52-第52章 系统性红斑琅疮的发病机制

可乐加水

SLE是以全身免疫异常而致多器官受累为特征的疾病。病理表现为自身抗体产生和免疫复合物沉积。抗体产生和免疫复合物清除调节的缺陷导致组织的损伤。   
5 M6 S& _" Z& J: W' u5 N: }
      任何对SLE发病机制的解释都必须回答下列临床现象:   
: V  ~# l3 _& M. _
      (1) SLE在任何种族中均有发病，某些种族较其他种族更易患病，这提示本病有遗传基础。如SLE在非洲裔美洲人和亚洲人中更为常见，而在白人则较少见。另外，本病的临床表现和病程在不同种族的患者也有所不同。非洲裔美洲人和东方人的SLE患者病情较白人重。然而，有趣的是，非洲裔非洲人罕有发生重病的。这提示环境的改变可使SLE的发病和临床表现发生变化。

     (2)某些环境因素，最明显的是紫外线照射，可诱发或加重SLE。另外，发现某些药物如阱苯哒嗓和异烟腆等，也可诱导产生 SLE样症状。   
/ t7 y* A8 D0 F" B5 V) Y
2 U% x0 ^% I; p8 i     (3) SLE主要见于生育年龄妇女。在男性和老年人少见。另外，病情的活动性会随生理性性激素水平的周期变化而波动，例如妊娠和哺乳。口服避孕药也可诱发或加重SLE。
# O. I0 E% |4 w& {: K" W$ P$ z
  ~2 }: N+ v6 D9 z- X, B2 u9 F4 [      SLE的发病机制很复杂，为多种基因和环境因素相互作用的结果。据认为这种相互作用激活T细胞，活化的T细胞反过来再激活B细胞，导致过多的自身抗体产生。被自身抗体损伤的组织和异常凋亡的细胞所产生的自身抗原进一步驱使T细胞活化。。

! H% ~0 \, n, J, D0 q5 d      在本章中，作者将对遗传性和环境性促发因素、性别和性激素的影响、凋亡过程缺陷、细胞因子网络异常以及包括自身抗体形成和免疫复合物异常沉积在内的T和B细胞功能改变等进行综述。最后，由于流行病学调查提示非洲裔美洲人和东方人患者病情较高加索白人重，本文将对相关文献进行总述，以了解这一临床观察的真实性。
! E0 f" }& s# j5 ]6 C
目录：
: o* t2 _9 P, D% K. i第一节 SLE的动物模型

第二节 SLE的遗传学

第三节 诱发SLE的环境因素

) W$ Q% c4 _. B4 I5 N第四节 SLE的免疫病理
: f- B) c: q! j( ^  p& \8 I0 ~0 r
6 z5 X6 w; F. {) y8 c1 Q1 `7 ?/ z+ c% v第五节 亚洲的SLE

可乐加水

虽然详细地描述以往在动物所做的SLE发病的研究不是本章的范围，但有关大家常研究的动物模型的背景资料还是有用的，而且对本章后面几节的讨论也有帮助。这些背景资料的要点是:①新西兰杂交鼠模型— 新西兰黑鼠(NZB)和新西兰白鼠(NZW)的杂交第一代(Fl)发生狼疮样疾病;②有LG/J,AKR刁和C3H/Di混合遗传背景的MRL小鼠;)C57BL/6J (B6)和SB/L。鼠的重组纯系BXSB/MpJ (BXSB)小鼠。这3种小鼠发生进行性重度肾小球肾炎，主要是弥漫增殖性狼疮肾炎(DPLN)。研究得最多的MRL和BXSB小鼠还存在加速狼疮样疾病的单基因突变。MRL-lpr/lpr小鼠为Fas基因中有淋巴增殖性突变的纯合子小鼠，雄性BXSB小鼠携带Y连锁的Yaa基因。   
0 L1 [; g$ E3 V5 t: N) \1 K* y
      与人类SLE一样，所有这些小鼠均产生针对包括抗ds-DNA抗体在内的抗核抗原的高水平IgG型自身抗体。这些自身抗体可能通过在肾小球的原位免疫复合物沉积而介导肾炎。狼疮易感小鼠也产生抗内源性xenotropic病毒糖蛋白gp70等其他自身抗原的抗体。这些自身抗体也与小鼠狼疮的发病机制相关。除肾炎之外，这些小鼠模型还有其他的肾外病症。这些病症包括如既有淋巴结肿大又有脾脏肿大的淋巴增殖性病变、溶血性贫血、自身免疫性血小板减少、血管炎、血栓形成和关节炎。   
$ e, T4 C4 S, k) ]
# _( K4 |) i/ C; y0 t7 y      许多检测小鼠狼疮的遗传基础研究是在这三种小鼠中进行的。通过这三种小鼠与无自身免疫病小鼠配对杂交，有可能找到超过二十个与不同自身免疫表型相关的基因位点。在所有这三种主要的狼疮易感动物中，均发现主要组织相容性复合物(MHC)中的基因参与了狼疮的发病。位于第1号染色体的一些位点不仅发现于上述三种的每一种小鼠中，而且在人类也发现了它们。然而，这些研究所确定的特异性基因的同一性尚不清楚。

可乐加水

基因易感性是SLE重要的危险因素。有关的证据如下:① SLE患者的所有亲属中约27%，一级亲属中约15%，患一种自身免疫病;② SLE患者的一级亲属中1.7% - 3%发生SLE，而 健 康 者 的 一 级 亲 属 中 仅 有0.25%-0.3%患SLE;③同卵双生比异卵双生的患病一致率高10倍;④同卵双生之间及父母和子女之间的临床表现相似。   
* Z3 \# L* e5 e
; |3 e( D- t' h0 S3 i6 g# R      目前的研究提示，SLE是一多基因的疾病，虽然约<5%患者钓发病也许是单基因在起作用，后者是补体级联反应中初始成分纯合子缺陷的患者。其他与SLE相关的候选基因座位有MHC- II类抗原等位基因，包括甘露糖结合凝集素(mannose binding lectin,MBL)在内的其他补体相关蛋白基因、Ro/SSA,CRI、免疫球蛋白Gm和Km同种型、T细胞受体、一些细胞因子、Fc(受体、热休克蛋白(HSP)-70和尚未定位的与疾病相关的基因候选区。   
# L+ K2 p; B" M
      一般说来，根据功能可把能增加SLE易感性的各种MHC和非MHC基因分为3类:

      (1)控制对特定自身抗原产生自身免疫应答的基因。这些基因也许能够编码促进结合或清除自身抗原的蛋白。最典型的例子是介导特异性赖 T淋巴细胞免疫反应的MHC- II类基因。T细胞受体基因也是此类中强有力的候选者。然而，与以往研究结果的矛盾之处在于，迄今为止尚无证据表明这些基因在胚系状态下与SLE的易感性相关。   
) o+ I3 e$ @8 c) R1 C6 f7 M7 m
      (2)调节淋巴细胞或其他细胞凋亡发生的基因。   
+ [0 r2 ^3 D/ s& E" k
      (3)影响免疫复合物处理以及炎症性疾病在特殊器官中表达的基因。例如各种补体和受体基因、IgG受体基因和细胞因子基因等。

   一、MHC- II类基因   

- K% X) c5 Y* d      人MHC或HLA基因是位于第6号染色体长臂的一多位点和高度多态性的基因簇，在免疫反应中起重要的作用。除介导特异性 T淋巴细胞依赖性免疫反应的HLA- I类抗原(A,B和C)和II类抗原(DR,DP和DQ)位点外，在这个基因复合体中还有由多种补体成分基因(C4A,C4B,C2和B)和细胞因子基因(肿瘤坏死因子〔TNF ] +, P和淋巴毒素)组成的MHC-班类基因(见下)。   

      过去的20 - 30年中，HLA与SLE的相关性在许多种族中得以广泛的研究。SLE与HLA~工类抗原无相关性，但与HLA-n类抗原存在连锁不平衡。与这类疾病相关的单体型大多数含有 HLA-DR3, DQ2或HLA-DR2, DQ6等位基因。然而，这些HLA单体型中的每一个带给SLE的相对危险性较低，为2一3，提示与MHC的遗传联系不强。   

$ g% w5 v- C) i; g' |2 F* P  Z7 ]      其他研究者试图检测MHC与基于自身抗体产生的SLE临床亚型之间的关系。总体上说，这种形式的研究揭示了特异性自身抗体的产生与多种HLA-DQ等位基因间有很强的相关性。例如，在SLE和干燥综合征，DQw2.1 /Dw6的杂合子性结合均与抗 SSA和抗 SSB抗体相关。同样，HLA-D哪 等位基因(*0602,*0605,*0302和‘0303)频率的增加与抗核糖体P抗体相关。还有许多有关HLA和抗磷脂抗体相关的报道，如英国患者的抗心磷脂抗体与HLA-DR4相关;意大利北方和墨西哥患者的抗心磷脂抗体与HLA-DR7相关。同样，有报道说SLE患者或原发性抗磷脂综合征患者的狼疮抗凝物和抗血小板糖蛋白抗体与 HLA-DQ1 * 06等位基因相关。另外，Carliz等的研究显示，英国病人 HLA-DRB1 * 1302, DQBI *0604/5单体型与抗(32-GPI抗体相关。HLA与抗DNA、抗Sm及抗UlRNP抗体之间的相关性则更复杂，且结果不一致。

# Z# E: n: G- ^9 a0 f# j4 ?# n   二、调节凋亡的基因   

8 v& ?, o) Z3 A; {% w% E4 j      小鼠SLE模型的研究证实，有许多位点参与了自身免疫病和狼疮样综合征的发病。在MRL小鼠，lpr基因的存在使SLE的易感性显著升高。lpr基因为突变的fas基因，其产物为调节淋巴细胞和某些其他细胞凋亡过程中表达的细胞表面受体。正常fas基因功能缺失时，大量淋巴细胞蓄集，导致淋巴结肿大和脾大及发生致命性肾小球肾炎，使狼疮病变加速。除pr基因外，编码突变fas配体(f as-L)的gld基因也使MRL小鼠的SLE易感性增加。在人类，fas和fas-L的作用尚不肯定。虽然 fas和fas-L基因突变在人类均有发现，但有趣的是，它们并不增加SLE的易感性，而与ALPS自身免疫病性淋巴增殖综合征相关。
' o, [; J; y5 Z/ x  K
. m* {# Z2 }% X% d7 }   三、补体成分和其受体的基因   

      早期补体成分的遗传性缺陷是SLE，特别是儿童SLE强有力但罕见的遗传性因素。补体成分缺陷对SLE易感性的影响是有差别的。最严重的和病变广泛的狼疮与Clq, Clr, Cls或C4缺陷有关，而部分 C2或C3缺陷则不会增加患病危险性。Clq, Clr/Cls, C4和C2缺陷者的SLE发生率分别为9296,57%,75%和10%。补体缺陷与SLE之间的这种关联似乎是有价值的，因为编码这些蛋白的基因并非都相互连接，虽然Or和Cls在12号染色体上连接，C2和C4同在MHC-班类基因座位中。这种关联导致损伤的机制有待阐明。补体缺陷也许妨碍了免疫复合物的清除，导致免疫复合物在更多组织中的沉积。另外，对感染因素和免疫复合物清除的障碍也会导致自身抗体增加。   
9 r) j, X. u9 d3 P  S
5 t6 ]. I+ B: G7 _8 y       SLE还与组织表达补体CR1受体(CD35 )的水平降低有关。但在SLE,CR1缺陷是获得性的，并非由遗传决定。   

   四、甘露糖结合凝集素基因   
; f* e$ X" q* l8 b+ M9 a
6 v$ W( B" q" `( A0 i' h* |      甘露糖结合凝集素(MBL)是由肝脏作为一种急性相反应蛋白合成的C型植物凝集素。在结构上MBL与Clq相似。它可不依赖抗体而激活经典的补体级联反应— 凝集素途径。MBL缺陷可增加SLE患病的危险性。研究显示，MBL基因的54号密码子点突变和启动子的多态性与凝集素的缺陷相关。   

   五、IgG受体基因   
3 t# p. p- `+ \; s8 I8 K" ~! W
      人类IgG受体有 3类:Fc-IR工(CD64),FcyR II (CD23)和FcyR III (CD16 )。这些分子均为Ig超家族成员，在胞外区有2或3个由二琉键相连的Ig样模体。它们的差别主要在跨膜区和胞浆区。FcyR在介导免疫复合物清除中起重要作用。有报道说，这个功能在 SLE和其他免疫复合物病中有缺陷。与FcyR的结合在包括抗体依赖的T细胞毒作用、抗原递呈和多种细胞因子合成等多种免疫功能中均起重要作用。   
$ a0 _( j% L  \
      最近报道了有关FcyRn和FcyR III基因多态性之.间的相关性。FcyR II基因分别编码FcyR II a-H 131和FcyR II a-R 131两个等位基因，它们与人IgG的结合能力大不相同。FcyRII a- H 131是人类惟一能有效结合 IgG2的受体。纯合子个体能最有效地处理由IgG2构成的免疫复合物。而FcyR II a-R131与IgG2免疫复合物结合的效率则较低。有报道非洲裔美国人和高加索白人SLE患者中FcyR II a-H 131等位基因减少。表达低亲和力R/R131基因型的患者更可能发生肾脏损害和包括溶血性贫血和低补体血症在内的其他自身免疫性病变。   
6 _, h% t% K0 j  H7 w: V1 K+ C' k$ O
      对FcyR班基因与SLE相关性的研究很少，尽管最近有报道在一组不同种族 SLE患者的研究中发现了FcyR III新的多态性。
, z& ~* H% s; }  u0 \
4 q2 Z/ p' @3 v) R$ r" U   六、细胞因子基因   
9 e# P# p) \0 e( D
      细胞因子在调节体液和细胞免疫中很重要。在 SLE患者中发现 TNFa和多种白细胞介素(IL)的产生异常。此外，也有 SLE患者TNFa, IL-6, IL-1受体拮抗物(IL-1Ra)和IL-10基因多态性的报道。   
5 P" f+ p  h. p1 j* u
      TNFu在SLE中可能为重要的疾病调节因子。高水平TNFa似乎有抗SLE发生的作用。TNF基因位于 HLA-皿基因座位中，编码TNFa, TN邢和淋巴毒因子p。TN邢等位基因与DR2-DQw6之间存在连锁不平衡，这与体外 TNF+的低水平发生相关。由此提示，TNF+产生的降低也许与DR2-DQw6相关性狼疮肾炎发生的危险性有关。之后又有报道说，其他TNF基因位点(TNF-2, TNFB * 1和TNFB * 2 )在不同种族SLE患者的频率增加。因为在这些病人中见不到与HLA-DR2的连锁不平衡，故这些TNF基因位点中一个或多个对于SLE易感性和发病来说可能是独立的危险因素。   

      IL-10能诱导单核细胞和B淋巴细胞增殖和分化。有人提出，IL-10在SLE的发展和临床表现中起一定作用。IL-10的基因在约4Kb的启动子区域存在2种二核昔酸多态性(IL-10. R和 IL-10.G).以往报道在高加索白人中，IL-10.G等位基因的分布有显著的不同。另外，肾脏受累和自身抗体的表达也与某些IL-10. G微卫星等位基因相关。在一组中国SLE患者中，未发现IL-10基因启动子多态性和疾病易感性之间有什么联系，尽管这些患者-824和一597位启动子的多态性与肾小球肾炎显著相关。

' S; t2 w% e2 A5 {   七、家族性 SLE的连锁分析
0 w! ~- [9 |: P4 S1 [
      近年来对多个 SLE家族的基因连锁分析促进了家族性 SLE的研究。几个这样的研究未观察到家族性SLE和散发性SLE患者的临床表现和实验室检查有明显不同。因此，多家族基因分析结果也许能外推至散发的SLE，后者代表大多数 SLE患者。从多个 SLE家族性连锁分析中已找到了6个基因位点(1g22-24,1 q41-42 , 2837, 4pl5-16 , 6pl1-22和16gl2-13)，它们符合有意义连锁的标准。由于在每个研究项目中的家族数相对较少(17--187)，故似乎只有某些 SLE易感基因是恒定的。

可乐加水

虽然遗传因素使机体容易发生SLE，但疾病的起始和病情随很多环境因素和其他外源性因素而变化。这些因素包括感染、药物、毒素、精神压力、饮食和物理化学因素等。感染可通过分子模拟诱发特异性免疫反应，并扰乱免疫调节;药物或毒物可影响细胞性免疫应答和自身抗原的免疫原性;精神压力使神经内分泌系统失调或波动，从而影响免疫细胞功能(见下);饮食可影响炎症介质的产生;如紫外线等物理或化学因素可引起炎症，诱导细胞凋亡和组织损伤。这些环境因素对易感患者的影响可能差别很大，这可进一步解释疾病的异质性及复发与缓解的交替过程。这也可解释相似种族人群中发病率的差异。最著名的例子是西非农村黑人的发病率很低，而非洲裔美洲女性发病率高达1:250。推测非洲传染性疾病如疟疾的高发对SLE的发病可能起保护作用。   

   一、感染因素
1 z8 G$ I2 d6 |+ M* Y; i) l
      从理论上说，如病毒等感染因素也许通过活化B细胞和/或损伤组织导致自身抗原释放而启动SLE或使SLE复发，还可通过分子模拟和诱导热休克蛋白表达而触发本病。例如，有证据表明在犬属动物 SLE中有可传递的因素参与发病，注射SLE狗脾脏无细胞提取物可导致新生小狗产生ANA。这提示人狼疮也许是一种从狗传至人的人畜共患病，尽管尚不能肯定这点。   

- V' K8 o# ?- a: ?. O      SLE发病中其他感染因素的证据包括EB病毒感染与青年和儿童狼疮相关的报道。但这未被证实。微小病毒B19感染本身导致的疾病与SLE相似，这也提示了感染因素的作用。其他有潜在致病作用的病毒包括在水疙性口腔炎患者发现的杆状病毒、C型逆转录病毒、人类’嗜T淋巴细胞病毒I(HIV)和腺病毒。   
' y8 _+ [( S$ ^! p' j
      还有一个有趣的现象是发现沙门菌感染与SLE相关。有人报道沙门菌感染和SLE起病同时发生。另外，在SLE患者中沙门菌的感染较普遍(15年中约9%)。上述现象提示了2种可能的病因作用:第一，很可能沙门菌作为微生物超抗原触发SLE，直接与MHC- II分子结合，并与T细胞受体R链可变区选择性地结合，像有丝分裂原那样刺激T细胞;第二，在SLE患者可能存在着与遗传背景相关的能触发异常的抗胞内病原体免疫反应的某些因素。   
; L) m! N* j) f" N- s- V5 {
      尽管有上述许多临床报告，但目前还不能确定感染和SLE之间的因果关系，因为这些患者都有内在性的免疫损伤，使用免疫抑制剂容易发生感染。

# [9 T' Q* U1 r  K   二、药物和毒物   
6 @  l3 Z+ G" A4 {& f
      感染的另一个间接的作用源自某些抗生素可能不仅能诱发超敏反应，还可加重SLE病情的事实。在众多药物中，含有硫胺的药物是最常被报道的。SLE患者对该类药物过敏的发生率不仅高，且约6%的患者是药物过敏伴随着疾病复发。除抗生素外，很多其他药物也可能与SLE发病相关。药物诱导狼疮最经典的例子见于腆苯哒嗦和普鲁卡因，这两个药是芳香族胺或脐。那些遗传上为慢乙酞反应的患者特别易感。除麟苯哒嚓和普鲁卡因，还有很多药物与SLE相关。令人感兴趣的是，一些药物可能诱发SLE，另一些药物则使病情恶化(见表52一2)。与原发性SLE不同，大多数药物性狼疮的临床表现轻，少有主要脏器受累(表 52一4)。有关药物和狼疮最有兴趣的间题是，是否口服避孕药能增加SLE的并发症和加重病情，该问题在性别和性激素与SLE相关性中讨论。在农业、工业和商业的许多产品中也含有芳香胺和腆，如橡胶产品、染料、胶片材料、除草剂、杀虫剂、防腐剂和药物制剂等。胁也存在于烟草和香烟中。另外，染发剂芳香胺可通过头皮被吸收。尽管发生率很低，一些 SLE患者发病还是被认为与新近染发相关。其他与SLE相关的毒素及化学和食物等物质见表52一2。

   三、紫外线   

  X; e+ _+ P3 G+ Q      暴露于紫外线可能是诱导皮肤型和系统性红斑狼疮患者发病和使病情加重最肯定的环境因素。的确，光过敏也是 SLE分类和诊断标准之一。在一篇有关光过敏性红斑狼疮的综述中，Norris提出3种SLE光过敏的可能机制:①对因紫外线照射而释放的包括TNF-+, IL-1,IL-6和如VCAM-1和ICAM-1的粘附分子在内的表皮和真皮细胞因子的敏感性;②对原隐藏于表皮和真皮中经紫外线照射后暴露出来的抗原如R。和La的易感性;③不同的特异性免疫效应和机制，如由细胞因子激活的局部T细胞活化和抗体依赖性血管损伤，以及导致表皮出现炎症和损伤的抗表皮靶组织作用。

可乐加水

SLE是以T细胞、B细胞和单核细胞等共同参与的一系列免疫异常为特征的疾病，最终结果为多克隆性B细胞异常活化，导致抗体产生细胞数目增加、高丙种球蛋白血症、自身抗体产生和免疫复合物形成。看起来在形成自身抗体的B细胞分化和激活中，过度和失控的T细胞辅助可能是最终的共同途径(图52一1)。
( l2 u# q$ d0 e3 f" Q9 ~+ D. n
      T和B细胞的活化需要特异性抗原的刺激。如pristine、细菌DNA、细胞壁磷脂以及病毒抗原等刺激物均可诱导小鼠产生抗DNA抗体。另外，如DNA一蛋白复合物和RNA一蛋白复合物等自身抗原也可能诱导自身抗体产生。外源性抗原和自身抗原被专职抗原递呈细胞(APC)摄取或与B细胞表面的抗体结合。专职APC和B细胞均能加工抗原成为多肤，并通过表面的MHC分子呈递给T细胞。活化的T细胞反过来刺激B细胞产生致病性自身抗体。除了接触刺激，B细胞和T细胞之间的相互作用还被如IL-10等一些细胞因子加强，并需诸如CD40/CD40L和B7 /CD28 /CTLA-4等协同刺激启动第二信号。   

      可能诱发和加速SLE发病的环境因素已在上面作了讨论。下面几节将叙述性激素对SLE表现和免疫细胞功能的影响、凋亡异常及凋亡细胞清除在狼疮发病中的作用、细胞因子网络对免疫细胞功能的影响以及T细胞和B细胞功能的改变。
' Z- m1 j& d1 N) n
" [7 y4 f  ~$ r   一、性别和性激素对SLE的影响   

9 x; D& j9 T; M9 W+ _9 m      以往在动物和人的研究均证实女性免疫反应性较男性强。这种免疫反应能力的不同使得女性较男性抵抗某些感染的能力增强以及寿命增加，这也可能使得女性对一些自身免疫性疾病的易感性较男性增强，如甲状腺炎、Grave' s病、原发性胆汁性肝硬化、胰岛素依赖性糖尿病、类风湿关节炎、干燥综合征、硬皮病和SLE等。

% v% H+ H( R0 U      对于女性比男性患自身免疫病的易感性高有许多解释。除了在性染色体上的基因不同外，性激素的影响起着重要作用。  
* j$ o1 C6 Z! L& G& z
      性激素如雌激素、黄体酮、雄激素和泌乳素等均对免疫系统中多种细胞的功能产生影响。激素环境的不同和激素与免疫系统之间的相互作用等至少部分决定男女不同性别对自身免疫病易感性的不同。   
1 K' ^" n! r! k9 F% G  o3 }/ [
      对动物和人类广泛的研究证实了不同性激素在SLE中的不同作用。本书仅对人的研究进行综述。

- e5 F+ f! n9 @      (一)性别差异与SLE:临床观察

      因性别不同而产生的对免疫反应的差异可部分解释为什么女性对 SLE易感。在所有种族中，SLE的发病均以月经初期至绝经女性绝对居多。SLE初发于青春期前和绝经后的则很少。另一方面，Klinefelter综合征(XXY)的患者以高促性腺激素、男性乳房女性化和攀丸玻璃样变为临床表现，也易患SLE。这提示内源性性激素在诱发疾病上起一定作用(见表52一5)。
1 |* m. e% \+ @) b* a" M: c
7 h3 Y" H% g! }* N: V   52-5.jpg (67.68 KB)
0 X* t/ M- N$ z+ U1 V- r
; C/ H0 N3 s  O6 Q8 B. `2007-8-28 09:37

- }" I* e  C: U- K6 j8 I4 w, O$ A" K
. b) k( w+ c% L9 j6 |4 n      SLE患者体内雌激素的代谢是异常的。与正常对照比较，无论男性或女性患者，雌酮的16-a经化均增加，导致 16-a经雌酮水平升高。女性SLE患者的雌三醇水平也升高。16-a经雌酮的代谢产物是很强的女性化的激素，对疾病活动性有影响。另外，与无关健康者比较，SLE患者健康亲属的16-a羚雌酮水平也升高，提示羚基化作用和活性雌激素代谢产物的产生是有遗传基础的。   

      患SLE的女性病人血浆中雄激素的水平低。无论活动或不活动的SLE女性患者，肇丸酮、双氢雄酮、去氢表雄酮(DHEA)和硫酸DHEA水平均低于正常。而男性 SLE患者的雌酮水平则较正常男性为高。与女性患者相似，男性患者雌酮的16a-经化水平也提高，导致血 16a-经雌酮水平升高。另外，一些男性 SLE患者发生功能性低雄激素血症，其血浆攀酮水平低，黄体生成素(LH)水平高。低水平的弱雄激素，如DHEA，在两种性别的SLE患者均与发病密切相关，因为在人和动物的研究中发现，DHEA可使Th1功能增强(RA样)和Th2功能抑制(狼疮样)，且抗ds-DNA抗体产生减少。一些有良好对照和无良好对照的研究，包括一项涉及近200个 SLE患者的大型多中心研究显示，DHEA对治疗轻至中度女性SLE患者是有效的。   
) @- X9 Q0 G: g0 A/ V( o
      除了DHEA，使用丹那哇，未经芳香化联于雌激素的19-nortestesterone，对SLE合并难治性血小板减少和溶血性贫血有效。   

      虽然目前在SLE患者观察到的雌激素代谢异常和低雄激素血症究竟是引起发病的原因还是疾病作用的结果尚不清楚，但多种性激素水平异常的环境能促进有遗传易感性的人发病或使病情加重。最近2项大型的流行病学研究结果支持上述观点，该研究发现服用如口服避孕药和激素替代治疗等外源性雌激素的人与从未服用过的女性相比，患SLE的相对危险性增高1.9 2.1倍。最近一个小样本病例对照的研究也表明，接受雌激素替代治疗2年以上的妇女患 SLE或盘状狼疮的相对危险性较未服药者增加(相对危险性为2.8)。

& e/ Y( \% x: ~; X" U! Q      以上是雌激素可能影响人类SLE疾病活动性的一些证据。人们也观察到许多女性病情复发常在雌激素高峰中期后月经周期后半部分。以口服避孕药和激素替代治疗形式应用外源性雌激素可能触发 SLE临床症状的表现或使已存在的病情加重。SLE的复发易发生在激素水平快速变化阶段。虽然最近有关妊娠是否与SLE恶化相关的数据并不一致，但在妊娠期间和产后病情活动是很常见的。   

9 A( O! j) v+ n- |( L7 p      另一方面，低水平的内源性雌激素与SLE的预后密切相关。晚发的SLE，即发病年龄在50岁以后，疾病过程较良性，严重脏器损害较少。同样，许多医生的经验发现SLE患者在绝经后病情趋于稳定，这是由于年龄增长还是因停经所致尚不十分明确。有一研究对 168例女性SLE患者的死亡与她们起病时雌激素水平之间的相关性进行了分析，发现起病时雌激素水平高的患者死亡的相对危险性是低雌激素水平患者的4.2倍。   
! d( r9 k2 n  _" F0 Z
6 e: W8 Q, r! S/ P     总之，从不同研究得出的结论提示，内源性雌激素水平可影响SLE的发病、脏器受累、病情活动性和预后。  
8 Y5 S: _8 j1 p  g1 r# }! R
     (二)雌激素和雄激素在SLE发病中的作用    总的来说，雌激素似乎对体液免疫有刺激作用，对T细胞有抑制作用，使细胞因子的产生失调，导致TNFa的产生减少和IL-10的分泌增加。另一方面，辜酮的作用似乎与雌激素正相反，对B细胞有抑制作用。雌激素对人类免疫功能的主要影响见表52一6。
$ y; {4 O. Q) q( s  l6 ^* i- c
  D% w/ Y; J( v4 |; q1 H1 t% `   52-6.jpg (45.01 KB)

5 D; E1 ^+ ?8 ~- p9 n2007-8-28 09:37


      除了对T细胞和B细胞的功能影响外，最近有证据显示生理水平的雌激素— 雌三酮(30ng/ml)在体外试验中可抑制 SLE患者PBMC在体外的凋亡和减少TNF-a的产生。这种对TNF-a的作用不出现于正常人，因此推断雌激素可能通过延长自身免疫活性的免疫细胞而加重SLE。
$ O/ b3 z2 `0 h' }) N6 h# {
' W9 b. h% f! U' l$ L      1.雌激素对T细胞的作用   
1 j9 y9 e3 S# l# P# q
* Z6 s  Q+ m9 m4 K4 f0 D% j      大剂量雌激素可抑制人类淋巴细胞在各种有丝分裂和抗原刺激下的增殖。最近一项研究证明，高17R一雌二醇浓度和长时间低17(3一雌二醇浓度均可以在转录水平抑制由活化的外周血T细胞和CD4 + T细胞株产生 IL-2，雌二醇也能抑制外周血活化 T细胞 IL-2受体的表达。雌二醇对 IL-2受体表达和 IL-2产生的抑制可能间接启动Th2反应，从而导致 B细胞的高反应性。近来研究表明，培养中的SLE患者血T细胞的钙调蛋白mRNA转录可被雌二醇以剂量依赖方式增强。这种现象不发生于正常女性或如RA或系统性血管炎等其他疾病的患者。由于钙调蛋白导致 T细胞活化的T细胞信号转导系统中是起关键作用的酶，因此提示雌激素依赖性的钙调蛋白可能是SLE患者的一个分子标记物。该标记物也许影响细胞因子基因的调节和SLE患者T细胞和B细胞之间的相互作用。

2 V7 U4 H& M0 z3 q( U6 B       CD40配体(CD40L)是一个跨膜蛋白。在T细胞以接触依赖方式辅助B细胞抗体产生的过程中，它短暂表达于活化的 T细胞表面。CD40L与抗原呈递细胞上的CD40结合后可产生使B细胞活化和分化的第二信号。   

      近期的工作发现，女性SLE患者外周血T细胞在2-荧光雌二醇存在的条件下进行培养，与无雌二醇的条件相比，细胞表面CD40L的表达显著增加。而上述现象在正常女性不出现。此结果提示，SLE患者的T细胞可能对雌激素的作用更敏感，雌激素增强的CD40L在这些T细胞上的表达可能对 B细胞高度活化和 SLE的发病发生间接影响。   
, s1 b; @% f3 Y. |4 T- _
: y! @  o8 L9 X$ Y  f      2.雌激素对B细胞的作用   
$ L& h1 f! v: s% r
      生理浓度的17(3一雌二醇可促进B细胞的分化和体外培养中正常人外周血PBMC在丝裂原(PWM)刺激下的免疫球蛋白的产生。最近一研究发现，17R一雌二醇(10-gm)可以通过触发B细胞活化和单核细胞产生IL-10而促进SLE患者PBMC产生多克隆Ig，包括IgG性抗ds-DNA抗体。活动性SLE患者对17(3一雌二醇刺激的反应要高于病情稳定的患者。   

. N' ~3 Y+ l8 M' ~6 ?5 u6 ?. f      3.雌激素对单核细胞和其他细胞的作用   
3 H/ o  h1 J/ ~) T4 J/ w
      雌激素可影响单核/巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK)和内皮细胞的功能。高浓度17(3一雌二醇抑制被脂多糖活化的小鼠脾脏巨噬细胞产生IL-1, IL-6和TNF+o 17(3一雌二醇增加TNF+诱导培养的人内皮细胞表达如E选择素、ICAM-1, VCAM-1等粘附分子的mRNA. 17(3一雌二醇也增强由TNF+诱导的活化和非活化的PBMC与培养的内皮细胞之间的粘附。最近的研究表明，生理浓度的17(3一雌二醇可通过活化雌激素受体(它的藕联使细胞内钙浓度增高)刺激人单核细胞胞浆一氧化氮酶的释放。   

5 I- o' C' i5 p" b) {0 i      另一项研究报道，与无17p一雌二醇刺激相比，17R一雌二醇可减少培养中SLE患者的PBMC的TNF+产生。如果细胞取自月经周期正常的患者，这些细胞在雌激素存在下培养出现细胞凋亡明显减少。雌激素诱导的PBMC凋亡的减少也许使SLE患者的自身反应性细胞得以存活。最后，一项最新研究证实，SLE患者的单核细胞在17R一雌二醇刺激后产生更多IL-10, IL-10的升高反过来又可刺激B细胞产生自身抗体。   

3 o. \, ~$ S" p+ Z. R. F* a: L      4.雄激素对SLE患者免疫细胞功能的影响   

1 X9 A7 w3 U$ t" L      有关雄激素对 SLE患者免疫细胞功能的影响的研究不多。皋丸酮以剂量依赖的方式抑制健康人(男和女)PBMC IgG和Igm的产生。与正常对照相比，皋丸酮可减少单核细胞 IL-6的分泌，但似乎不直接影响所分离的B细胞或T细胞。进一步研究表明，雄激素还可抑制SLE患者PBMC总的IgG和IgG型抗ds-DNA抗体的产生，尽管该抑制作用对分离出的B细胞比PBMC弱。另外，梁丸酮还可抑制PBMC产生IL-6，且外源性IL-6可部分恢复攀丸酮诱导的减少了的抗体产生。这些资料提示，雄激素可通过对单核细胞的作用间接调整免疫反应，最终抑制B细胞的活性。因此，雄激素对B细胞的作用似乎与雌激素是相反的。

      雄激素对T细胞的影响复杂，且研究得很不充分。
) l7 j  y. G8 R: w+ I& C* J
      (三)泌乳素对SLE的影响   
; u9 e3 p- n7 o! s5 L0 F* z
      泌乳素是一种垂体激素，因吸奶和挤压乳房而产生，经结合于细胞表面受体而起作用。泌乳素受体表达于人B淋巴细胞、T淋巴细胞、单核细胞和自然杀伤细胞，提示该激素主要起免疫调节作用。泌乳素诱导淋巴细胞表达IL-2受体，起重要的淋巴细胞生长因子的作用。泌乳素还可能使SLE患者淋巴细胞增加抗ds-DNA抗体的产生。同样，在体外用抗泌乳素抗体处理或用bromocripine治疗使泌乳素水平下降，能使T/B淋巴细胞对有丝分裂原刺激的增殖反应消失。   
9 \7 n1 y8 n5 t# p4 y/ ?
      高泌乳素血症患者即使无自身免疫病迹象时也产生如抗微粒体和抗甲状腺球蛋白抗体等自身抗体。另外，高泌乳素血症与ANA、抗SSA抗体、抗ds-DNA抗体、抗Sm抗体和抗磷脂抗体也相关。泌乳素是否影响SLE病情活动性是一个很有趣的课题，曾有人对此作过研究，但实验的结果互不一致。   
5 P0 m8 r4 |) [
# C8 {- O9 L5 l  K6 G- u7 s1 V       在成人和少年 SLE患者分别有 5%和40.1%抗泌乳素抗体阳性。该抗体的出现与SLE患者高泌乳素水平和一个 SLE亚型的高泌乳素血症相关。然而，高泌乳素血症和抗泌乳素抗体之间的关系尚不明确。   

3 u5 v# Y8 T/ f# W2 ~) \       Bromocriptine是一种多巴胺类似物，可选择性地抑制垂体前叶分泌泌乳素。它被用于治疗许多自身免疫性风湿病和非风湿病。有报道说该药在几例少数炎症性眼病和反应性关节炎患者的治疗中取得了成功。也有报道在几例SLE用此药治疗取得成功。之后对7例无重要脏器损害的SLE用bromocriptine治疗6个月后，在。pen-labeled无对照观察中见疾病活动计分明显改善。bromocriptine的治疗作用为2个双盲的随机研究所证实。治疗后病情复发数明显减少，该药治疗无重要脏器损害的SLE患者的疗效与经氯哇相当。表52一7总结了泌乳素在SLE中的作用。

0 e! a2 I8 s( K( Z   52-7.jpg (36.32 KB)

! o$ `2 n0 }1 g+ l* `2007-8-28 09:37
6 M1 v3 s0 ~; O/ p* j. c' X

     (四)性激素、下丘脑一垂体一肾上腺轴与 SLE   
; r& I. H( z+ [2 c
      下丘脑一垂体一肾上腺(HPA)轴是应激系统的主要组成成分。应激诱导的血清糖皮质激素水平升高在预防自身反应性或不受限制扩大的免疫应答所导致的自身组织损伤和自身免疫病中起重要的作用。糖皮质激素是最强的内源性抗炎和免疫抑制剂，可干扰免疫和炎症反应的任何一个环节。近期的研究发现，生理水平的糖皮质激素主要起免疫调节作用，而非单纯的免疫抑制作用，使细胞因子的产生从主要为促炎性Thl型细胞因子(如IL-2和 IFN-劝向抗炎Th2型细胞因子(如IL-4和 IL-10)转变。   

4 m, U8 u+ ^8 K      应激性激素应答缺乏或过度均能导致疾病。HPA轴过度活化将增加对感染的敏感性，而HPA轴不适当激活会增加对炎症性自身免疫病性及过敏性疾病的易感性。有关不同性别HPA轴的功能有无不同的报道尚少。   
, U2 k# a3 R/ {/ A& \; }
% y7 F9 n' J( s% N/ z! f, q+ u  j4 U      总之，性激素在SLE发病机制中的作用是复杂的、相互作用的和不断变化的。性激素，如雌激素和雄激素，对免疫系统的作用不同及HPA轴对炎性应激敏感性的性别差异可能部分解释两种性别免疫系统的差异和女性为什么易患自身免疫病。性激素在SLE发病机制中可能不是直接导致发病的原因，但由不同的下丘脑一垂体水平和性激素水平构成的环境可能为易感者发病提供了内源性环境。性激素水平的改变，加上一些尚不清楚的环境因素的影响，可能导致某种亚型的病人疾病复发，这可以解释SLE病情波动的本质。
  k1 @) a1 Y7 z$ g+ P% m' Y: Q
2 `6 F+ S8 i) c6 M" v4 m   二、凋亡缺陷与 SLE   
5 m7 ^5 j* ~5 y! W: Y0 Q# @7 l
4 b% R' t. s7 N, @3 \      (一)SLE与凋亡   

6 C! F) M4 N0 y! A, s* P- V      凋亡，即程序性细胞死亡，是发生于多种生理状态下的一个能量依赖过程。这些状态包括生长因子撤除或缺氧、辐射，或像糖皮质激素及烷化剂等所致的细胞受损。凋亡过程被如fas等一些细胞表面分子和包括Bcl-2和BAX家族分子等细胞内癌基因产物所严格调节。Fas配体可诱导凋亡，而Bcl-2和BAX家族分子则提供生存的信号。   

# W" O3 P9 t$ b# |% l      凋亡的形态学特点有:胞浆发泡(bleb-bing)、染色质碎裂和浓缩、DNA在核小体间断裂以及晚期的胞膜破裂。在凋亡后期，带负电荷的磷脂，特别是磷脂酞丝氨酸，由活细胞时固着于胞膜内侧转位至胞膜外侧。这种带负电荷磷脂的暴露触发清道夫吞噬细胞快速吞噬凋亡小体(皱缩的凋亡晚期细胞)，从而阻断这些细胞内成分(或许有免疫原性)的释放(图52一2)。凋亡的增加或对凋亡细胞的吞噬性清除缺陷可导致免疫耐受破坏。
% y( D$ Z1 p' x4 P1 i7 Y2 J
* o! L  e' {5 L& P  K          52-2A.jpg (17.37 KB)

& `' C* y- s  M) U1 y* @2007-8-28 09:37
+ X: W0 E+ t6 |! k" j# |  
4 H) Y9 A) B# ]' ]* i) z# B
5 S: c: w: A. {- _! _5 d$ x+ ^      对自体成分的免疫耐受经由多种机制，但主要为T细胞。随机表达抗原受体的胸腺细胞在胸腺中藉选择而产生T细胞。B细胞通过表面表达的抗体作为受体识别天然抗原。T细胞则不同，只识别结合于MHC一工类(CD8细胞)和II类(CD4细胞)分子抗原结合沟中的短肤抗原。在胸腺经过阳性选择的T细胞可与沟中有自身肤抗原的自身MHC分子相结合(阳性选择)，但这不足以活化这些细胞(阴性选择)。不能通过选择的细胞经由凋亡被清除。阳性选择失败的细胞也可能成为无功能的细胞，而阴性选择失败的细胞则有自身反应性，可能在自身免疫病发生中起作用。在SLE，自身反应性的T细胞可活化B细胞，随之产生病理性自身抗体。   
) u% ^- {6 C- I, r
      (二)SLE患者凋亡增加和凋亡小体清除障碍    SLE发病之初存在凋亡异常。Chu等认为MRL却r小鼠Fas-mRNA表达缺陷的现象提示，在SLE与Fas介导的凋亡及细胞耐受障碍之间可能存在着某种联系。后来发现的gld基因证实了这一假说。gld基因在表型上与lpr相似，为一无功能的Fax配体基因。体外培养的SLE患者外周血单个核细胞出现自发的凋亡增加。的确，只是最近才从SLE的ACR标准中除去的LE细胞本身就是吞噬了凋亡小体的中性粒细胞。   

      除细胞凋亡增加外，在SLE患者还发现巨噬细胞对凋亡小体清除的障碍。未被吞噬系统清除的凋亡泡可被专职抗原呈递细胞加工，送至MHC- II类分子，触发T细胞活化。已发现本质上是缠绕组蛋白核心的DNA短片段并存在于凋亡泡中的核小体是SLE自身反应性T细胞的主要抗原。近来观察到，核小体的释放不仅对诱发SLE，而且在藉靶向自身抗体至肾小球基底膜而诱发肾脏损害上均起重要作用。除核小体外，如R。和La等是已明确的SLE自身抗原也在凋亡泡中发现了。一项以前的经典研究证实，在角质细胞受紫外线照射发生凋亡的晚期，Ro和La抗原转位至细胞表面，这可解释为什么SLE患者在日晒后全身/局部病变加重。   

4 a+ [2 \3 b% t0 e9 A      已证实SLE患者多形核细胞、单核细胞和巨噬细胞的吞噬能力下降。有假设认为巨噬细胞清除凋亡物质的异常可能为狼疮的致病原因之一。最近的研究发现，巨噬细胞吞噬凋亡小体的功能与SLE疾病活动性的生化和血清学指标以及总的SLE活动性呈负相关。这提示巨噬细胞的吞噬功能缺损在SLE发病中起作用。   
  v0 u3 Z- J8 R3 P0 b9 a
; P. _( ^; S+ ?. d8 p      SLE患者巨噬细胞吞噬功能缺陷的机制尚不清楚。Herrmann等研究发现其与细胞凋亡中细胞的功能缺损无关。吞噬功能障碍可能继发于某些血清因子的存在或缺失，而非为巨噬细胞内在的缺陷，或它与凋亡细胞结合异常。影响巨噬细胞吞噬凋亡细胞的血清因子的性质尚未明确。目前已发现许多识别分子或巨噬细胞受体，如凝集素。,R3 (vitronectin受体)throm-bospondin (TSP) , CD36 (TSP受体),PS受体、清道夫受体、CD14 (LPS受体),ABC-1和补体。在SLE中有一种或多种上述分子缺乏或异常。最近Cairns等也证实多形核细胞表达CD44下降，这也许会导致单核细胞来源的巨噬细胞识别和清除这些细胞能力的下降。   
1 T1 S, j& \. e1 q
, h/ R! J5 {' R5 |' u      以往的研究表明，Clq和其他补体成分可结合于凋亡细胞表面的小泡，促进凋亡细胞被吞噬和清除。最近发现 MBL也具备类似特性。因此，部分 SLE患者血中补体和/或MBL缺乏可能会降低对凋亡细胞的清除。抗磷脂抗体(aPL)在SLE中的阳性率为20%-40%，该抗体也会扰乱未附有调理性免疫球蛋白的巨噬细胞对凋亡细胞的清除。或者，aPL可调理凋亡细胞，促进巨噬细胞激起炎症反应(如释放TNFa)或自身免疫反应。其他自身抗体对巨噬细胞吞噬凋亡小体的作用尚未研究清楚，但推测与抗核小体抗体发生交叉反应的抗ds-DNA抗体起一定作用。
' ]2 i  q# F6 k6 D6 k* V8 G7 r
: v# f# Z6 a9 r, d      的确，核小体对 MRL小鼠年轻的巨噬细胞吞噬凋亡淋巴细胞有强的剂量依赖性抑制作用。最后，促炎性细胞因子可以增强TSP介导的对凋亡中PMN的吞噬。例如GM-CSF, IL-1R, TNF-+, IFN-。和TGF-(3有增强吞噬的作用，而IL-4和IL-6则无此作用。   
1 M0 u9 W% o- A* T4 }) u+ w
      在下面我们将讨论SLE患者与多种细胞因子水平改变的关联。一些促炎细胞因子的低水平也许能解释巨噬细胞对凋亡细胞的清除障碍。

7 r, u8 b% T8 o1 P# S" d   三、SLE中细胞因子的异常
0 t( G. ]+ i( {3 j: ~- R
      (一)参与SLE的细胞因子   

8 ?- i4 W  h2 ?" |      细胞因子是由多种细胞产生的低分子量蛋白质，这些细胞包括淋巴细胞、单核细胞、肥大细胞、成纤维细胞和其他结缔组织细胞。细胞因子以自分泌、旁分泌或内分泌方式影响细胞存活、增殖、分化和迁移。对 SLE患者的细胞因子状况已作了广泛研究。很早以前就有报道，SLE患者的PBMC在不同抗原和有丝分裂原刺激下的增殖较正常对照组弱。之后的研究表明，在植物凝集素(PHA)或自身混合淋巴细胞反应的刺激下，于SLE患者T细胞培养上清液中测得的IL-2水平低于正常对照组T细胞。而且，SLE患者T细胞对IL-2刺激的增殖反应也低于正常T细胞。然而，近来有假说认为，培养中SLE的T细胞在刺激后 IL-2产生减少，但这是继发现象，而非T细胞的内在缺陷。狼疮患者的T细胞在合适的PHA和佛波酷或抗CD28抗体共同刺激下，能产生正常量的IL-2。如延后几天将植物凝集素加人培养中的狼疮患者T细胞，使得T细胞在刺激前得以休息，就会产生正常量的 IL-2。将新鲜分离的SLE患者PBMC与正常对照比较，IL-2的表达实际上是增加的。综合上述现象，狼疮患者T细胞产生IL-2的减少很可能由多种环境因素所致，如抑制IL-2产生的某些Th2细胞因子过度表达、由于抗原递呈细胞表达低水平B7所致的T细胞协同刺激缺损、CD8 + T细胞和NK细胞产生的抑制因子、IL-2抑制剂的出现以及IL-2受体表达的下调等(见表52一8)。
: k0 L  c/ j4 e" N. l' N) a
   52-8.jpg (46.84 KB)
& y7 M5 K/ }) k$ B: a# ]
2007-8-28 09:37

: K/ F1 r$ y$ L, h  
6 ^/ |0 E9 T! t+ ~      抑制SLE T细胞Thl反应的某些Th2细胞因子的过度表达是特别令人感兴趣的理论。最近，对IL-10在SLE发病中所起作用的研究给予这个理论以某种程度的支持(表52一8)0IL-10是一种Th2型细胞因子，为B细胞增殖和分化较强的刺激剂，因此可能会导致SLE B细胞多克隆激活。的确，新近的研究显示，SLE患者外周血B细胞和单核细胞自发产生的IL-10较正常对照组明显地高。与正常比较，IL-10的转录表达在SLE患者PBMC的非T细胞群中显著增加。而且，SLE患者血清中IL-10水平较对照组也高，这与临床和血清指标提示的疾病活动性及抗ds-DNA抗体的滴度相关。除此以外，SLE患者外周血中分泌 IL-10的细胞与分泌IFN- i的细胞间比率的增高也与疾病活动性相关。
3 m( Z& ]1 N7 x7 @. z
      IL-10产生的增加可能是某些狼疮患者体外Thl反应性缺陷的原因之一。这为新近的研究所支持。在该研究中，加人阻断IL-10的抗体可显著增强狼疮PBMC的增殖反应。不活动SLE患者的PBMC与 IL-10一起培养，抗ds-DNA抗体的产生显著增加。   
1 Y- N1 z3 Y. v' B+ e" L# {
5 p! G% Z$ N4 ~# Z& R$ B! ~      最近对SLE发病中IL-12的作用也作了研究。IL-12是由B细胞、巨噬细胞和树突状细胞产生的异质二聚体，可促进细胞介导的免疫反应，但对体液免疫有一定抑制作用。与正常对照比较，SLE的PBMC在受到刺激时，产生IL-12减少，这可能是单核细胞而非B细胞之故。相反，将IL-12加人狼疮PBMC可显著抑制自发性及IL-10诱导性Ig和抗DNA抗体的产生。再者，活动性SLE患者培养中PBMC抗DNA抗体的产生可被加人 IL-12所抑制。这些研究的结果提示，IL-10/IL-12平衡失调在SLE患者细胞免疫反应异常中起着重要作用。   
2 k2 M$ k3 S, `) ]
     另外，还观察到SLE患者血清中IL-15,16和18的水平也有升高。
' j; G' @* f" J. n) Y$ K, ^
" ]+ d( E5 ]: @) P     (二)参与狼疮肾炎的细胞因子   

2 u+ P  P: z" J      除皮肤和关节外，肾脏是SLE最常受累的器官。在人和实验性狼疮性肾炎中，肾实质细胞及浸润的单核细胞过度表达细胞因子、趋化因子和生长因子。这些细胞因子的作用是复杂的，可以分为以下几类:①促进生长;②招募浸润的细胞;③诱导粘附分子的表达;④增强细胞的活化和增殖;⑤促进组织纤维化。理解这些细胞因子在狼疮肾炎中的改变是有用的，因为它们是有吸引力的治疗靶子。   

  J* w4 H. u! }4 E  x0 \" K& t       巨噬细胞在启动和促进肾损伤中起重要作用。有2种细胞因子可促进狼疮肾炎症区的巨噬细胞生长和分化。它们是巨细胞集落刺激因子(M-CSF或CSF-1)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。肾脏系膜细胞似乎是产生CSF-1的主要细胞。这些细胞因子的表达也许可以作为狼疮肾炎发病前的肾损害证据。另一方面，GM-CSF的表达是狼疮肾炎显现的最早征象，有报道说人肾纤维化时其产生增多。上述观察提示，CSF-1是触发自身免疫性肾损伤的最可能的因素，而GM-CSF则与疾病的迁延相关。   
' ^* H2 @7 N3 k5 Z6 l3 x9 H
- O. q: P8 \7 ]9 m8 V      一旦肾损伤被启动，单核细胞和T细胞浸润至肾脏且与肾脏细胞相互作用，引起和促进肾脏的进一步损害。许多趋化性细胞因子在招募和活化这些细胞中起重要作用。这包括单核细胞化学招引蛋白一1(monocyte chemoattractantprotein-1, MCP-1) , RANTES(正常T细胞表达和分泌，活化时被调节)和OPN (osteoponitn) 。另有一些细胞因子可刺激炎症细胞进一步的招募，如TNF-a, IL-1和IFN-y，这些细胞因子可刺激粘附分子 ICAM-1, VCAM和选择素E-LA}41的表达。最后，包括转化生长因子(TGF冲家族成员— PDGF和bFGF在内的纤维生长因子能促进基质分子的产生和成纤维细胞及系膜细胞的增殖，这些均是狼疮肾炎典型的组织学改变。表52一9总结了参与狼疮肾炎发病机制的各种细胞因子。
2 t3 `8 e5 X7 N, f
   52-9.jpg (44.92 KB)
0 l, _) i7 W( A
9 F: n( V8 m1 P5 L2 S2007-8-28 09:37

! `* |; N; T7 [. h1 k" ^3 I" A
) A( {: X0 `! Y. C3 R, C1 h  四、SLE的免疫细胞异常   

      SLE中致病性自身抗体的合成和分泌是由CD4十、CD8 + Th细胞及双阴性 T细胞(CD4-,CD8-)与B细胞相互作用启动的。因此，通常如 CD8+抑制性T细胞和 NK细胞等抑制B细胞活化的细胞的抑制活性均下降。已有实验证明，活动性 SLE患者的CD8 + T细胞和NK细胞常不能下调多克隆性IgG和自身抗体的产生。一项新近的研究报道，活动性SLE患者CD8 + T细胞的抑制功能受损。它抑制B细胞功能的缺损也许是导致病情迁延的因素之一。   
- R- {7 [8 y5 z2 Y' b
      (一)B细胞过度活化一SLE的异常免疫复合物沉积   

      SLE各受累器官的主要病理特征是炎症，包括带状血管病(band vasculopathy)和血管炎的血管异常及免疫复合物沉积。肾脏病变是SLE最特征性的器官损害。在光镜和免疫荧光镜检下，’肾组织活检见系膜细胞增殖、炎症、基底膜异常和由多种Ig和补体成分组成的免疫复合物沉积。电镜下，在系膜、内皮下或上皮下的基底膜面均见这种沉积。   

) {. X3 J9 n1 N+ o      有多种因素影响肾脏的免疫复合物沉积，包括免疫复合物的大小和所带电荷、表位的价数和抗原大小。肾小球基底膜是肾脏中带负电荷的组织。带负电荷的表面分子，如肝素硫酸蛋白聚糖、层粘连蛋白和集中于肾小球的N型胶原，可促进免疫复合物，特别是带正电荷的免疫复合物沉积。抗原的大小和价数影响免疫复合物最终的大小。小分子免疫复合物常包含低价的抗原。分子小容易穿过肾小球毛细血管，进人系膜和内皮下间隙，但也可很快地被清除。如果抗原价高，会形成网格状结构，易与 FcR结合而被迅速清除。因此，中等大小的免疫复合物最易沉积于肾脏皮质。   

      狼疮皮肤损伤最初在真皮一表皮与基底层或生发层的连结处表现为炎症和变性。免疫荧光检测见IgG和补体颗粒沉积所形成的带状结构。也可见到中、小血管的坏死性血管炎改变。   
+ ^' f; _7 y- |5 [! h" s( ~" U+ ]
/ d9 t9 L7 s8 j      其他器官系统受损常表现为非特异性炎症和血管异常，虽然有时病理改变很轻。比如中枢神经系统皮质受累的患者中所见的皮质微梗死、有变性和增殖性改变的温和的血管病。炎症和坏死性血管炎罕见。   
! c' E$ z1 A3 F4 \+ B' r9 A
      与抗磷脂抗体出现相关的闭塞性血管病是SLE的另一种病理改变。病程持久的SLE患者还有其他一些病理变化，如动脉硬化及由高血压、固醇类激素和其他药物导致的组织损伤。   
! Q* s2 _+ x+ D3 D
8 D) V! ^. V+ \' P2 W      SLE患者巨噬细胞清除免疫复合物的能力也下降。这部分是由于补体受体CR1数目减少或细胞表面的其他受体功能异常。清除障碍也会由对含 IgG2和IgG3的复合物的不适当吞噬所引起。最近发现IgG受体等位基因的多态性(见上)。多态性等位基因中的某一些(FcyR II A和FcyR UJ A)与IgG2和IgG3的Fc片段的结合力低下相关，故而清除免疫复合物的能力受损。的确，FcyR II A和FcyR Iff A的基因型在某些种族，如在美国的黑人和西班牙人、欧洲白人和韩国人(见上)，与SLE和肾损害的易感性相关。虽然这个现象在不同种族的患者中并不恒定，但这提示吞噬细胞清除免疫复合物功能缺损是SLE的一个很重要的发病机制。   
' ]( C2 u# y! {! U
/ ?. ~$ H4 ]' V1 X      (二)B细胞过度活化一SLE自身杭体形成   
# e7 X, K5 p1 d
9 p9 X; w" B% r( j) m' a8 j( v( z      SLE免疫异常的核心就是自身抗体的产生。这些抗体的靶抗原是细胞核、胞浆和细胞表面的许多自身分子。另外，自身抗体也许也直接抗可溶性分子，如IgG和凝聚因子等。这些自身抗体中，那些抗细胞核的抗体(ANA)是最有特征性的，在95%以上的患者为阳性。这些抗体可与DNA, RNA、核蛋白和蛋白核酸复合物结合。   

+ N! h+ e- i4 g& c      在ANA中，抗ds-DNA和抗Sm抗体是只出现于SLE中的抗体。事实上，SLE的诊断标准中包括这两种抗体。Sm抗原为一种小核糖体核蛋白(snRNP )，由一组独特的富含尿嗜吮的RNA分子(Ul, U2, U4, U5, U6)组成。这些分子结合于核心蛋白和其他与RNA分子相联的蛋白中。抗 Sm抗体与 snRNP核心蛋白(B, B', D, E)相互作用，而抗 ds-DNA则与DNA上广泛存在的保守的核酸决定簇相结合。抗DNA抗体滴度常随时间和病情活动性而变化，但抗Sm抗体水平通常恒定。   
$ z7 J! n. J" V3 i* r2 `# o
      抗ds-DNA抗体最显著的特性是它与狼疮肾小球肾炎相关。从活动性狼疮肾炎患者的肾小球可洗脱出高浓度的抗DNA抗体。抗DNA抗体能诱发正常或SCID小鼠发生肾炎。然而，抗DNA抗体与狼疮肾炎的相关性不是不变的，因为一些有活动性肾炎的患者血中抗DNA抗体阴性，而某些血中持续抗DNA抗体高滴度的患者却未发生肾脏损害。同族型抗DNA抗体与补体结合的能力和与肾小球结合而致病的能力是异质性的。已证实只有某些类型的抗DNA抗体能引起狼疮性肾炎。有些研究提示，抗DNA抗体参与狼疮肾炎的发生。首先，临床观察到活动性肾炎与抗DNA水平升高及溶血性补体下降相关。其次，抗DNA抗体优先沉积于肾脏。   
5 k% _2 K6 {3 m- @# h0 K
3 `: o. U, O' }  ~8 c4 S; y& |7 U       抗ds-DNA抗体可通过许多机制介导狼疮肾炎。最近的试验显示某些抗DNA抗体可穿人细胞，引起细胞过多和蛋白尿。这些抗DNA抗体似乎经由与细胞表面的刷状缘肌球蛋白一1结合及随后的内化而进入细胞。这些抗体接着与细胞浆内的DNA酶-1相互作用，抑制核酸内切酶的活性，减弱凋亡。最后，这些抗体或是转位至核孔，或是经再循环至细胞表面。   
& e# P: Q' K" ~  Y  l
      另一种方式是，抗 DNA抗体与肾小球抗原原位结合而不进人细胞内。该抗原可为不知何故而暴露的肾组织的一部分，也可为外源性DNA。例如，出现于肾小球基底膜(GBM)的组蛋白使DNA易于沉积，组蛋白与GBM天然地有高亲和性。另一方面，通常认为肾炎与DNA、抗DNA抗体及补体在肾小球中形成的免疫复合物沉积相关。因此在体外试验中，单克隆性抗核抗体与核小体结合后可在肾小球基底膜上被发现。然而，除这种含抗DNA抗体的免疫复合物外，其他免疫复合物在血中浓度低，故很难了解它们的性质。免疫复合物在原位形成，而不存在于循环中也许有另外的原因。如抗DNA抗体也许与经由组蛋白粘附于肾小球基底膜的DNA片段相结合。表52一10总结了抗DNA抗体在狼疮肾炎发病中的可能作用。

! M* a0 L3 @- K4 ^7 ~3 [   52-10.jpg (21.62 KB)
' `6 J) g) j7 K( k
( m. S/ u8 X3 C; _1 B2007-8-28 09:37
( A9 U# I5 L: n3 {7 I' P, s$ Y

  m0 x7 W5 V" X3 ~, K! E1 C# @8 N      虽然一些抗体与SLE某些临床表现相关，如抗核糖体P抗体与精神病相关，抗R。抗体与先天性心脏传导阻滞及亚急性皮肤狼疮相关，但对这些抗体的致病性尚未作深人研究。关于狼疮肾炎外的临床表现的机制均未明确，虽然补体激活的抗原一抗体免疫复合物在相关部位沉积是可能的机制之一。SLE活动部位的血管炎的发生常合并低补体血症为此提供了证据。抗靶组织抗体直接介导的损伤和细胞介导的细胞毒作用是另外可能的机制。   

6 M( Y2 N$ r+ y7 z# G      在正常人，独特型网络可抑制自身抗体过度产生。在SLE患者，独特型网络很可能有缺陷，从而导致自身抗体产生失调。

可乐加水

虽然SLE的病因不完全清楚，但多种遗传J性和环境性因素与其发病有关。这些已在上面作了评述。很早以前有人就已明确不同种族和不同地理位置人群的SLE流行情况、临床表现和预后是不同的。东方人SLE高发，且病情较白人重。但这些不同是真的吗?如果是，这就可能会为进一步揭示 SLE的病因和发病机制提供线索。
: l& U3 J$ o. F9 L
4 ^$ u! \* y0 ~- f5 f" Y   一、亚洲SLE发病率和患病率   
2 {2 x& Z8 b- J: W4 y, s- i
. C. h1 L. O1 M- r. [1 Z+ R2 F" s      有证据表明，东方人比白种人SLE的发病率高。1979年，在Serdula和Rhoad对Oahn和夏威夷 1970-1975年之间市民综合医院SLE患者所作的调查中，经年龄调整的SLE患病率为:中国人24.1/10万人，菲律宾人 19.9/10万人，日本人 18.2/10万人，均显著高于白人的5.8/10万人。此后在马来西亚和香港的2项研究及在中国进行的调查也发现中国人对SLE更易感。同样，居住在英国Leicesler城的巴基斯坦人及孟加拉人被诊断为SLE的患者数 3倍于白人。英国伯明翰的另一项研究也表明，无论出生地如何，亚裔患者SLE为白种人的2倍。   
5 ^, E6 T! U9 p( H0 {) r
      上述数据表明亚洲人对SLE更易感。但由于医疗和生活条件不同，亚洲SLE患者病情是否的确重于白人尚不明确。因此，还应进行许多关于亚洲SLE患者预后的研究，包括城市及农村。
2 I% K; `4 r: P' g6 q; E. U
   二、亚洲SLE患者的遗传基础   

% n$ j# x+ H4 H/ `. a  D* T* B      正如上面所述，基因，特别是位于编码免疫调节分子的MHC座位中的那些基因在SLE发病中起重要作用，不同种族及地理位置的人群在HLA- I与n疾病相关上有很大差别。在白种人SLE患者，血清学检测到B8, DR2, DR3和DQ6的频率最高，SLE发病的相对危险性为2.3。在中国南方，发现HLA-DR2，而非A,或DR3与SLE相关。日本及韩国的研究结果类似。   

( y  l. l) |5 q  j      补体系统在免疫复合物沉积中起重要作用。如遗传性C4缺陷等补体缺陷与SLE发生相关。无论何种民族，C4A * QO (null)等位基因的频率增高几乎在所有人种似乎均是SLE发生的危险因素，这在中国南方居民、日本人和韩国人已有报道。然而，在西方生活的东方人中未发现西方人常见的C4A基因缺陷。相反，MBL缺乏可见于中国南方SLE患者，而西方白人则无此现象。   
* z9 P3 `: K# m0 i$ s3 w
      其他可能与发病相关的免疫调节基因包括T细胞受体、TNF/IL-10和免疫球蛋白基因。但Fong等对中国患者所作的一项研究未发现SLE与TNF2等位基因相关。同样，也未观察到SLE与IL-10启动子多态性 的相关性。不同种族SLE患者遗传基础的研究应可提供理解该病病因和病理生理的依据。然而，已发表的文章中记述的研究大部分是在中国人、日本人和韩国人中进行的，因此需在其他亚洲国家做更多的工作，应鼓励对家族作研究。
8 H$ [4 {/ T; V( _3 ~$ C% h$ A- t7 G; ]
   三、亚洲SLE患者的临床及预后

      亚洲SLE患者总的临床表现与其他种族相似。然而，在自身抗体谱、某些特殊合并症的发生、疾病严重性和总的预后方面似乎有一些不同。   
( {% s& r, ?5 _) Y3 f& w
) h& G: H" h. e0 E# ?4 g8 w, N. P6 @      抗核因子和抗 ds-DNA抗体在中国SLE患者的发生率与其他种族一致。然而，抗Ro抗体在中国南方居民更常见(约60%)，这也许有诊断价值。同样，抗核糖体P抗体在日本人和马来西亚的中国人中多见，分别为42%和38%，明显高于白人(13%)和非洲裔加勒比人(20%)。抗P抗体在中国患者中的高发生率可能与一个未作深人研究的HLA-DRB等位基因— DR16X有关。此等位基因仅见于东南亚的人群。   
+ G2 X8 x) X) u# ~
% Z( C/ V1 ^( o" i0 x$ u  K: j& {      SLE患者可出现抗磷脂抗体和反复自发性流产和动/静脉血栓。然而，高水平的aPL和其相关的血栓并发症在中国人均较少见。相反，狼疮肾炎在这一地区的患者中则更常见。肾脏受累者约占64 % (Boey等)-69.3% (Lee等)。在一项对 569例泰国SLE患者的研究中，肾性蛋白尿和肌醉清除率低于50ml/min的分别占43.6%和58%。在314例进行肾活检的患者中，最常见的病理改变为弥漫增殖性肾小球肾炎。这与韩国、新加坡和香港的报告一致。用SLICC/ACR (Systemic Lupus Inter-national Collaborative Clinics/American Collegeof Rheumatology)损伤指数检测，Stoll等也发现亚洲患者像非洲加勒比人一样，肾病、精神神经狼疮发生率及总的损伤指数高于白人。在美国，经校正的1968一1976年SLE的年死亡率为亚洲人6.8/10万人及白人2.8/10万人。英国的一项研究及此后进行的一项纵向研究也证实了上述结论。   

/ {7 I  P% o* X, O8 Y% j; r      亚洲人SLE预后差的原因尚不清楚。除遗传差异外，环境因素可能也影响预后，这包括社会经济状况、保健措施、饮食习惯和某些毒素等。
7 @, E' C# T! ]$ w  _0 v
   四、亚洲SLE的药物治疗
8 Q/ L: k* L2 u$ k
      遗憾的是，在亚洲进行SLE治疗方面的临床试验极少。大多数风湿科是凭其他地方的临床试验结果用药的。虽然总的来说这也许是可行的，但在药代动力学、患者对药物反应及不良反应上还会存在微细的差别。   
; G8 t* A4 v* t1 f$ Y/ h. B
      有关亚洲SLE患者的药物治疗的其他问题也需考虑，如在大多数亚洲国家传统的草药治疗应用广泛。在 1995年Lin等人对中国患者所作的一项提问式研究中，发现回答问题的92/329(27.9%)患者声称在过去一年中使用过中药或合并使用中药和西药以治疗SLE。另外，这些患者中的25.4%在过去的一周中尽管处方中有激素，但并未服用。尽管不按处方服药不只限于东方人，然而在我们的患者中有高比例服用无确切成分的药物或草药，这个现象是很重要的。服用未经验证的或未测试过的药是不鼓励的。而且这些药物的副作用也不清楚，如果与西药同时服用，相互之间可能会产生作用。另外，如果草药确实有免疫抑制作用，病人的免疫应答会受到过分抑制。   

; h9 g, n! K+ i& ~% I      其他需考虑的重要情况是，大多数亚洲国家仍然常有感染。感染造成的情况会模拟病情活动，因此需在使用免疫抑制剂之前去除感染。特别是机会菌感染，是亚洲SLE患者发病率和死亡率高的重要原因。因此对使用免疫抑制剂的SLE患者发生发热或出现不寻常表现时应予警惕。   

" c' W) t9 q/ C      总之，SLE是由多因素引起的一种异质性疾病。亚洲有大量患者在疾病的某些方面与其他种族不同，这些差异的原因可能是遗传所致或环境造成的。为更好地理解这些因素，需对大量SLE患者作研究。遗憾的是，以往在这个地区所作的研究都是分散在不同中心进行的。需在这个地区进行长期、合作和大范围前瞻性的研究。只有这样才能得到有用和有意义的数据，以便我们更好地了解这一潜在致命的疾病。               
. ^* m7 }; K9 j- f( T                                                                                                                                      Chak-Sing Lau,Chi-chiu Mok
      参考文献：

      Arnett FC, Reville JD. Genetics of systemic lupus erythe-matosus: genetic factors. Rheum Dis Clin North Am. 1992; 18:865一892  

" c/ x. a& L( H9 g      Arnett FC, Shulman LE. Studies in familial systemic lupuserythematosus. Medicine (Baltimore) 1976   
/ P  t0 r5 z$ W- p  p6 |# z, p6 D8 n
      Arnett FC. The genetics of human lupus. In Dubois' LupusErythematosus. Edited by Wallace DR and Hahn BH. Williams& Wilkins. Baltimore 1997; 77一117   
4 @8 p) ^& G  b( ?" t
      Boey ML, Peebles CL, Tsay G, Feng PH, Tan EM. Clini-cal and autoantibody correlations in Orientals with systemic lupuserythematosus. Ann Rheum Dis. 19尽8; 47:918一923   
  L1 H5 K8 K! o4 o( g& v
4 B3 m, Q* H8 U/ k& H2 e5 @      Carliz AR, Atsumi T, Kondeatis E, Khamashta MA, A-mengual O, Knights S, Vaughan RV, Lanchbury JS, HughesGRV. Association of primary Antiphospholipid syndrome and an-ti-beta 2 glycoprotein I antibodies with the HLA DRB1 * 1302 al-lele. Arthritis Rheum 1997; 40 (supple):S104   
7 W' |- e% w9 S# s" ?
      Chang NZ. Epidemiology of systemic lupus erythematosus inChina. In: Proceedings of the Second International Conference on systemic lupus erythematosus. Tokyo. 1989: 29
) B0 H5 T5 Y7 P% t, `0 {/ ~6 Z
      Davies EJ, Snowden N, Hillarby, MC, et al Mannose-bind- otein gene polymorphism in systemic lupus erythematosus.Rheum 1995; 38: 110一114
% N9 o/ j$ i9 U* I& V8 _; k
( a$ H. c( ^  ~      Doherty DG, Ireland R, Demaine A, et al Major histocompatibility complex genes and susceptibility to systemic lupus erythematosus in Southern Chinese. Arthritis Rheum. 1992; 35: 641一646
  w' V( {5 o. O9 T6 o- I
      Eichmann K. Expression and function on idiotypes of lymphocytes. Adv Immunol 1978; 26: 195一254      

2 Y! M1 r/ Y) I+ t  X( V      Floege J, Rees A. Growth factors and cytokines. In：Neilson EG, Couser WG (Eds ):Immunologic Renal Diseases.Philadelphia, PA, Lippincott-Raven 1997; 417一454  
7 B+ ^" }7 K6 G6 X& r
8 ~. h0 M, E& Q+ X# x" l      Fang KY, Howe HS, Tin SK, Boey ML, Feng PH. Polymorphism of the regulatory region of tumor necrosis factor alpha ,gene in patients with systemic lupus erythematosus. Ann Acad Med Singapore. 1996; 25: 90一93   

- h% n0 M( X1 j# A      Gourley IS, Cunnane G, Bresnihan B, FitzGerald O, Bell  A clinical and serological comparison of familial and non-fa Ireland.systemic lupus erythematosus. Br J Rheumatol. 1995; 34: 178(4):288一293一181

      Hawkins BR, Wong KL, Wong RWS, Chan KH, Dunckley  jeantson SW. Strong association between the manor histoberg JR. Lupus erythematosus in the 1980s: a survey of 570 pa-compatibility complex and systemic lupus erythematosus. tients. Semin Arthritis Rheum 1991; 21:55一64Rheumatol. 1987; 14: 1128一1131   

      Serdula MK, Rhoads GG. Frequency of systemic lupus erythematosus in different ethnic groups in Hawaii.  Arthritis  Rheum. 1979; 22 (4):328一3335
- q6 j( G* a$ Z/ o
      Shayakul C, Ong-aj-yooth L, Chirawong P, et al Lupusnephritis in Thailand: clinicopathologic findings and outcome in569 patients. Am J Kidney Dis. 1995; 26: 300一307   
: T8 m3 c1 n. n* Y
      Stoll T, Seifert B, Isenberg DA. SLICC/ACR damage in-dex is valid, and renal and pulmonary organ scores are predictorsof severe outcome in patients with systemic lupus erythematosus.Br J Rheumatol. 1996; 35: 248一254  
3 w* ~4 ^; |1 s/ Q( Q4 s5 f( Q
      Teh LS, Doherty DG，Williams BD. HLA-DRB genes andanti-ribosomal P antibodies in systemic lupus erythematosus. Br JRheumatol. 1994; 33: 1125一1126  

      Teh LS, Lee MK, Wang F, et al Anti-ribosomal P proteinantibodies in differentpopulations of patients with systemic lupuserythematosus. Br J Rheumatol. 1993; 32: 663一665   

      Wakeland EK, Liu K, Graham RR, Behrens TW. Delin-eating the genetic basis of systemic lupus erythematosus. Immuni-ty 2001;15(3):397一408   

      Wong KL. Pattern of systemic lupus erythematosus in HongKong Chinese: a cohort study. Scand J Rheumatol. 1992; 21:289一296   
3 m: \& k5 m9 G% v1 G      Woo J, Wong RWS, Wang SWS, Woo P. Patterns ofrheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus in HongKong. Ann Rheum Dis. 1987; 46: 644一646
! n3 Z4 `% S& F/ d: @
      Yamada M, Watanabe A, Minori A, et al Lack of genedeletion for complement C4A deficiency in Japanese patients withsystemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1990; 17: 1054一1057