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发表于 2008-12-10 16:04:26
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53-6-第六节 肾脏表现
肾脏表现是SLE最重要的临床表现之一,几乎所有的SLE患者在病程中均可出现肾脏受累,北京协和医院报道确诊 SLE时肾脏受累率为24.24 ,确诊半年后受累率为42.42%,1年后为 61.29%,2年后为72.4%,4年后达到92.3%。尿毒症是SLE患者严重的并发症,也是造成SLE患者死亡的重要原因,许多研究表明,即使患者没有明显的临床表现,肾脏病变也可能已经相当严重,因此肾活检应成为SLE的常规检查之一。
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3 j6 ^+ s; F; O9 f. M 一、病理改变
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(一)肾脏病变的病理学分型 / ` a+ ~5 u, _. x- h0 z% P
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目前使用最广泛的分类是 1982年WHO肾脏病理学分类标准。按此标准,狼疮性肾炎可分为6型。
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以下将具体介绍1982年WHO肾脏病理学分类:
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(1)正常肾组织(WHO分类 工型):此型的特征是免疫荧光检查无免疫球蛋白及补体沉积,电镜下肾组织结构无异常,无电子致密物。光镜下肾脏组织结构正常。
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6 [/ A/ Y8 X3 j! Q& Y5 F* { (2)系膜增殖性狼疮性肾炎(mesangial lu-pus nephritis) (WHO分类II型):此型肾小球损害只局限于肾小球系膜区。免疫荧光检查可见肾小球系膜区有颗粒性IgG, IgM, IgA及Clq,C3,C4沉积,电子显微镜下可见电子致密物沉积于系膜区及系膜旁区。肾小球基底膜及其他部位无明显损害,但可见足突融合。偶尔也可见到上皮下及内皮下电子致密物沉积。按光学显微镜下组织学损伤程度,又可将该型分为A,B两型即nA及IIB。无系膜细胞增殖者称为IIA,系膜区可见系膜细胞增殖者称为IIB。本型无间质及血管损害。 4 J2 B2 p4 l/ c
' X; f" J8 A$ }" y3 x! g/ [% k! n (3)局灶增殖性狼疮性肾炎(focal prolifera-tive lupus nephritis) (WHO分类Ul型):此型肾小球损害已较显著,除系膜区外已出现局灶、节段性肾小球基底膜损害,内皮细胞及上皮细胞增殖及节段性坏死。免疫荧光检查可见弥漫性沿毛细血管撵壁的颗粒性IgG, IgM, IgA,Clq,C3,C4免疫荧光,系膜区免疫荧光表现与II型相似。在肾小球毛细血管撵节段性损伤部位可见到粗颗粒样免疫荧光,主要是IgG, IgM,少数为IgA。电子显微镜下可见电子致密物沉积于系膜区以及内皮下部位。内皮下电子致密物常为小到中等大小,偶尔也可见到大的电子致密物沉积。光镜下 50%以下的肾小球呈现显著的系膜细胞增殖,中等程度的内皮细胞增殖,大多数情况下呈节段性分布。偶可见节段性上皮新月体形成。毛细血管腔内可见中性多形核白细胞、单核细胞。此型可见到核碎裂及组织坏死。
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7 p/ u: Z1 o: t2 t" z I (4)弥漫增殖性狼疮性肾炎(diffuse prolif-erative lupus nephritis) (WHO分类N型):此型的基本病理学损伤与班型一样,但较之损伤更为广泛,累及50%以上的肾小球;损伤程度也更为严重。纤维蛋白原沉积较为常见,包曼囊壁更为显著,常伴有新月体形成。光镜下可见几乎全部肾小球,每一肾小球的全部毛细血管丛都有损害。肾小球呈显著的细胞增殖,以系膜细胞增殖最突出,内皮细胞增殖及毛细血管棒内各类型白细胞浸润也较U1型者更为显著。各类细胞有不同程度的蜕化,核碎裂更为常见,并可见肾小球内坏死灶。在坏死部位,系膜区及毛细血管腔内可见到苏木素小体。毛细血管壁广泛增厚形成银耳环,这与电镜下观察到的内皮下广泛电子致密物沉积是一致的。部分或全部肾小球可伴有上皮新月体或环状体形成。当绝大多数肾小球有新月体形成时则称为新月体性狼疮性肾炎。7 e# Q, D. {# Z7 \/ F
1 v! n7 r, c' B$ n8 d5 \! i (5)膜性狼疮性肾炎(membranous lupusnephritis) (WHO分类V型):此型是由上皮下的IgG, IgM, IgA, Clq, C3, C4, C5一9沉积所致。与原发性膜性肾病类似。在沉积的免疫荧光中,几乎各种类型的免疫球蛋白及补体均可见到,但以IgG及Clq发生率最高。电镜检查时偶可见到系膜区电子致密物沉积。膜性狼疮性肾病可再分为a,b,c及d4个亚型。Va亚型与原发性膜性肾病极为类似;Vb亚型存在弥漫性系膜改变;V。亚型存在节段性细胞增殖或节段性硬化;Vd亚型同时存在着弥漫增殖性肾炎,此Vd亚型无论临床表现还是组织学表现均与N型狼疮性肾炎类似。当膜性肾病伴有上述Vb-Vd改变时,即使血清学检查及临床表现无SLE证据,亦应考虑狼疮性膜性肾病的诊断。 6 o& C+ D+ ]' m: t3 }% O
7 f8 n4 \+ R; y# D/ H (6)硬化性狼疮性肾炎(sclerosing lupusnephritis) (WHO分类M型):Baldwin及其同事发现,某些狼疮性肾炎患者,肾小球对损伤的最初反应不是细胞增殖而是肾小球硬化。故将以肾小球球性或节段性硬化为主要病理学表现者称为硬化性肾炎。但有持不同观点者认为硬化性狼疮性肾炎是SLE晚期的病理表现,是各型狼疮性肾炎的终末期转归。该型的特点为光镜下见硬化性损害及肾小球毁损,免疫荧光只见微弱的免疫球蛋白阳性,电镜下电子致密物内皮下沉积已不常见。 : h4 x+ T# ^$ U6 [: I7 O1 I3 f
3 v9 h* Z5 e/ Q& e% |- O" r 上述各型狼疮性肾炎的相对发生率各家报告不一,综合5位作者376例SLE肾组织学表现江 型<1%;IIA及It B共26%;U1型18%;N型38%.; V型 16%; VI型只占2%。
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狼疮性肾炎的病理分型并不是绝对的,而是代表了疾病谱系的各个阶段。各型狼疮性肾炎可以相互转化,这种转化是自发的或在经过治疗后。 4 q% V& J) L8 x4 n- u4 S, }9 w- H
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此外,狼疮性肾炎的间质、小管损害也是相当常见的。免疫荧光检查可见沿肾小管基底膜(TBM)、间质、鲍曼囊和血管壁有免疫球蛋白及补体沉积。电镜下可证实上述改变。光镜下可见间质炎症细胞浸润,以淋巴细胞和浆细胞为主,严重时可见小管萎缩或坏死,肾小管基底膜变厚及间质纤维化。一般讲,间质损害程度与狼疮性肾炎的病理学分型有关,N型狼疮性肾炎间质损害相当常见,程度较重;局灶增殖者也可发生,但膜性及系膜增殖性狼疮性肾炎则较少见。近年发现,少数患者肾小球损伤并不重,而间质及小管性损伤却较显著,故有些作者认为这是一种特殊类型的狼疮性肾炎,对此大多数学者尚未认可。 ^+ T, T& G6 b2 k: [& s
3 F5 m& s: O% v" L3 Y1 h: }& d) s1 F (二)狼疮性肾炎的特异性病理表现
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. \) t: a7 H* X5 r6 |9 B' T 在光镜、电镜及免疫荧光检查时,都可发现狼疮性肾炎有一些特殊表现,借此可以与原发性肾炎鉴别。 ( G+ v1 g9 W/ z; T* B
. E" W8 G+ ^5 f& Y* _ (1)免疫荧光检查时狼疮性肾炎特征性表现为:①各种免疫球蛋白及补体均为阳性,出现所谓的“满堂亮”(full house)现象。尤其是早期补体成分C1q,C4阳性率很高,可达90%以上,其亮度亦较强。②间质、沿小管基底膜免疫荧光阳性率在60%以上,往往是多种免疫球蛋白及补体阳性。③肾小管上皮细胞核阳性率可高达40%一50%。
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(2)电镜下狼疮性肾炎的特异性表现是:①微管样结构:大量微管样结构的出现是狼疮性肾炎特有的表现,电子致密物的指纹样结构,有作者报告与合并冷球蛋白血症有关。②广泛的上皮下、内皮下及系膜区电子致密物沉积。
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1 ^2 Q# E- D6 C% k& Y (3)光镜检查时狼疮性肾炎的特异性表现为:①苏木素小体、核碎裂、纤维素样坏死、银耳环及透明血栓,可单独或联合存在。②组织学类型的转变相当常见。③混合性组织学类型,是指同一患者同一次肾活检标本中,不同肾小球出现不同组织学类型的损害。偶尔,同一肾小球的不同小叶有不同类型的组织学损害。 ' ?: `' L m, i( ?+ }
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(三)SLE肾脏病变的活动性损害与慢性损害指数 ( O; x6 p: S" E! t& j6 r$ r& _
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关于活动性与慢性损害目前多采用Austin等人1984年提出的计分方法衡量。具体方法见表 53一3。活动性指数最高积分为 24分。当活动性指数积分等于或超过12分时,则是进展到终末期肾功能衰竭的危险信号。' _, L; \! i: \
0 Z$ r f/ y1 f2 @$ y9 C$ G) K } 慢性损害指数最高积分为12分。当慢性损害指数<1时,很少发生慢性肾功能衰竭,当指数为2,3则有相当大的比例发生慢性肾功能衰竭,而慢性损害指数)4时则绝大多数患者会进人终末期尿毒症。4 w( O7 y- t( _ V$ X& [* F ]
1 h# c6 }. b. M, @" X! g 二、发病机制 6 p! d+ k% o: V
: A8 s$ \! C9 D 狼疮性肾炎的发病机制尚不十分清楚,可能与以下因素有关:①循环免疫复合物在肾脏沉积。免疫复合物生成增加及因单核一巨噬细胞系统功能受损而导致清除减少,均可引起循环中免疫复合物水平增高,这可能直接导致其在肾内沉积,造成肾脏损害。最近动物研究表明,F。受体在狼疮性肾炎的发病中起到效应器的作用,缺乏F。受体的动物模型,即使有同样程度的免疫复合物沉积,肾脏损害亦较轻微。人体研究表明,美国黑人狼疮性肾炎患者编码F。受体的R131等位基因出现频率增加。②“原位性”免疫复合物形成。肾小球上的抗原或循环中的自由抗原先种植于肾小球基底膜,再吸引循环中的自由抗体,激活补体、释放炎性介质引起肾脏损害。目前认为这一机制可能在狼疮性膜性肾病的发病中起主要作用。最近的研究报告,肾小球细胞异常凋亡及凋亡细胞清除障碍可以引起原位免疫反应。③局部补体激活,产生白细胞趋化因子,造成局部炎症细胞聚集,对肾脏造成损害,此外还可形成膜攻击性补体复合物(MAC, C5b一9)直接攻击基底膜,造成肾小球通透性增加。④自身抗体的直接作用。有研究发现,在一些狼疮性肾炎的患者体内存在抗内皮抗体,这些抗体的作用目前尚不清楚。抗磷脂抗体与肾小球毛细血管血栓形成有一定关系,但目前未发现其与狼疮性肾炎的病理学分型有关。ST细胞介导的免疫反应。T辅助细胞参与调节B细胞分泌自身抗体,引起肾脏损伤。在肾间质中已证实存在T细胞浸润,但T细胞的直接攻击作用还有待进一步研究。⑥其他因素。激肤、缓激肤系统,单核细胞、巨噬细胞及肾小球本身的细胞在狼疮性肾炎中也起到一定作用。2 i" Z$ M$ i4 ^1 D+ O& z+ n( N
% e" Z+ v6 ^/ ?9 I# p 三、临床表现
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" ^/ b# T3 W" J/ F8 @* z) K' g7 } 狼疮性肾炎临床谱很广,囊括了“肾炎”的全部临床表现。从无任何肾炎临床症状的亚临床型狼疮性肾炎到终末期尿毒症均可见到。 5 ?- T1 M% v6 G$ ]; _
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1.亚临床型狼疮性肾炎
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+ x' q% v1 i' z; o: @7 O 亚临床型狼疮性肾炎是指病理学上有狼疮性肾炎的特征性表现,临床上尚未出现任何肾脏病的症状,实验室检查无蛋白尿、血尿、管型尿,也无肾功能损害的SLE患者。这部分患者约占全部狼疮性肾炎的27%左右。亚临床型狼疮性肾炎多为组织学损伤轻微者,如I型及II A型,也可见IIB型及IQ型;少数N型狼疮性肾炎在病程早期,也可无肾脏病的临床症状及实验室检查异常。亚临床型狼疮性肾炎往往发生于SLE病程的早期,随着SLE病程延长,肾脏组织学损害加重,逐渐出现肾脏病的临床表现及实验室检查异常。
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2.有肾脏病临床症状的狼疮性肾炎 5 E# Y3 N' h1 ?
( ^1 e; V9 w% H$ g% d 大部分狼疮性肾炎,既有肾脏病的临床表现,又有SLE的肾外表现及实验室检查异常。患者常出现程度不同的蛋白尿、血尿、白细胞尿、管型尿、水肿、高血压及肾功能不全等。一部分狼疮性肾炎患者在出现 SLE全身症状的同时,还可出现尿异常或急性肾炎综合征的表现,更多患者是在SLE病程中逐渐发生镜下血尿、蛋白尿。随疾病活动,肾脏损害亦加重,尿蛋白量渐增多出现肾病性蛋白尿或肾病综合征。狼疮性肾炎的肾病综合征与原发性肾病综合征有所不同,血IgG含量可不下降或可升高,蛋白电泳示7球蛋白的比例可不下降或可升高。血胆固醇及甘油三醋水平不如原发性肾病综合征显著,有些病例可不升高。还有部分患者肾脏病变进展迅速,肾功能在较短时间内恶化,呈急进性肾炎的临床表现,肾活检往往示新月体型肾炎。肾间质病变的表现通常与肾小球病变程度平行,但也有一些患者突出肾间质受损的表现,曾有文献报道以低钾性麻痹为主要表现的SLE,这类患者多合并其他自身免疫病,如干燥综合征,突出的间质损害可能与此有关。 狼疮性肾炎的临床症状与肾脏病的病理学类型有关。4 k+ ?3 H$ X0 @5 H0 U: k# d
' k9 k8 T. Q2 G3 t, ? 四、活动性监测
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4 d8 L8 W/ [& ?" B 狼疮性肾炎容易反复发作,而患者的自觉症状往往并不明显,故需要某些实验室检查作为狼疮性肾炎活动性的监测指标。
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(1)尿蛋白的程度代表肾小球毛细血管棒的受损程度,尿蛋白迅速升高提示肾脏病变活动,逐渐下降则意味着病情好转,但24小时尿蛋白>lg或血肌醉(Scr) > 5mg/dl时,尿蛋白受其他因素影响较大,不能准确反映病情变化。出现活动性尿沉渣也提示狼疮性肾炎活动。 7 g u4 Y; W" h4 Z I4 L) _, }
(2)大部分 SLE患者ANA均为阳性,但ANA的滴度不能反映狠疮性肾炎的活动性和严重性。目前多采用抗ds-DNA抗体和补体水平来监测狼疮性肾炎。抗ds-DNA抗体与狼疮性肾炎的病理分型和活动性均有关,增殖性狼疮性肾炎(WHO分型fu及IVf)常出现高滴度的抗ds-DNA抗体;抗 ds-DNA抗体滴度的升高幅度比其滴度的绝对水平更能代表肾炎的活动性,但单独抗 ds-DNA抗体滴度升高并不能确定狼疮性肾炎的活动。较之抗ds-DNA抗体的绝对水平,补体的绝对水平更能提示自身免疫反应的程度,C3, C4水平的降低往往预示狼疮性肾炎的活动。 q' K) {3 G/ N7 p
(3)膜攻击性补体复合物(MAC, C5b一9)的水平可用于监测原发性肾病综合征的活动性,对于狼疮性肾病综合征,尚有待进一步研究。最近国外还报道,血清中抗Clq抗体的滴度与肾炎的活动性显著相关,其滴度测定对狼疮肾患者肾炎的复发有诊断意义,其敏感性为87%,特异性为92 。所有处于活动期的病人经治疗肾炎缓解后,抗Clq抗体的滴度恢复正常。还有文献报道冷球蛋白、循环免疫复合物、IL-2受体、抗内皮细胞抗体、血清中血栓调节蛋白等的水平及ANA的类型也与狼疮性肾炎的活动性有关。
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* `8 ^- Z2 B4 H- ~ ~) b; f/ p (4)当增殖性狼疮性肾炎患者尿沉渣转阴,尿蛋白降低至lg/d以下,无肾外活动性表现,补体及抗ds-DNA抗体正常时,可认为狼疮性肾炎完全缓解。若各项活动性指标出现恶化,则应考虑狼疮性肾炎复发。复发诊断不清时,可重复肾活检明确肾脏病变。
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五、预后 - n s9 r1 ?& z" V/ l, K
- h3 C% ~$ {+ U5 P0 j* ? 近十余年来,狼疮性肾炎的预后有了很大改进,主要是由于能早期诊断轻型病例,联合使用糖皮质激素和细胞毒药物,以及按肾脏损伤的病理学类型采用不同的治疗方案。一般来讲,狼疮性肾炎的预后主要受以下几种因素的影响。
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& x& v! i; b& X& u$ g: h) ?5 e& \ 1.个人因素与预后的关系
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4 c8 U# r9 r* f3 P. N+ b3 _ 不同人群狼疮性肾炎的预后不同,国外研究报告,黑人狼疮性肾炎的预后较差。男性患者、少年和老年起病的患者,容易发生慢性肾功能不全,预后不良。
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$ G! E: E% O4 o y( _& o! M6 l 2.病理学类型与预后的关系
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( Y' m2 w: o: G7 p6 e9 ~ 无或只有轻微肾脏病临床表现的I,n型狼疮性肾炎,除非发生类型转变,一般不会发生肾功能衰竭。这类患者病死率低,或是死于严重的肾外表现如狼疮性脑病,或是死于过度使用糖皮质激素及免疫抑制剂而致的严重毒副作用。少数患者可发展为更为严重的病理学类型。ul型患者较IIu型患者临床症状重,5年存活率75%一80%或80%以上。死亡的主要原因是慢性肾功能衰竭。N型狼疮性肾炎预后较差,早期研究报告认为 5年存活率只有25 ;近年来联合使用糖皮质激素和免疫抑制剂,预后已有相当大的改观,5年存活率可达800x6,10年存活率为60%. V型狼疮性肾炎预后与原发性膜性肾病相似,单纯膜性狼疮性肾炎5年存活率可达85 ,但若伴节段性硬化时预后较差。 $ o& i9 L: _3 y$ ~: ?6 d* Z* Y
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3.病理学损伤程度与预后的关系
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如上所述,不同的病理学类型与预后有关;在同一病理学类型中肾脏损害的严重程度也与预后有关。一般认为广泛新月体形成、纤维素样坏死、肾小管萎缩、间质纤维化、节段性肾小球硬化及肾内血管硬化等均提示预后不良。当慢性指数小于2时很少发生肾功能不全,大于2时则发生慢性肾功能不全的机会显著增多,大于4时则不可避免地进展到终末期肾功能衰竭。
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4.临床表现与预后的关系
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与原发性肾炎一样,狼疮性肾炎的预后与Irth床表现的轻重有关。大量蛋白尿尤其是持续性肾病综合征、高血压、严重的肾外表现(特别是狼疮性脑病)、从未进人临床缓解期或狼疮性肾炎缓解很晚、肾炎多次复发、合并妊娠及患病时已有肾功能损害等都是预后不佳的危险因素。而持续血清自身抗体的滴度与狠疮性肾炎预后的关系尚有争论。
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5.治疗与预后的关系
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治疗无疑会改变狼疮性肾炎尤其是N型狼疮性肾炎的预后。不少学者证实联合使用糖皮质激素及免疫抑制剂,尤其是间断使用环磷酞胺冲击治疗,可使N型狼疮性肾炎5年存活率提高1倍。当疾病已进人慢性肾功能不全阶段,则应适当停用免疫抑制剂或减少免疫抑制剂的用量,否则会加速慢性肾功能衰竭的进程。有研究报告认为,凡是进入终末期尿毒症者都有在肾功能不全早期不适当的大量使用免疫抑制剂的病史。 |
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