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发表于 2008-12-10 16:26:29
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51-2-第二节 干燥综合征的骨骼病变
骨软化症是干燥综合征骨骼病变的主要特征。其他骨骼病变还可能包括骨质疏松和肾性骨营养不良等。骨骼病变多数继发于肾小管酸中毒。一些患者可能会因为全身骨骼疼痛，骨软化症为首诊，在病因检查时发现继发于干燥综合征及肾小管酸中毒。干燥综合征合并骨软化症在欧美人群中报道较少。亚洲人群尤其是在中国患者中较为常见。其原因尚不清楚，推测可能与某些人群的易感性有关。本节主要就干燥综合征骨骼病变的病理生理、病理改变、临床表现及治疗转归等方面进行讨论。
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% S$ i0 Q1 O, Q* o8 C 一、骨结构和骨矿化的生理过程 5 D( S3 _& c- _7 X! [1 P7 C+ g" O
+ q5 o2 J+ T9 a' x$ C. O 骨骼构成了人体支架，并赋予人体基本形态，有着保护、支持和运动的功能。骨组织是由矿化的骨基质和其中填充的细胞所组成。骨内有机基质主要是工型胶原和多种非胶原蛋白，梭形和盘状的经基磷灰石[Calo (Pq) 6 (OH)21存在于胶原纤维之上、其间或沿着胶原纤维方向排列的糖蛋白和蛋白多糖的基质物中。骨骼中的细胞主要有以下四种:骨细胞(osteocyte) I成骨细胞(osteoblast)、破骨细胞(osteoclast)和衬细胞(lining cell)。骨细胞被包埋于骨基质中，成骨细胞和破骨细胞及衬细胞主要存在于骨表面，在骨转换中起重要的作用。成骨细胞起源于多能间充质细胞，骨特异性碱性磷酸酶的活性升高提示骨形成或成骨细胞过度活跃。成骨细胞的主要功能是产生骨基质，分泌 I型胶原和非胶原蛋白，调节骨基质的矿化和破骨细胞的骨吸收作用。 0 A( X C" t4 N& [/ Z2 w8 X/ P
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破骨细胞是主司骨吸收的细胞，巨噬细胞为破骨细胞的前体，破骨细胞来源于细胞的融合而非有丝分裂。其活性受其他细胞如成骨细胞和免疫细胞的调节。破骨细胞骨吸收依赖产生蛋白水解酶和细胞皱褶缘局部的氢离子。
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3 C3 v. q; l2 H5 s7 i, H 骨基质是一种独特的伴随骨转换不断地更新的结缔组织，需不断地进行重建和矿化。类骨质(未矿化的骨基质)的成熟是一个尚不清楚的胶原代谢过程。胶原基质的成熟用矿化率((m/天)与类骨质的宽度((m)的比值来表示，因此胶原成熟的单位是用时间(天)来表示，又称为矿化延迟时间(MLT )。成人的矿化延迟时间大约是5-巧天。成熟矿化骨的完全钙化主要为经基磷灰石碳酸盐结晶，这些结晶呈针状或柱状结构，直径30一50入，长达600A。它们沿着胶原纤维线状排列，有时可横穿大的胶原纤维。骨的矿化是指无机盐在骨基质中有秩序地沉积。最初形成非晶体状或无定型磷酸钙盐;然后逐渐形成晶体状经基磷灰石结晶，分子式为[Calo (Pq)6 (0H)2 )。在矿盐离子不足时，矿化减少，如软骨病，当补给足量的矿盐离子时可以逆转。合适的矿化必需有以下五个条件:①骨细胞活性正常;②骨基质的成分和合成速率均正常;③细胞外液供应足够的钙和无机磷;④矿化部位有合适的pH(---7.6);⑤钙化抑制剂的浓度被控制在正常范围。上述任何一个条件有缺陷，都会引起询楼病或骨软化症。任何原因引起细胞外液钙、磷乘积降低，都会导致骨矿盐沉积障碍。成骨细胞功能障碍、胶原形成异常以及矿化部位的pH值降低等，均可引起询楼病或骨软化症。
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& H3 F3 P( u r m 二、干燥综合征骨骼病变的病理和病理生理
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肾小管酸中毒是导致干燥综合征并发的骨软化和骨骼损害的主要原因。RTA引起骨软化症和拘楼病的可能病理生理机制为:①酸中毒时骨骼局部pH下降，骨骼的矿化障碍;②酸中毒时骨骼中矿盐的溶解增加，骨吸收增强;③dRTA时尿液钙排出增加;. pRTA可能是范可尼综合征的一部分，出现骨软化和询楼病主要与低磷血症有关;⑤维生素 D缺乏或25(OH)D向1,25(OH)2D的转化障碍，引起肠钙吸收减少或骨骼的矿化不足。
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除引起骨软化症和询楼病外，干燥综合征还可能并发包括骨质疏松在内的其他肾性骨病的表现，引起此类病变是由于:①肾功能损害出现慢性肾功能不全，继发性甲旁亢和慢性铝中毒。②合并其他类风湿疾病，如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等。这是因为局部炎性免疫因子刺激，使关节附近滑膜组织增殖，出现局部骨组织溶解侵蚀;由于关节活动受限，运动减少导致近关节部位骨量减少。③与机体的营养、运动、疾病的病程和治疗有关，病人也会出现全身性骨量减少或骨质疏松。④这些疾病的治疗可能需要大量的糖皮质激素或免疫抑制剂，因此可能诱发糖皮质激素性骨质疏松。
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询楼病和骨软化症的主要病理改变发生在骨和软骨。拘楼病的主要病理改变是骨髓软骨矿化不良，髓板加宽，生长板厚度增加，横径增加，可以超过骨端，引起杯样或张开状(flaring)变化，关节增大。软骨病的主要病理特征为骨表面的类骨质周径增加、类骨质宽度增加，在已矿化的骨和类骨质连接处的钙化前沿(calcifi-cation front)不正常，矿化前沿面缩小，矿化不规则，四环素荧光标记带不完全、缺如呈弥散状。骨组织计量学显示矿盐沉积率(mineraliza-tion appositional rate, MAR)降低，矿化延迟时间(mineralazition lag time, MLT)延长。 0 o2 L" f7 S5 _& |! C
& U4 m& P. X- a/ Z9 ` 骨质疏松症的主要病理改变为骨量减少，可能同时累及皮质骨和小梁骨，皮质骨变薄，小梁骨稀疏变细，横行的骨小梁断裂变少，或出现穿孔，局部出现微骨折，在大体上可能表现椎体压缩性骨折。骨组织计量学显示小梁骨或皮质骨的体积明显减少，骨转换的活化频率增加，骨吸收表面和骨形成表面均增加，表现为高骨转换状态。
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- W" z/ E# N0 v1 Y. P2 }+ z, X 在干燥综合征RTA合并肾功能不全时，可能出现肾性骨营养不良的表现，其病理改变包括骨软化/询楼病、骨纤维化、骨质疏松和骨硬化等四种表现单独或混合存在。
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6 n3 E$ i3 G9 a4 r 干燥综合征合并 RTA骨软化/询楼病时，由于存在继发性甲状旁腺功能亢进，可伴有骨骼的纤维性骨炎，甲状旁腺组织增生。 ' I' i* S$ P+ q/ G
/ |2 \* M( Z' }" M5 B 三、干燥综合征骨骼病变的临床表现 9 T/ g2 w1 q6 o, e* F. t
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1.骨软化症(成人)或拘楼病《儿童)的表现
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+ Z$ n" P( [$ b# L) r 骨软化症/拘楼病是干燥综合征合并肾小管酸中毒最常见的骨骼病变。成人骨软化症的表现早期不明显，开始表现为腰痛、腿痛，症状时好时坏。随着病情的进展疼痛逐渐加重，主要表现为一些负重部位骨骼的疼痛，如胸椎的下段、腰椎、骨盆和下肢部位疼痛。疼痛在数月或数年中逐渐加重，许多疼痛部位也逐渐扩大，发展为全身性疼痛，如胸肋部甚至上肢等。由于骨骼疼痛严重影响日常生活进而活动受限，严重者长期卧床，翻身困难，生活不能自理。多数疼痛严重的患者卧床时采取侧卧位或半坐位，不能仰卧，翻身困难，需要他人协助或手扶床栏缓慢移动翻身。严重的患者会表现为多处骨骼畸形，包括胸椎后凸形成驼背，腰椎前凸和脊柱侧弯，病人的身高缩短，双侧肋缘距骼峙靠近。骨盆畸形包括骸呷下倾前凸，两髓内陷，耻骨前突呈鸟嘴状，耻骨弓呈锐角，使骨盆呈三角畸形，造成女性病人分娩困难，严重者性交困难。由于病人长期卧床会导致下肢肌肉萎缩。肋骨软化使胸廓双侧内陷，胸骨前凸造成胸廓畸形，胸腔变小加之疼痛受限使患者呼吸受限，出现呼吸困难。患者由于唾液分泌减少和慢性齿酿炎，引起龋齿和牙齿松动脱落等。儿童患者的骨骼骨畸形严重呈现典型的询楼病样的表现，出现膝内翻或膝外翻畸形、串珠肋、胸廓畸形、肋缘外翻和手足镯样的改变。
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2.骨质疏松症的表现 7 m1 r. D' l( \$ J
& k, l9 F' R0 w$ j# n 干燥综合征合并骨质疏松症骨丢失会在无声无息中悄然发生。患者出现骨痛往往是并发了某处的骨折或微骨折。一旦伴发骨质疏松性骨折，则会表现为相应部位骨折的临床表现。如发生Colles’骨折，表现为腕部的疼痛、畸形和活动受限。髓部骨折可能会出现严重的疼痛，活动受限。骨质疏松性椎体骨折的表现有时不易注意到而造成漏诊。急性椎体骨折常表现为脊柱部位疼痛、压痛和活动受限，这种疼痛一般会在6周左右逐渐缓解。有的椎体骨折患者可能并没有意识到，而只表现为身材变矮、脊柱畸形以及背部的慢性弥漫性疼痛。尤其是对已经诊断为原发性或继发性的干燥综合征并长期使用糖皮质激素治疗的患者需要高度警惕骨质疏松，并尽早防治。
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3.肾性骨营养不良 / \* o0 w3 [' K0 v6 |8 @* M
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干燥综合征出现肾功能不全所致的肾性骨病的主要临床表现包括骨痛、肌肉无力、骨骼畸形和骨外钙化等。骨痛为CRF伴严重骨病病人的常见症状，也以负重部位明显。长期透析病人，有腕管综合征和慢性关节痛。肌肉无力主要为近端肢体肌肉无力，缓慢出现，由蹲位站起无力，梳头发困难等。严重肾性骨病所致的骨骼畸形主要在中轴骨，有腰椎侧凸、脊柱后凸(驼背)和胸部畸形。由于血磷水平升高导致骨外钙化，主要以关节周围的钙化最常见。 4 ?5 Y; r% ?2 j# O5 @
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4.骨骼病变的X线表现 ; }' F0 b* c) F
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(1)骨软化症:主要表现为骨密度普遍减低，骨小梁影像模糊，因有多量未矿化的类骨质，儿童腕关节干髓端增宽似杯状，边缘不齐，毛刷样。成人有诊断意义的骨X线表现为假骨折，一种条状透明区称为Looser区，透亮区代表未矿化的类骨质，通常出现在受到压力刺激后骨转换活跃的部位，一般呈对称性分布，多发生于耻骨支、坐骨支、肋骨和肩脚骨外侧缘、骼骨翼、股骨颈，股骨上1/3骨干，胖骨近1/3部位，因这些部位均有供营养的动脉，血管搏动损蚀软骨，日久形成沟槽所致。骨软化症的其他表现包括载重骨弯曲、椎体双凹变形、骨盆狭窄变形。部分病例可有指骨骨膜下吸收等继发J性甲状旁腺功能亢进的征象。 0 B0 G# i6 D) R5 T8 \, p
. I& _7 K5 ]3 f7 U (2)骨质疏松症:主要表现为受累骨骼尤其是中轴骨小梁骨丢失，骨小梁变细，横行骨小梁消失，特别是椎体和骨盆等小梁骨丰富的部位由于横行骨小梁减少，为维持骨的支持作用，延应力线排列上下垂直的骨小梁比较明显，呈栅栏状。椎体可出现一处或多个椎体压缩性骨折。胸椎的下段和腰椎椎体出现压缩变扁或呈楔形变，出现胸椎或腰椎侧弯或前后屈曲畸形。 2 W1 y! i8 o. I9 Z0 |9 S
& T/ U ?/ B6 `) T (3)肾性骨营养不良:病程较长的患者如果并发了肾功能不全会出现肾性骨营养不良的表现，其X表现包括骨质疏松、骨软化、继发性甲状旁腺功能亢进症(纤维囊性骨炎)、骨质硬化和软组织钙化等多种。
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7 V! Y8 l6 P7 B3 a; \6 G" ^ 5.实验室检查 2 A8 t' t( [; V2 B
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(1)血生化及电解质:多数的干燥综合征肾小管酸中毒为I型RTA，其特征性的生化改变有高氯性酸中毒和低钾血症。即血氯水平升高，血碳酸氢盐浓度下降，可低于20mmol/L.血清钾浓度低于3 . 5mmol/L，低钾严重者可在2. Ommol/L以下。血钙常为正常的低限或显著低于正常，在8. Omg/dl以下。如果合并有近端肾小管损害可能出现低磷血症。 # f) C; E! k2 A E
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(2)骨转换指标:普通生化检查可见血清碱性磷酸酶水平显著升高，表示骨转换活跃。骨病严重者血清碱性磷酸酶的水平可以增高至10001U/L N上。其他骨转换指标血清骨钙素水平也可有明显增高。血清1,25(OH)D3水平降低。如合并有继发性甲状旁腺功能亢进症，血甲状旁腺素的水平也显著增高。 . v5 N' m0 v+ c0 i0 A; ^) n
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(3)骨密度检查:干燥综合征并发骨软化和询楼病及骨质疏松均会出现全身骨量减少。通过单光子(SPA)、双能X线吸收法(DEXA)和定量CT检查(QCT)等骨密度测量均显示骨量显著低于正常。
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四、诊断和鉴别诊断
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临床上原因不明的骨软化和骨量减少的患者，如果同时合并尿液pH增高，血液pH降低代谢性酸中毒，低钾血症等表现的患者，需要高度怀疑是否为干燥综合征。如果仅有尿液pH值升高大于6.0，而血液pH正常，需做氯化按负荷试验，来确定是否为不全性肾小管酸中度。 ' m& r/ ~% R/ C& V7 |- }
) n- {8 x/ c+ ` 骨骼疼痛和骨量减少的患者，需要除外原发性甲状旁腺功能亢进症、营养不良性骨软化、其他原因所致的慢性肾功能不全及肾性骨营养不良、肿瘤所致的骨溶解骨量减少及肿瘤诱发的低磷性骨软化/拘楼病等。7 e) ~4 ^1 R# W _
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五、骨骼病变的治疗及预后
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: i4 \$ h+ [9 m 干燥综合征合并骨骼病变的主要原因为肾小管酸中毒，，所以骨骼病变的治疗首先需要纠正酸中毒和电解质紊乱，有关内容请参见干燥综合征肾小管酸中毒一节。
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2 w* N0 e# _) h 干燥综合征合并骨软化和询楼病的治疗，在纠正酸中毒的基础上，病程长、肾功能损害严重的患者需要注意可能存在维生素 D缺乏和1,25(0H)2维生素D生成不足，需补充钙剂和维生素D制剂。维生素D2(麦角钙化醇)和维生素D3(胆骨化醇)，每l mg维生素D相当于40,0001U，可以口服或肌内注射，常用的剂量为1000一5000IU/d，较大的剂量维生素D胶丸l0,000IU，每周1--2次。肌内注射则可采用维生素D2 400,0001U或维生素D3 300,000IU肌内注射，每月一次。需要注意长期大剂量使用维生素D会有维生素D中毒的危险性。因此需要监测血钙和血磷的水平，并监测24小时尿钙排出量。对于干燥综合征合并肾小管酸中毒的患者，体内肾脏1+经化酶的活性降低，1,25 (OH) 2 VitD生成不足，在补充维生素D时，应该尽可能使用 la经维生素 D或 1, 25(OH)2VitD。如阿法骨化醇每日0.25[g1.5ttg/d或骨化三醇0.25- 1.Opg /d。钙剂的补充，通常使用元素钙1000 mg/d，分三次服用。即相当于每日服用乳酸钙7.7克，葡萄糖酸钙10.7克，碳酸钙2.5克。合并pRTA时肾小管的损害更为广泛，可能合并低磷血症，治疗中需补充中性磷合剂(磷酸氢二钠73.1克加磷酸二氢钾6.4克，溶于1000m1的水中，每次2080m1，每日5次服用)，以保证骨骼正常矿化。
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转归:干燥综合征合并RTA及骨软化症，随着原发病的治疗及酸中度的纠正，以及钙剂和维生素D治疗后，骨骼疼痛常在 1-2周后减轻，3-4月骨骼疼痛逐渐消失。骨骼病变的修复常发生在治疗后的6---12个月，随着骨痛缓解，患者的活动能力增强，并能胜任患病以前的工作。但是所造成的骨骼畸形通常难以矫正。- D6 ~9 L8 D9 h1 D
（ 夏维波 ）+ c4 s- o" h* H2 v' P2 C
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狗仔卡
发表于 2008-12-10 16:25:25
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