，商品名反应停，由于20世纪70年代怀孕妇女服用该药后出现胎儿“海豹畸形”，而被停用已三十多年。最近由于发现其免疫调节和抗炎作用，使该药在某些领域得以重新使用。 . Y7 K: f# r8 y
; G8 E9 N. Z; d+ ~8 _ (1)作用机制:反应停的免疫调节机制是通过加速降解肿瘤坏死因子(TNF-的的mRNA,从而减少其致炎活性。另外，反应停还可抑制血管增生。
' c" `) |# b- N' Y3 j; I( |) q# [0 t* m. l
(2)适应证和剂量:目前该药已用于治疗自身免疫性疾病，如贝赫切特病、阿弗它溃疡等。在SLE患者，主要用于治疗慢性皮肤型狼疮和顽固性盘状狼疮。一项研究用沙利度胺治疗16例其他药物难以治愈的SLE出现的皮损，每日用量25mg或50mg，共用5天，结果发现其中7例明显改善(44%),6例部分缓解(38%),3例无效(19%)。该药对系统的损害无效，有效的病人中有6例在停药2周内复发。其主要副作用为神经病变:3例出现了症状，其中1例用药后平均感觉动作电位降低了30 ;另有5例患者嗜睡。另一项研究用沙利度胺治疗18例有皮损的SLE患者，每日30mg，疗程6-21个月，其中13例完全缓解(75%)，另5例部分缓解。所有患者都减少了激素的用量，13例缓解病人中9例停药后复发。副作用有嗜睡(8例)、便秘(5例)、周围神经病(1例)。因此有必要进行对照试验评价沙利度胺治疗难治性SLE皮损的疗效及风险。治疗时服用的剂量:25mg/次，每日3次。 2 j6 n6 v) c, Q; k: K
! t9 h, Y5 X5 o3 |0 T8 q
2. AS101
; u4 @- L. a# C9 T8 T& A d
: a4 X, U2 z5 y" E/ M8 B9 [& i' q 该药最早用于恶性肿瘤的治疗。后来发现在SLE病人的外周血粘附细胞培养中加人AS101可以减少IL-10的产生。研究证实，用SLE患者外周血单核细胞重建的SCID小鼠经AS101治疗后，IL-10、免疫球蛋白及自身抗体产物的水平均下降。在NZB/W小鼠中也观察到了同样的结果，而且还延迟了肾炎和蛋白尿的发生。 ' i) M& r8 M. V6 }- _7 Z+ t
/ u+ I$ E. a* b- X
3.2氮脱氧腺昔(2'-CdA) % s% q- k( f$ q& h) M* C( G% V/ D
, t" O! z9 l% H 该药能够特异地除去静息期和增殖期的T,B淋巴细胞，而对中性粒细胞、单核细胞、红细胞及血小板无影响，常用于治疗毛细胞白血病及低分化B细胞肿瘤。在一项研究中，12例活动性 SLE肾炎病人接受了2 ' -CdA治疗，每日0. 05mg/kg连续7天，或0.15mg/kg每周一次共 12周。连续输注组病情明显改善，有效率达43 ，蛋白尿减少 50%以上，尿中异形红细胞减少 50 ，且无细胞管型;而每周治疗组没有这些变化。但是，患者治疗后外周血 CD4和CD8 T细胞减少持续6一9个月，机会感染发生率明显增高，如带状疙疹、卡氏肺抱子虫肺炎及沙门菌的菌血症。所以，今后的研究应着重评价该疗法的风险/效果比。
" l7 d& |2 J) I7 q! O/ [
+ A; p9 N9 P) O 4.bindarit " F! c& S+ u* |+ V D- }7 n u" S! f, t
; j4 @7 a/ W! s bindarit是一种叫哇衍生物，它没有免疫抑制作用，但可以降低急性反应蛋白生成和糖基化作用，抑制蛋白变性。另外，它还可以抑制单核细胞化学引诱蛋白1(MCP-1)在单核细胞和系膜细胞上的表达，而MCP-1在狼疮肾炎的致病机制中发挥重要作用。在NZB/MZW小鼠肾炎发病前后给予Bindarit，结果发现可以延缓蛋白尿的发生及进展，延长存活期。在人类，7例增殖性狼疮肾炎患者接受Bindarit治疗8周，结果发现平均蛋白尿水平和尿中IL-6水平都下降了。 2 h1 N' ^ r3 k
, V- \' x7 u: Y( O 5.甲琉咪哇(methimazole )
. N! A) v: A) \) j$ l7 I" r7 W$ i, b( \+ v( |* L4 l5 y
研究发现，甲琉咪哇对治疗 Grave病有效，这是因为它可以抑制胸腺细胞中MHC工类分子表达。一项研究用缓释型甲琉咪哇治疗16/6独特型抗体免疫的BALB/C小鼠，结果发现其抗dsDNA抗体及其他自身抗体均明显减少，并可防止白细胞减少、免疫复合物沉积于肾脏及蛋白尿。另外，在70%接受治疗的NZB/W小鼠中，甲琉咪哇防止了肾损害的发生，但自身抗体的水平没有改变，而且发现T,B细胞表面MHC工类分子表达明显减少，但淋巴细胞的数目和功能没有受到影响。这些资料提示，甲琉咪哇可能是一种比较有前途的SLE治疗药物。十一、性激素 n, W, H! |6 ^5 T7 n
1 e0 ]2 I$ F- k' {8 u8 P
人们观察到，雌性 NZB/W小鼠形成狼疮肾炎比雄性小鼠更早、更严重，所以研究者认为雄激素或雌激素拮抗剂可以延缓疾病的发生、减轻病情。早期曾试用19一去甲果酮，有4例女性患者症状得到缓解，但 3例男性患者的症状却有所加重。下面介绍近年来研究较多的性激素。
4 l& @1 p- Z& \' J: D
[. R2 x4 S. r5 v5 Q7 |; T 1.脱氮表雄酮(DHEA)
8 h4 G/ j q' @) |" U- Z/ M r+ B$ {6 h' R- R7 A
DHEA是一种天然产生的弱雄性激素。有两方面作用:①内分泌作用:服用后在体内代谢转化为雄激素和雌激素;②免疫调节作用:可调节Thl细胞因子的产生，如 IL-2等。SLE患者体内DHEA及其他类型雄激素水平均较低。体外实验表明，DHEA能与CD4十T细胞的细胞内特异性受体相结合，促进 IL-2的产生。同时人们也发现，几乎所有的SLE患者IL-2的产生均出现明显障碍，而增加IL-2的产生则可控制并改善狼疮症状。事实上，在SLE NZB/NZW小鼠模型中，使用 DHEA明显延缓了疾病的发生，降低了死亡率。DEHA一般用于治疗女性患者，仅用于病情较轻患者或与糖皮质激素/免疫抑制剂合用。我国目前尚未使用此药治疗SLE.
2 E, e4 x1 X- Y! l9 i! s9 g8 E, O2 T! B7 o8 I
在一项随机双盲安慰剂对照临床试验中，用DHEA治疗28例轻中度女性SLE患者，剂量为200mg/d, 3个月后治疗组患者的疾病活动指数、医师总体评价均有改善;泼尼松剂量减少，复发次数减少;对照组有 8例患者病情加重，而治疗组3例加重;不良反应有座疮、多毛、体重增加、皮疹、情绪变化及月经失调。在另一项临床试验中，重度SLE患者在大剂量激素和免疫抑制剂标准治疗的同时加用200mg/d的DHEA共6个月，但试验组与对照组之间并没有发现狼疮活动性改变的明显差异，只是发现对照组病人在6个月中骨密度明显下降，而试验组病人没有下降。还有一项多中心大样本的对照试验，目的是评价DHEA是否有助于减少激素用量，196例女性SLE患者参加了试验，结果发现使用200mg/d DHEA组，61.1%患者激素用量减至生理剂量范围，而安慰剂组只有30%患者达到了这一目的。但是这个研究在病人人选条件及疗效评价指标上都不很明确。 % m9 {, d+ g/ L" W6 R9 Y; T/ ~
$ c* t+ W) [3 Z6 S4 @' r) j
综上所述，DHEA作为一种新治疗，可能对轻中度SLE具有治疗作用，包括改善疾病活动性、减少激素用量、消除SLE急性发作、改善认知功能，另外该药还可以在一定程度上避免大剂量激素导致的骨质疏松。由于 DEHA可能通过内分泌机制对血脂产生影响，因此该药的安全性还需长期观察。9 M {6 r# t; m& k' W2 z- \
3 S0 ^8 H2 X/ h, K 2.他莫昔芬 ( a5 i8 y) U5 F! Y1 C' J) ^/ t
1 w* p9 C0 G( \- \# _3 Z
鉴于雄激素对狼疮鼠有治疗作用，已有人研究雌激素拮抗剂他莫昔芬(tamoxif en )的临床作用。此药物对自身抗体的产生虽然无影响，但临床症状却有所缓解，如白细胞计数、血小板计数、蛋白尿及肾脏中免疫复合物的沉积等，而治疗过程中小鼠TNF-a和IL-10水平趋于正常，原已下降的IL-2, IL-4及IFN-y也恢复正常，这可能是他昔莫芬试验性治疗 SLE的作用基础。 2 D6 n& C1 J- H3 I% B
; }7 y5 }+ R0 B) c
3.选择性雌激素受体调节剂 0 R! Z& L2 l- Y6 Z1 |
T, }' k% S( `7 O+ t7 E 长期以来口服避孕药治疗 SLE的作用一直存在争论，但近来研究表明这种治疗是安全的。有人比较了选择性雌激素受体调节剂 LY139478、炔雌二醇及基质在雌性 MRL/l小鼠中的疗效，发现口服LY 139478(4mg/kg)7个月后可使胸腺内淋巴细胞表型正常，肾脏疾病的进展放缓，并提高生存率，但对抗DNA抗体的产生无影响。因为这些药物可能导致血栓形成，特别是有抗磷脂综合征的病人更是如此，所以谨慎使用是必要的。 - g w0 n! L, m: x4 ?' e
, o2 u$ i5 a; R% `8 d. z2 r- Y
4.澳隐亭 ! i9 A: D" o& b3 J, @% F8 X
- ^6 h0 o/ B: o1 Q$ R8 {
研究发现泌乳素水平增高与NZB/W鼠及人类SLE的发病机制有关。嗅隐亭是一种多巴胺激动剂，其可抑制泌乳素的分泌。在NZB/W和其他狼疮鼠中，澳隐亭可使自身抗体的产生减少，并可使其延迟发病或不发病。其作用机制可能是通过诱导非特异CD8十抑制细胞而使自身免疫反应受到抑制。在一项随机双盲对照研究中，“ 例没有高泌乳素血症的SLE患者接受每日2.5mg嗅隐亭治疗，疾病活动指数和泌乳素水平均显著下降，同时减少了复发率。5 e/ }- B! Z, {2 |5 N5 z
5 n" j4 ~+ ~! ^4 i 十二、其他治疗方法 ( h8 F. o9 M! C5 u5 [# \
. d( \* h, j1 w# Z5 n# s7 ^" R+ A0 F
1.针对炎症介质的制剂
; H" c9 P! {5 {; H2 L8 x! m% y# H
! u8 H3 @+ W; j0 D' B0 V 最近的研究表明，用DP-1904一种血栓烷A2合成酶的选择性抑制剂)治疗SLE有效，短程治疗(400mg/d，共4天)可使患者的肌醉清合成减少。在 1例并发皮肤血管炎、周围神经病变并有临床抗凝物的男性 SLE患者，对大剂量激素治疗无效，而静脉使用PGE1使其病情显著改善。 + g8 H1 j D* s% m" ]
6 c+ {. D7 Q1 L+ N+ z. c; j" d 奇留通(zileutin)是一种口服的选择性5一脂氧合酶抑制剂，最近已被批准用于哮喘的治疗。有人报告了40例SLE患者进行随机对照试验的结果，奇留通剂量600mg，每日4次，8周为一个疗程，结束治疗时患者SLAM平分、关节炎及患者和医师的总体评分均有明显改善，尿中白三烯E4浓度下降，而且副作用轻微，仅 2例因抑郁而终止治疗。 & {# G, g5 Y i" g; W. E
. B% W3 L( Y% v7 \7 n! Q NO抑制剂:细胞内的NO途径被认为是一把“双刃剑”，这是因为它在某些情况下促进炎症的发生，在另一些情况却可发挥抗炎作用。研究发现在活动性SLE患者皮肤与血管内皮，以及伴发肾小球肾炎的MRL/L小鼠肾脏中，诱导型NO合成酶水平上升，在狼疮鼠中口服NO合成酶抑制剂可延缓关节炎和肾炎的发生。因NO浓度、病变部位及靶细胞的不同，NO合成酶抑制剂的疗效存在差异，所以仍需努力寻找一种有效而又有定向释放的诱导型NO合成酶抑制剂。 ; `, \( X$ S/ g+ k. \! N
" }" [1 ^/ f6 Z8 Z, b/ X. h
2.全身性淋巴细胞放射治疗
" p/ Y# t, b) u7 K. l# b
: k8 P4 ~' ?: u1 Q* H. J! \# R: [, t 在短期内对全身淋巴组织进行分区照射能导致细胞免疫和体液免疫发生显著和长期的抑制。SLE患者体内B细胞功能亢进伴自发产生大量多克隆免疫球蛋白和自身抗体，且大多数致病性自身抗体的产生都是依赖于T细胞的。全身性淋巴细胞放射治疗能抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的活性，特别是能使CD4 + T细胞耗尽，从而达到缓解病情的目的。这种疗法只用于严重、一般治疗无效的狼疮肾炎，大系列报道肾功能可以在短时期内得到改善，但以后又返回治疗前水平。T细胞数目及功能第1年下降，3年后恢复治疗前水平。值得注意的是，第1年肾脏病理炎症明显减少，但第1年后至第3年，肾纤维化进展，所余肾小球增殖。另外，感染等诸多并发症也限制了此种疗法在临床上的广泛应用。
4 O/ m7 N4 ]6 J- T5 I2 q6 u0 c v* i+ Q& c5 c( N
3.基因治疗
7 F: R, U: m( [9 o; M0 X' I ?( K8 u6 O! o; H- D
研究表明，SLE患者体内过度活化的B细胞产生了大量的多克隆免疫球蛋白和自身抗体，而T细胞通过共刺激分子调节此过程。因此，人们试图打断 T, B细胞间的某些致病环节，从而减少抗核抗体的产生。研究发现，T细胞表面的CD40L(gp39 )和CD28分子参与了共刺激过程。人们利用基因工程封锁这两种分子，两周后病情即得到明显缓解，且这一作用维持了10个月之久。但目前，该尝试仅停留在动物模型阶段。 9 p+ _2 j) J% {4 |1 H
& N- U# ?6 b; I% m
另外，在一项类风湿关节炎病人的临床试验中，利用逆转录病毒先体外后体内进行基因转移，该基因用于编码人IL-1受体拮抗剂。理论上，SLE患者也可以进行同样的试验治疗。 |
|
|Archiver|手机版|小黑屋|爱康类风湿论坛
( 桂ICP备12003771号 )
狗仔卡
发表于 2008-12-10 15:50:16
提升卡
置顶卡
沉默卡
喧嚣卡
变色卡
抢沙发
千斤顶