50-第50章 干燥综合征

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干燥综合征(sicca syndrome或sjogren syn-drome，简称干燥综合征)是一种主要累及全身外分泌腺的慢性自身免疫性疾病，以唾液腺和泪腺的症状为主，呼吸系统、消化系统、皮肤、阴道等外分泌腺亦有相应表现。还可出现腺体外的病变。

0 L2 l& Y7 k/ D" ~* b+ c2 Q( O目录：

% k) `. m+ S& s" _第一节 概 述
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第二节 病 因
: X$ ?, y( g% ]
$ g5 _0 Q: M. |* Y% W' E第三节 发病机制
' A9 F, Z- b. `1 Z. |( `& `/ o0 G
4 Y' ^7 X- N9 Y+ U! H. ~第四节 临床表现
+ {9 ~* l. T7 X8 Y* q9 B
  b  R/ t& N5 Q3 y% N4 O6 i第五节 实验室检查

' O3 Y0 j4 i9 `! E第六节 诊断标准与依据

4 _8 E: |" C% c' c1 p# {第七节 治疗和预后

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Hadden于1888年首先报道了一例患有口干燥症的妇女。4年后Mikulicz对一位德国农民肿大的双侧腮腺进行了活检，发现肿大的腮腺内有大量的圆形细胞浸润。1925年Gougerot描述了3例因唾液腺和粘液腺萎缩导致分泌功能不全，引起相应器官出现干燥症状的病例，但未予引起当时人们足够的重视。Sjogren Syndrome则是由瑞典眼科医师HenrikSjogren在1933年提出的，当时的含义为干燥性角结膜炎、口干燥症和类风湿关节炎的三联征。1956年Block等人将干燥综合征分为原发性和继发性两种。20世纪 80年代找到了抗SSA(Ro)和抗SSB (La)抗体。20世纪末期提出了“干燥轮”临床表现的新概念。   
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      干燥综合征分为原发性和继发性两种:原发性干燥综合征指不伴有其他任何疾病的单纯性干燥综合征;继发性干燥综合征患者除了干燥综合征以外，还合并有其他疾病，最常见的是类风湿关节炎(35%一55%)、系统性红斑狼疮、系统性硬化、皮肌炎、混合性结缔组织病等。

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一、遗传因素   
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1 j1 f' m- `) S      携带某些易感基因是 SS的易患因素，家系研究中SS患者的亲属患该病的危险性高于正常人群也表明SS发病与遗传和基因有关。在原发性干燥综合征，HLA-B8,DR3和DRw52基因的阳性率显著高于正常人群。从分子水平研究HLA-n类基因发现，血清中出现抗 SSA(抗Ro)和抗 SSB(抗 La)抗体患者的DQA1 /DQB1链的第二个高变区含有特殊的氨基酸残基。另外，原发性和继发性SS患者的HLA抗原也显示出不同频率，如HLA-DR4与继发于类风湿关节炎的SS相关，而HLA-DRw52无论在原发性或继发性SS的阳性率均较高。2001年有关SS基因与发病研究方面的进展主要有挪威的研究，结果表明除HLA-DQAI * 0501和DQBI * 0201基因与抗Ro52抗体相关外，尚发现Fas基因670处核昔酸的多态与SS显著相关，Ro52基因本身第 3内含子C/T基因型也与抗Ro52抗体相关。日本对TAP2基因的研究表明TAP2 * Bky2基因型与抗Ro52抗体有显著的相关性。此外，Caspase3基因、Cathepsin基因、Ly-6C基因、Mel-14基因的多态性也可能与SS相关。总之，SS的易感性是由多基因组成的。

   二、环境因素   
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" W8 w- [# o& e2 Y/ ]      病毒感染可能诱发本病。Epstein-Barr病毒(EB病毒)、逆转录病毒和丙型肝炎病毒是目前研究最多且与 SS发病相关的病毒。在许多SS患者外分泌腺体上皮细胞中有 EB和其DNA表达，表明患者体内EB有活跃复制。如北京协和医院用直接免疫荧光法研究发现，3/10例 SS患者泪腺，15/33例患者唇腺和7例SS肾活检组织上皮细胞均有EB病毒编码的抗原表达。另外，用原位杂交方法研究7/21例唇腺和1例肾组织标本中含有EB病毒或其DNA。推测EB可激活B细胞，使之分化、增殖，进一步产生大量免疫球蛋白或自身抗体。逆转录病毒属人类免疫缺陷病毒。表明该病毒与SS发病相关的依据是:感染艾滋病病毒的患者临床出现与SS相似的临床表现，如口干、腮腺肿胀及淋巴细胞浸润等;约30%的SS患者可检测出HIV-P24抗体阳性;SS患者血清中抗人类T淋巴细胞白血病病毒(HTLV-1)抗体阳性，该病毒为另一种逆转录病毒，在患者唾液腺和唇腺组织中亦可检测到 HTLV-1的DNA。其致病机制可能为HTLA-1直接感染人的淋巴细胞，将病毒 DNA整合到宿主的染色体上而持续存在，诱导T细胞功能失调，缺乏识别正常组织的能力。或因外来病毒与自身抗原相似，出现分子模拟和交叉反应而导致自身免疫反应。动物模型用LPBM5属白血病病毒中的48K缺陷病毒注人小鼠腹腔内，第2周领下腺导管周围开始出现淋巴细胞浸润，16周时导管和腺泡结构发生改变。还有很多动物模型均表明SS的发病与病毒有关，SS是一种自身免疫性的器官损伤。
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   三、性激素   
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9 Z9 w& V/ V' D' L2 z6 J' ?9 h6 H      由于SS多发于女性，故雌激素水平高可能参与了SS的发生和病情进展。近年来的研究提示，雌激素能活化多克隆B淋巴细胞，同时增加血清催乳素水平，增加免疫活性，加快自身免疫反应的进展。

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一、免疫系统异常

      SS是在遗传、病毒感染和性激素异常等多种因素共同作用下，导致机体细胞免疫和体液免疫的异常反应，通过各种细胞因子和炎症介质造成组织损伤。在T辅助细胞的作用下，B淋巴细胞功能异常，产生多种自身抗体、多克隆的免疫球蛋白以及免疫复合物，致使唾液腺和泪腺等组织发生炎症和破坏性病变。干燥综合征的发病可分为两部分:① 在易感基因的背景下，外部因素(如病毒等)的参与导致外分泌腺上皮细胞过度凋亡并表达自身抗原;② 自身抗原吸引淋巴细胞侵人靶器官导致器官明显和持久的损伤。   
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# Q6 m! o7 ]& e; p      SS患者体内有许多免疫异常表现，以体液免疫异常为主，见表50一1。
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      自身抗体在干燥综合征患者是很常见的，这说明该病有显著的体液免疫异常。约90患者 ANA阳性，60 以上的患者 RF阳性，40%抗SSB抗体阳性，80%患者血清蛋白电泳时显示多克隆高丙种球蛋白血症，一些患者出现血粘稠度增高。1/3患者出现冷球蛋白，组成了单克隆RF和IgG或IgA免疫球蛋白的特异型。合并冷球蛋白血症的常有低补体。

, D5 M& Y) W1 C& Q2 ]  O   二、外分泌腺受累   

. R( @1 z  m. ?      外分泌腺淋巴细胞浸润是干燥综合征免疫异常的主要表现。免疫组化研究发现，在疾病初期，主要为唾液腺的T淋巴细胞浸润，大约75%的细胞为T淋巴细胞，其中2/3为CD4+辅助T淋巴细胞，且这些细胞均为活化的。1/3为CD8十细胞毒细胞，即主要为辅助/诱导(CD4)亚型以及表达粘附分子LFA-1的亚型。B细胞占20%，而单核/巨噬细胞和自然杀伤细胞偶见。在淋巴细胞浸润明显的组织可见到HLA-DR和B7共刺激分子表达增强。SS患者唾液腺中的许多B细胞被激活并产生大量免疫球蛋白，包括RF等。

: M# m! k: S5 Q/ \   三、免疫分子参与   
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, p1 y& j/ m, f$ F  L! n2 o      SS患者发病机制中有多种免疫分子参与，如细胞因子、粘附分子、趋化因子等。在SS患者组织中检测出多种细胞因子，这些细胞因子参与了SS的发病和疾病的进展。如有报道SS患者血清中7干扰素、IL-10水平升高，唇腺和唾液腺组织中的7干扰素、IL-10, IL-2, IL-6,IL-1和TNF-a等细胞因子的表达也明显升高。经研究表明，-1干扰素可能通过上调上皮细胞人类白细胞抗原(HLA-DR)和粘附分子的表达而加速免疫反应和组织中淋巴细胞聚集。IL-2,IL-6和 IL-10在唇腺中可刺激 T细胞和 B细胞活化、增殖并产生免疫球蛋白和自身抗体，也可能参与SS患者B细胞肿瘤的发生。   
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& o6 ?. K3 j5 h      在淋巴细胞侵入外分泌腺并导致靶器官明显和持久的损伤方面，一些趋化因子的研究得到重视。信号传递和转录激活因子抑制物1(STAT inhibitor-1)和趋化因子 IP-10(又名CXCL10 )在外分泌腺的高表达引起淋巴细胞的侵人，趋化因子Mig(又名CXCL9 )在外分泌腺的高表达引起单核细胞的侵人，侵人的淋巴细胞仍以Thl细胞为主。   

       此外，外分泌腺总体功能的低下除直接损伤外，剩余光镜下正常的单个外分泌腺上皮细胞的功能因TNFa, IL-1, MMP、自身抗体等阻断乙酞胆碱对腺体分泌信息的传递而损伤，导致唾液分泌减少，这个理论引起广泛重视。最新的研究还表明，SS患者体内存在抗胆碱酷酶3受体(M3R)的抗体，阻断了乙酞胆碱能神经信号的有效传递，引起腺上皮细胞的分泌功能低下。
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   四、病理改变

      SS的主要病理损伤是淋巴细胞浸润，唇腺、泪腺、唾液腺、胰腺、肾间质、肺间质、消化道粘膜、肝内胆管等出现淋巴细胞浸润，进而导致器官功能受损。其中以唇腺和泪腺最常受累。   

: x. q2 W$ l  @0 H% T  @2 ]$ o( w      由于炎症细胞的浸润和细胞因子等的作用，使得ss患者受累腺体出现淋巴细胞浸润，腺体上皮细胞先增生，随后破坏、萎缩，被增生的纤维组织所取代。因此，有人称ss为“自身免疫性上皮炎”。   

% f* ^3 m* |9 F, K      本病有两类主要的病理改变:①受累腺体间淋巴细胞的进行性浸润，腺体上皮先增生，随后萎缩，被增生的纤维组织所取代;②血管炎。

0 Q' w  z, X! z+ x      (一)外分泌腺体的病理学改变   
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  R4 R' I; E2 _  e( e1 P      1.浅表外分泌腺的病理学改变   

      迄今为止，研究最透彻的器官是唾液腺，其原因是:①几乎所有病人的唾液腺都受累及;②唾液腺取材和研究较容易。   
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      常见的病理改变是在柱状上皮细胞组成的外分泌腺体间有大量淋巴细胞、浆细胞以及单核细胞浸润，并形成淋巴滤泡样结构。腺体导管的上皮细胞增生和肥大，形成肌上皮岛，即在充满大量炎性细胞的基质中导管肌上皮细胞增生形成岛状，成为干燥综合征的特征性病理改变。随着病变进一步进展，出现腺管狭窄、扩张、萎缩和纤维化。后期炎症细胞浸润不明显。   
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      肿大的大唾液腺在显微镜下表现为:①良性的淋巴上皮性病变:腺上皮被淋巴细胞所取代，并由含角蛋白的上皮细胞组成肌上皮岛;②有时唾液腺中不含良性的淋巴上皮性病变，而表现为不同程度的局部淋巴细胞浸润灶(聚集的淋巴细胞数在50个以上为一个病灶)。小唾液腺的病理特点为:①良性的淋巴上皮性病变:局部淋巴细胞浸润灶，临近并取代正常唾液腺组织;②绝大多数腺体中持续存在这样的浸润灶。较大的病灶中常含有生发中心，但罕见肌上皮岛。实际上，这些病理学表现是慢性淋巴细胞性涎腺炎的典型特点。   
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" P" A! [& x- a- {8 ?' `      此外尚可见到腺体萎缩和导管狭窄等。唾液腺的病理特点可协助诊断干燥综合征。   

      其他浅表外分泌腺也都有类似的改变。   

      2.内脏的病理学改变   

# z: {$ W. o# x9 H$ D      (1)呼吸系统:主要病理改变为淋巴细胞浸润和腺体萎缩，此外血管炎可见于某些间质性肺炎中。可表现为气管炎、支气管炎、纤维性肺泡炎、间质性肺炎、肺不张、胸膜炎和胸膜积液。弥漫性间质性肺病伴弥散功能受损是干燥综合征最常见的肺部表现。国外一项研究表明:在29例原发性干燥综合征患者中，16例(55 )具有亚临床的肺泡炎。此外肺脏还可见一系列不同程度的淋巴细胞病变:①淋巴细胞间质性肺炎，X线表现为双肺网状小结节影;②假性淋巴瘤，X线表现为局部肺野的结节影;③淋巴瘤，X线表现为局部肺野的结节影，加上纵隔和远处的结节影。   
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0 n) w) g  \0 b( O* U      (2)消化系统:胃肠道的病理活检可见:腺体退化，粘膜萎缩，小肠绒毛萎缩，粘膜内有大量淋巴细胞浸润;导致粘膜皱璧增大，伴胃酸分泌减少时可形成“鹅卵石样假癌”。   

) e4 x/ S' n, H6 y+ f      40%的患者病理可见汇管区和界板大量淋巴细胞浸润，界板肝细胞多有破坏，少数破坏区的肝细胞不规则再生，小叶周边部坏死区纤维组织增生，可向小叶内伸展，与小叶内肝细胞坏死后形成的纤维条索相连，成为纤维间隔而分割小叶结构，符合慢性活动性肝炎的表现，并且都伴有黄疽(总胆红素升高)。其余的病理为非特异性肝病表现，说明黄疽意味着较重的肝损害。   
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2 v  _+ M% @8 y6 u+ \      胰腺呈慢性炎性改变，质硬，镜下见间质内淋巴细胞和浆细胞浸润，胰腺组织萎缩，纤维增生。  
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      (3)肾脏:主要病理改变是肾间质内大量淋巴细胞浸润，肾小管的上皮细胞退行性变，纤维组织增生，肾小管内可见蛋白管型。  

0 L* O, D1 L8 |4 W2 I      肾小球的病变少见，主要是血管炎所致的膜性或膜增生性肾小球肾炎，肾小球内有免疫复合物沉积。
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' e# {, F5 {4 m2 A: O2 D      (二)外分泌腺体以外的病变   
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) |1 a5 Z3 g; a9 ^      血管炎常累及皮肤、粘膜、肌肉、关节和神经系统。此外尚可累及肾脏、肺、胃肠道、脾、乳腺和生殖道。血管炎多由冷球蛋白血症、高球蛋白血症或免疫复合物沉积所致，以中小血管病变为主。它是本病出现肾脏损害、神经系统病变、皮疹、雷诺现象及皮肤溃疡等的病理基础。根据浸润细胞的不同，可将血管炎分为两类:单核细胞型和中性粒细胞型。后者与高丙种球蛋白血症、高滴度的类风湿因子、抗SSA抗体和低补体血症有关。

) ]0 y. z8 O# Q0 F8 D      也可按另一种方式对血管炎分类:累及小血管者多为超敏型血管炎，即白细胞破碎型血管炎;累及中等血管则表现为急性坏死和结节性多动脉炎，但不形成动脉瘤。   

      长期的血管炎可导致闭塞性动脉内膜炎。
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   五、口眼千燥症状的机制   
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      SS患者口眼干燥、疼痛主要与患者的泪腺与唾液腺炎症、萎缩及自身抗体产生有关。患者眼部症状的产生是因眼睑与眼球摩擦增加所致。在正常情况下，眼部有三层膜发挥保护眼球表面湿润的作用，这三层膜是:①位于最外层的脂质层;②居于中间的浆液层;③位于最内层的粘液层。所以干燥综合征患者出现眼球干燥症状有三种不同的原因:一是由于干燥综合征患者的雄性激素减少，后者使睑板腺分泌脂质的功能出现障碍，以致眼球表面不能形成一薄层脂质膜，使眼泪水分容易蒸发，从而削弱了对眼球的保护作用，这种类型称为脂质干眼症;二是因为泪腺受损，眼泪分泌减少，不能保持正常的湿润而引起眼球干燥，这种类型称为浆膜层干眼症或水性干眼症;三是因为角膜上皮细胞受损导致粘液分泌减少而引起眼球干燥，此为粘液性干眼症。当眼泪分泌减少，眼睑和眼球之间缺乏充分的润滑时，眼睑“粘附”于眼球表面，可将结膜和角膜表面层的上皮细胞拖走，正是由于上皮细胞的损失，造成临床观察到的干燥性角结膜炎和角膜挫伤。上皮表面的受损使得炎症反应发生，如释放细胞因子、炎症细胞浸润。由于缺乏泪液，其内的营养和抗炎物质不足以修复损失的上皮，故损伤过程持续存在。   

      同样，舌和口腔粘膜表面也需要润滑，以保证在说话和咀嚼、吞咽时舌体自由运动。干燥综合征患者因唾液减少常常描述有烧灼感或异物感，且在晚上加重。口腔唾液减少也使口腔易于感染真菌。

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干燥综合征的临床表现主要分外分泌腺受累表现和血管炎表现。
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9 H8 S  _5 I; J. F, q7 K3 v   一、外分泌腺体病变   

     1.浅表外分泌腺病变   
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     (1)口干燥症:常常是首发症状。成人以口干为主，儿童以唾液腺肿大为主。少数患者可无症状，80%患者因唾液减少而自觉口干，舌干痛，有口臭，甚至丧失味觉。严重者即使食物刺激或咀嚼也不能相应增加唾液分泌，而且进干食必须用水送下。干燥综合征患者中约40有唾液腺肿大，以腮腺为多见，领下腺亦可见，舌下腺少见。很少继发感染，若腺体硬并且呈结节状，则应警惕恶变。唾液腺肿大主要见于原发性干燥综合征患者，继发性干燥综合征患者中则很少见。腺体肿大可有以下三类:①主要腺体的急性肿大。食物可能诱发肿胀，持续数天后可痊愈，部分患者反复发作，小部分患者遗留有腺体永久性肿大;②腺体慢性肿大，可有间断性的加重;③患者无主观感觉，但客观检查有阳性发现。唾液减少，冲洗作用下降可导致50%的患者出现多个严重的龋齿，牙齿呈小片状或粉末状脱落，被称为“猖撅龋”，是干燥综合征患者的典型表现之一。干燥综合征患者常反复出现念珠菌感染，表现为口腔粘膜烧灼感。   
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2 C- {& S1 z& ^9 i: g" w# a      体检可见唇和口角干裂，硬愕等处有粘膜红斑，舌面干燥教裂，舌乳头萎缩导致舌面光滑无光泽，有时出现溃疡。因为减少的主要是唾液中的水，所以口腔底的唾液池基本消失，仅剩较为粘稠的丝状唾液。肿大的唾液腺双侧对称，表面光滑，不硬，伴疼痛，压痛，多见于腮腺，重度时形成松鼠样脸。“猖撅龋”表现为牙齿变黑，龋洞常出现于齿眼线或咀嚼面上。应注意的是，任何因素所导致的外分泌腺组织被取代，都会导致腺体分泌减少，出现干燥症状，例如，淋巴瘤、淀粉样变、血色素沉着病、类肉瘤病等。还有一些疾病和用药也可导致口干、眼干，如丙型肝炎患者，患有抑郁症、睡眠障碍、肌肉痉挛、纤维性肌痛、心律不齐等疾病患者使用抗胆碱能药物可出现干燥症状。接受过头颈部放射治疗的患者也可出现逐渐加重的干燥症状。因此，在诊断SS时应注意排除上述因素。   

. N- a: t9 U2 G& L8 q- o7 L$ i/ G      (2)干燥性角结膜炎:泪腺分泌功能下降，会导致干燥性角结膜炎，临床表现为眼干涩、痒痛、畏光、烧灼感、异物感或眼前幕状遮蔽感、眼疲乏或视力下降、泪少，甚至在伤心时或眼部受到刺激时流不出眼泪。同口腔一样，泪液中含水量下降，泪液粘稠。与唾液腺炎不同，泪腺的病变易并发细菌、真菌和病毒感染。可合并结膜炎、虹膜脉络膜炎、全眼炎。少数患者可有泪腺肿大。眼科检查可见泪液粘稠，可以拉出一条白色或黄色的长丝。角膜表面的泪膜不稳定、易破裂，其上可留有一些残碎组织，眨眼时亦难以除去。严重时角膜浑浊、溃疡或穿孔。少数患者在眶上峪侧面的泪腺肿大。  

     (3)其他浅表外分泌腺病变:①皮肤汗腺萎缩，表皮干燥无华，疹痒，甚至萎缩;②鼻粘膜腺体受累后引起鼻腔干燥，鼻痴，鼻fiff和嗅觉灵敏度下降;③咽鼓管干燥和脱屑可导致浆液性中耳炎，传导性耳聋;④咽部腺体分泌下降则有咽干，声带腺体分泌减少，可出现声音嘶哑;⑤外阴和阴道干燥，萎缩，有时伴烧灼感，可有外阴溃疡，易继发阴道念珠菌病。干燥综合征患者中主诉阴道干燥者并不很多。干燥综合征主要见于40}60岁绝经期前后的女性。阴道干燥的主要原因是缺乏雌激素导致腺体分泌下降，或者缺乏性欲刺激，或者二者兼而有之。补充雌激素后可有很大改善，也许只有那些对雌激素无反应或反应低下者才有阴道干燥的感觉。   

8 e9 h, e/ J+ a  m6 w      2.内脏外分泌腺病变   
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, R3 Z/ B1 L. p2 n% }/ P$ z      主要原因是内脏腺体的萎缩和淋巴细胞浸润，也可有血管炎的表现。约60%一70%的患者有内脏表现，通常症状多样但程度较轻，而且不特异。   
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4 u0 x" [5 O$ Q+ }- N% V/ z      (1)呼吸系统:气管干燥使得痰液粘稠，不易咳出，约17%干燥综合征患者有干咳。抗胆碱能药物会增加痰的粘稠度。可并发气管炎、支气管炎、纤维性肺泡炎、间质性肺炎、肺不张、胸膜炎和胸膜积液。但此病所导致的继发性感染并无明显增加。原发性干燥综合征患者以间质性病变为主(>30%)，临床常无明显症状，尤其常见于合并有其他腺体外症状的患者，但严重者引起肺大泡，为 SS患者死亡的主要原因之一。继发于类风湿关节炎的干燥综合征患者则N阻塞性肺病为主。60%一70%的干燥综合征患者有肺功能异常，主要是限制性换气障碍和气体弥散功能下降。40%的干燥综合征患者出现肺X线的异常，主要表现为肺间质病变。   

2 N+ c) a7 ?% y     (2)循环系统:可以出现心包积液，类似SLE患者的表现。
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1 |( P1 o) e& G. S( @) |! Q" o     (3)消化系统:胃肠症状比较常见。由于唾液减少而引起咽和食管干燥可使吞咽困难，少数患者因环状软骨后食道狭窄，或食道(上1/3为主)肌肉功能异常而致吞咽困难更为明显，此时喝大量的水也无助于吞咽。干燥综合征患者合并萎缩性胃炎者比较常见。干燥综合征患者的肝脏病变主要为肝肿大(25%一28%)、碱性磷酸酶升高(25%一33%)。肝脏病理活检可有原发性胆汁性肝硬化表现，也可为慢性活动性肝炎表现。原发性胆汁性肝硬化与干燥综合征具有一定的相关性，约半数原发性胆汁性肝硬化患者有干燥症状，晚期尤为多见，其中10%患者合并有典型的干燥综合征。但原发性胆汁性肝硬化患者体内很少有抗SSA和SSB抗体，其干燥症状可能是一种继发性干燥综合征的表现。15%的患者可伴有胰腺外分泌功能低下，20%的患者有小肠吸收功能低下。   
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4 Z6 i* B' I3 J! ]4 U3 k     (4)肾脏:约1/3的干燥综合征患者有肾脏病变，远端肾小管损伤占90%，临床表现多为:①尿液浓缩障碍(肾性尿崩):因为抗利尿激素主要作用于远端肾小管，所以远端肾小管受损后对这种激素不敏感，原尿中的水分不能被正常回收，导致多尿、烦渴，尿比重固定。②酸化障碍(I型RTA):远端肾小管，尤其是集合小管是泌 H十的主要部位，其细胞的管腔侧有 H十-ATP泵，在ATP供能时，可将H十从细胞内泵到管腔的尿液中，并伴随Na+从管腔中被重吸收。所以远端肾小管受损后泌 H+功能受损，尿液pH常在6.0以上，晨尿可达7.4，血pH则降低。远端肾小管分泌H十离子下降会导致尿液中K+离子的代偿性增高，并伴有Ca z十的排出，从而导致临床出现周期性低血钾性麻痹。长期肾小管酸中毒时骨骼中钙被动员出骨骼，使患者出现代谢性骨病，身材变矮，常有骨质疏松及骨折或骨盆畸形。据报道有30%一40的低钾血症都是由干燥综合征引起的。但干燥综合征患者中约 2/3都是亚临床型的 I型RTA，只有通过氯化铰负荷试验才能检测出来。北京协和医院70年代前诊断为肾小管酸中毒的住院病例共32例，均认为系原发性。但经以后回顾性病例分析，有约50%以上的患者是由干燥综合征肾小管损害病变引起的。  

: \6 r) ]" j5 \: j. O+ N- f! x6 O      近端肾小管受损少见，可表现为HCO3一重吸收障碍所致的且型RTA，甚至范尼可综合征(胆微球蛋白量增多、氨基酸尿、糖尿、磷酸尿等)。肾小球受损亦少见，可表现为一过性的蛋白尿。肾小球肾炎时可见Igm及补体在肾小球内沉积。   

      3.淋巴瘤   
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      淋巴瘤是本病的特点之一。因多为外分泌腺器官的淋巴细胞病，所以归人外分泌病变表现。   

      5%一10%的患者有淋巴结肿大，至少50%在病程中内脏出现大量淋巴细胞的浸润。无论患者此前是否患有假性淋巴瘤(淋巴组织团块，但不具备恶性肿瘤的组织学特征)，都可能在干燥综合征出现的 5年内形成淋巴瘤。Bunin和Talal在临床观察后提出了干燥综合征患者淋巴瘤的发生率比正常人群高出44倍的假设。另一国外机构对136例患有干燥综合征的妇女进行了平均8年的观察，先后有7例出现了淋巴瘤。但国内的观察表明我国干燥综合征合并淋巴瘤的发病率低于国外。最初多发生于唾液腺或颈淋巴结，随后可在淋巴结以外的区域如胃肠道、甲状腺、肺、肾、眼眶等处出现。   

. P* z7 X7 j6 P  A" d8 w) L      干燥综合征患者在出现淋巴瘤前可有巨球蛋白血症和单克隆高Y球蛋白血症，待发生恶性淋巴瘤后，高Y球蛋白水平可下降至正常或偏低，自身抗体消失。我国大多数的干燥综合征患者合并有腺体外的系统性损害，故有必要密切随诊注意其演变为淋巴瘤的可能。当出现腮腺、脾脏、淋巴结的持续肿大，并有咳嗽、呼吸困难、单侧的肺部肿块以及持续性的雷诺现象时，须警惕淋巴瘤的出现。如上所述，实验室检查中的单克隆高7球蛋白血症、巨球蛋白血症、混合性冷球蛋白血症、IgM降低、阶微球蛋白升高、类风湿因子转阴也暗示着潜在的淋巴瘤的可能。唾液腺放疗和系统性化疗可能促使某些人形成淋巴瘤(表50一2)。

          50-2.jpg (23.93 KB)
' d/ X0 I+ Z) d9 L5 v" t0 a
2007-8-27 14:35

      国外报道，在7例兼有干燥综合征和淋巴瘤的患者中，5例有bcl-2 t(14;18)的原癌基因易位。而在此7例出现淋巴瘤之前的唾液腺标本中，无一例显示此种易位。因此缺乏此种易位可能预示淋巴浸润为良性。Fox长期随访原发干燥综合征 80例，随访内容包括:唾液分泌功能监测、多项化验室指标以及症状变化。其结论为原发干燥综合征外分泌腺功能相对稳定，其分泌功能下降缓慢或无变化，症状变化不大，但发生淋巴瘤的危险性极高，80例中6例发生淋巴瘤(7.5%) 。
3 r3 o( ?. _; o) _' a' P$ u2 p
   二、外分泌腺体以外的病变
2 d3 n+ s( {* [. l, H3 m) W
6 @7 I; E' e5 n$ h, f0 J  r      1.血管炎   
) G) c8 s: k2 Y: r. l
      (1)皮肤粘膜病变:主要表现为表皮性血管炎，与混合性冷球蛋白血症相关。紫疲样皮疹最为常见，可见于至少1/3患者。这种皮疹往往因高Y球蛋白血症(> 2000mg/dl)引起，临床表现为反复出现紫瘫，发作数日至数月不等。紫瘫出现前局部可有触痛，刺痛或痰痒等前驱症状。紫瘫大小不等，一般直径在0.1一0.4cm之间，散在分布或融合成片，消退后有色素沉着。紫瘫主要分布于下肢，重者可见于臀部、腹部及上肢。主要由于高球蛋白血症导致血管脆性增加，进而发生血管壁出血。除紫瘫外，少数患者有结节红斑、反复发作的尊麻疹和皮肤溃疡。   
; I' i8 F- t' \& A" v
     (2)关节肌肉病变:70%的干燥综合征患者有关节痛，但有关节炎者仅10%，破坏性关节炎更少见。干燥综合征患者可出现肌无力，有肌炎者少于10%。某些原发性干燥综合征患者可以出现纤维肌痛。多关节痛和短暂的关节炎并不排除患有干燥综合征的可能。若干燥症状早于关节病变，则病程和预后都较好。   
. P5 D1 Y% R/ l2 R0 W8 J5 E
9 {4 i3 b& i9 E, f- c! r1 J     (3)神经系统病变:约10%的干燥综合征患者有神经系统的受损，中枢神经系统和周围神经系统可同时或分别出现病变，后者更为多见，但大多症状轻微，少见严重后果。周围神经病变主要累及感觉神经纤维，表现为对称性周围神经病和多发性单神经炎，前者较为多见，常有下肢麻痹、疼痛。肌电图显示周围神经传导速度减慢。对称性周围神经病常与高了球蛋白血症相关。中枢神经的各个水平都可出现病变，并且可同时累及多个部位，因此临床表现多样，如单发或多发颅神经炎、偏瘫、偏盲、癫痈、精神意识障碍、多发性硬化样病变、严重的认知障碍和老年痴呆样病变、脑实质损伤引起的半昏迷状态等。SS患者还可出现自主神经损伤导致的体位性低血压等。   

) R; G, p% `+ S      2.非炎症性血管病   
9 `! d8 {/ z5 Q8 l# {
      雷诺现象见于 13%的患者，多数症状轻微，严重者日后出现硬皮病的可能性较大。   

      3.自身免疫性内分泌病   
7 Q1 Q, E: j& i/ Q7 g4 a
      甲状腺功能低下见于10%一15%的干燥综合征患者。偶见甲状腺炎;但约20%患者的抗甲状腺球蛋白和甲状腺微粒体抗原水平增高，说明亚临床的甲状腺功能受损较为普遍。   
) G( }6 v- X! Y9 t; J+ e
; m$ m' u9 ^  L8 i1 ]4 x/ Z  q% B1 R      4.介质诱导病变   
/ S7 C  L# [9 d6 |: K. m
      (1)发热:约40%一50%的干燥综合征患者有发热。

      (2)疲劳乏力:长期疲劳乏力是很多干燥综合征患者的主诉之一。   

      (3)血细胞减少症:约1/4干燥综合征患者有贫血，多为轻度的正细胞正色素性贫血。30%患者的白细胞低于正常值，25%患者的嗜酸性粒细胞或淋巴细胞增多;14%的血小板低于7.0 x 109/L。两个系统同时低下者较少见。

可乐加水

以下所述均为原发性干燥综合征患者的检查结果。在继发性干燥综合征中，其他疾病的检查结果可能更具特异性，或者检查结果仅显示出其他疾病的特点。
; E6 R6 _9 I  u) A
/ D+ f/ g, [4 I; U   一、血常规及血沉检查   

* R% Y- C5 n8 }      可有红细胞、白细胞和血小板减少，90%患者的血沉增快。
) g( p* |/ e+ \& l
   二、免疫学检查   

+ \; o- ]0 p8 |- m; }      1.高球蛋白血症   
( E. D/ c3 Q, l9 S. Q6 d% ?- u& _5 Z
5 o# `; A6 Y: J1 I      此为本病的特点之一。50%的干燥综合征患者白蛋白减少和多株峰型球蛋白增高，三种主要免疫球蛋白皆可增高，以IgG最明显，亦可有I护和Igm增高，但较为少见，程度也较轻。因为血清IgG水平与口腔病变、唾液腺肿大、肺病变、紫瘫、口眼干燥指标、自身抗体以及急性期反应物的相关性十分明显，所以国外有学者建议将血IgG水平列为判断干燥综合征活动性的指标。巨球蛋白或混合型冷球蛋白血症较少见，此类患者临床常有高粘滞综合征。   

3 g" |# \1 j0 \! s/ ^      2.抗核抗体   
7 w- K( N3 X7 V' m+ [
5 }- B2 }6 M# h* U      约2/3患者抗核抗体阳性(大多为颗粒型)。以抗可溶性酸性核蛋白SSA(Ro)和SSB(La)抗体的阳性率最高，分别为75%和52%o其中抗 SSB抗体的特异性最高，仅出现于干燥综合征和SLE患者中，但抗 SSA蛋白52kD部分的抗体更常见于干燥综合征患者，而抗SSA蛋白60kD的抗体更常见于SLE患者;而且这两种抗体在SLE患者中的阳性率和滴度常低于干燥综合征患者，所以可作为干燥综合征标记性抗体。由于抗 SSA抗体可出现于其他疾病，也可见于健康者，故抗 SSB抗体的诊断更具意义。当二者均为阳性时，应首先考虑干燥综合征的可能，但是这两种抗体与疾病活动性无关。抗SSA和抗SSB抗体在干燥综合征和系统性红斑狼疮中的阳性率分别为75%,35%和35%,15%。目前在我国检测的抗 ENA抗体，主要用免疫双扩散法及免疫印迹法。前者不能分辨抗SSA抗体中是否对60kD或52kD蛋白反应，而后者则需根据所采用的抗原的性质而定。现市场出售的抗原均系用小牛胸腺所制，这一抗原没有60kD蛋白，必须用细胞株抗原始能显示60kD蛋白，才有助于系统性红斑狼疮的鉴别诊断。对60kD蛋白反应的抗SSA抗体对系统性红斑狼疮的诊断具有较高特异性。

      3.器官特异性抗体   
% |! D; A* n2 _3 K$ A1 A
      抗唾液腺导管上皮细胞抗体的阳性率在原发性干燥综合征患者中为25 ，在干燥综合征合并类风湿性关节炎的患者中高达 70%一80%。抗甲状腺球蛋白抗体和抗胃壁细胞抗体阳性率各为30%，抗线粒体抗体和(;oombs试验(抗人球蛋白抗体试验)的阳性率各为10%。

5 h, W# T+ `$ X1 s! p7 A5 ~      4.类风湿因子(RF )   

      约3/4患者类风湿因子阳性，以Igm型RF为主。大部分原发干燥综合征患者的 RF都是一种可以被单克隆抗体 17-109所识别的独特构型。

. a0 ]0 v/ t, b9 M* w2 V   三、唾液腺检查   
% Q1 s8 n* X1 b3 x- r/ ~
      1.唾液流t测定   

      是测定口干燥症的敏感指标。方法一:此法最常用。置小杯于腮腺导管口，在舌的边缘滴数滴柠檬汁，5分钟后分别收集两侧腮腺分泌液。一侧腺体于10分钟内分泌少于5ml为阳性结果。方法二:含糖试验。即将蔗糖压成片，每片800mg，放在舌背中央，记录完全溶解时间，)30分钟为阳性。   

      2.腮腺造影   

      于腮腺导管内注人造影剂(40%碘油)，可见各级导管不规则，有不同程度的狭窄和扩张，碘液可淤积于腺体末端呈葡萄状。有人将本病的X线造影分为肿大型、感染型、占位型和向心性萎缩型四类，反映腮腺病变情况。给予酸性物质刺激后可了解腮腺功能情况。   
  V+ @$ b5 y( u/ b& W, i; A
      3.腮腺闪烁扫描和放射性核素测定   

      常用放射性核素为99M得，静脉注射后做腮腺正位扫描，可了解腮腺病变程度。同时由于唾液腺能浓缩99m褥至唾液内，收集唾液标本测定其放射性计数，可反映腮腺功能。
  b: |1 U" l) S  U6 j
, |) h) w3 x) c. v) N6 W      4.腮腺活检   
$ f3 [9 G7 F9 j; {7 [% G
      此法敏感而且特异。由于小的唾液腺如唇、硬9、鼻粘膜等处的腺体与腮腺、领下腺相似，因此前者的活检能反映后者的情况。取表面正常、至少包含四个腺体小叶的唇粘膜活检，有病变者可见成簇的淋巴细胞、浆细胞浸润。记录腺泡组织内淋巴细胞聚集程度:细胞数在50以上为一个病灶，若在4mm2内能见到1个以上病灶即为阳性。此外尚可见到腺体萎缩和导管狭窄等。   

4 z( L+ K" W2 u7 B: ^0 d      5.唾液蛋白检查   
6 b* x9 K# z! ~5 r* j1 Z
      血清和唾液中p2微球蛋白(P 2-M)水平增高，后者更高。而且二者均与唾液腺病变程度和疾病活动度呈正相关，可作为监测指标。

   四、泪腺检查   

, u; ?4 v& m+ }0 ?* D9 l8 ]      1. Schirmer' s试验(滤纸试验)    本试验假阳性和假阴性颇多。用 5X35mm滤纸1片，距一端5mm处折成直角，将该端置人眼睑结膜囊内，5分钟后取下滤纸，自折叠处测量潮湿程度，少于 lomm 为阳性。Schirmer ])I试验(Schirmer' s试验的改造):利用鼻泪反射的原理，将棉签轻轻塞人鼻孔，再同时测量双侧泪液分泌的增加量。   
6 O$ V. r6 Q6 i# V
      2.角膜染色试验   

      用1%玫瑰红溶液滴人双侧结膜囊内，随即用生理盐水洗去 检查角膜和球结膜，染色点?10个者表示有损坏的角膜和结膜细胞。本试验对诊断干燥性角膜炎价值较高。   

      3.泪膜破碎时间测定(BUT试验)   
, _: g; C- o7 E1 u2 a9 F' m
      凡短于10秒者为阳性。   

/ c; H2 o& K# ]% \3 `3 c) l      4.结膜活检   
" N/ f- b& l( j& m
* c+ Y* X' n- o5 ]& Q+ V" }      与腮腺活组织检查类似，凡结膜组织中出现灶性淋巴细胞浸润者为异常。

可乐加水

干燥综合征缺乏特异的症状或体征，唇腺活检可以作为口干燥症中最特异的诊断标准。此外，还可运用定量组织免疫学(quantitativeimmunohistology)，检测唇腺标本中是否有包含I必浆细胞的减少以及包含馆G和Igm浆细胞的增多。与唇腺活检计数淋巴细胞浸润灶相比，这项检查更为敏感和特异。

$ Z+ G! C+ p2 D) O   一、诊断   

      本病最常见于中年女性，大多起病隐袭，进展缓慢，以口眼干燥为主要表现。口干燥症是最常见的首发症状。许多患者早期就出现明确的口和/或眼干症状，但也有少数患者早期仅表现疲劳乏力等非特异性症状，容易被漏诊或误诊。内脏病变程度轻且不特异。病程中，可能依次出现浅表外分泌腺肿大，内脏淋巴浸润，乃至淋巴瘤，亦可只有其中一种或两种改变。通常从第一个症状的出现到最后确诊干燥综合征需要8--10年的时间。国外学者在调查了132例希腊干燥综合征患者后做出了统计(表50-3)。

: W7 i* L1 H7 r" L! E6 T0 j          50-3.jpg (24.73 KB)
, F2 ^# M' G% H8 {
2007-8-27 14:55


* \. M& q% w6 W$ b7 \      正因为干燥综合征缺乏特异的症状或体征，所以目前国际上有多个干燥综合征的诊断标准，尚未得到统一，现分别介绍如下:
% }# i3 C3 \9 U& h) Q
      (一)哥本哈根(Copenhagen)标准(1976一1977)   

       原发性干燥综合征应同时具备以下两条要求，并排除任何已分类结缔组织病的存在:
7 z3 X, K7 k9 c7 ~
       I.口干症:应同时具备至少以下两条:        

5 b, l% H4 R( d/ M                   A.唾液流量测定为阳性结果，      
& C" D2 U3 o, M3 n% F   
9 V  |2 A2 u6 x$ w* i3 W6 D! S                   B.唇腺活检为阳性结果，         

                   C.腮腺闪烁扫描和放射性核素测定为阳性结果。
% ^. \9 h- Q) z* M- A( G4 J. ~" S% L
      II眼干症:应同时具备至少以下两条:         

                   A. Schirmer试验阳性;         
/ O! X) e; F) G1 G$ k9 O
                   B.泪膜破碎时间测定阳性;         
( d/ S0 \2 F* B% z+ g6 O2 F
5 T! {  D' y. K0 S( B9 R                   C.角膜染色试验阳性。
7 a+ n0 J$ B  \: w  ]! Q
      (二)圣地亚哥【Sandiago)诊断标准(1986)
& b5 `; z  N4 Q! S/ G# J" ]. X
      I.原发性干燥综合征:同时具备以下三条，并排除II中涉及的所有疾病。      

3 x8 L. E7 U3 M! Z: y8 v& S      A.具有眼干症的症状和体征:同时具备以下两条:         
0 G( Y. A  |( J8 I0 [
6 g- y* ^) R7 g, x$ f                  a) Schirmer试验阳性;         
9 ?% i( n# ]/ T: V
                  b)角膜染色试验阳性。      
; W0 v) R& Q$ J5 I
      B具有口干症状和体征:同时具备以下两条:         
3 a( o8 t% u; Q8 t2 C. u
                  a)唾液流量测定为阳性结果;         
9 B/ S. D. C1 E. P* B
* }1 A: s' @; p( a' X- a                  b)唇腺活检为阳性结果，四个小叶平均计算，淋巴细胞浸润灶应大于或等于2，每一个灶应等于或大于50个淋巴细胞聚集。      
2 G" i9 B+ p4 ~9 l* j% n  S; N      C.血清学的自身免疫证据:具备以下三条中任意一条:         

                  a)类风湿因子滴度大于1 320;         
) v' G9 C$ d" {8 K
( }5 K3 Z& |3 k# z6 k7 z  L! D                  b)抗核抗体滴度大于1 320;        

7 a$ h& ?( ]& z/ O                  c)存在抗SSA和抗SSB抗体。
9 v( `1 p1 F2 W; ?% Z0 M$ \
       II.继发性干燥综合征:      
# h$ J0 I8 W2 m, h' ]' E: d
                 A.具备上述临床症状和体征，同时也符合类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎、系统性硬化或者胆汁性肝硬化的诊断标准;      
                 B.应排除以下疾病:类肉瘤病，发病早于干燥综合征的淋巴瘤，艾滋病，乙型或丙型肝炎， 原发性纤维肌痛，以及其他已知可引起自主神经元病变，干燥性角膜炎或唾液腺肿大 的疾病。
# H1 j2 w* H! N7 z
- z9 O, [5 i4 [$ L! M# Y. I5 s# T                确诊干燥综合征时必须具备唇腺活检的阳性结果，否则认为可能患此病。

4 {9 \" r! g  F9 h      (三)欧洲诊断标准(1992)
' b$ M( W) {; `4 u6 y% d- Y+ l
2 h, O% O) G$ V1 d# U4 V0 Q      I.眼部症状:具备以下三条中任意一条:     
% X6 g+ ]$ Z8 M4 b8 w  n- ~  v/ S: n
               A.每日出现并持续三个月以上的眼干燥感;      
) E6 p$ ~5 m7 M. L6 w) t
               B.反复出现的眼内沙子感;  

$ g: \8 D0 ^5 h! ]               C.每日_使用三次以上的人工泪液。

      II.口部症状:具备以下三条中任意一条:   
' q  E% O, Z0 L( p/ u" v
1 y9 J8 i* H( d               A.每日出现并持续三个月以上的口干燥感;   
, Q; i0 C# c! ]+ b% S5 O
               B.反复出现的眼内砂子感;      
: `6 H, F7 W( M4 G4 g) H* k
7 p! }; y8 U7 d$ ]               C.每日使用三次以上的人工泪液。
! {  G1 Y1 A  N( L1 Y2 v
" [9 f2 r3 C$ [) Z3 w3 c: k       III.眼部体征:具备以下二条中任意一条:      
' v) W5 r# b; L
) E/ D% ]1 Q" n               A. Schirmer试验阳性;      

! b8 X% L" g+ I* _- w% b+ [/ i               B.角膜染色试验阳性。

       IV.组织病理检查:   
& {  m  L# G' k3 R; ?  G0 a! E1 C
& i! n2 @" U+ c              唇腺活检为阳性结果。
( b, q/ s' _, e
/ B+ R/ w" o8 F( H1 g       V.口部体征:具备以下三条中任意一条:   
  r/ x% [0 E- `3 [3 \) B2 X  S
" {6 ^2 _) ]% O4 ^% Z! i              A.腮腺闪烁扫描和放射性核素测定为阳性结果;     

# g' P) k  `) `; t$ X              B.腮腺造影为阳性结果;     
. w5 ?- \/ w% [, Y: n, }
2 f' _& A" d- A              C.唾液流量测定为阳性结果。

7 a$ G9 D# r: ?2 [      VI.自身抗体:具备以下三条中任意一条:   

              A.抗SSA(Ro)和SSB(La)抗体;      
, {) b- N! X, c4 ^
              B.抗核抗体;     
3 `# B' x" Z9 O' G, t9 ]
7 }1 d" _; T& y              C.类风湿因子。   

* k" O' ]/ n4 l$ j       原发性干燥综合征应排除以下疾病:发病早于干燥综合征的淋巴瘤、获得性免疫缺陷性疾病、类肉瘤病、移植物抗宿主疾病。
: L. ]! ], X7 K( X$ l
      诊断原发性干燥综合征，具备上述6项中的3项时，敏感性为99.1%，特异性为57.8%;具备上述6项中的4项时，敏感性为93.5%,特异性为94.0%。所以，通常使用后者作为确诊要求。   
9 \; N# [# @7 [% R+ P& [$ `) ~
      (四)2002年修订的干燥综合征国际诊断(分类)标准(revised international classification crite-ria for Sjogren's syndrome, 2002)
表1，　干燥综合征国际分类标准(2002)
( a* D2 ^) d; z4 F( mⅠ. 口腔症状:3 项中有1 项或1 项以上:
      1. 每日感到口干持续3 个月以上
      2. 成人后腮腺反复或持续肿大
) f/ |0 M9 V! O# m( T      3. 吞咽干性食物时需用水帮助
, L! s- v9 g$ X8 T# f+ ~) EⅡ. 眼部症状:3 项中有1 项或1 项以上:
      1. 每日感到不能忍受的眼干持续3 个月以上
. M! A+ G; s1 `- ?( P9 L      2. 感到反复的沙子进眼或砂磨感
7 z; f8 t% i% M$ t# w4 \  @" G3 H      3. 每日需用人工泪液3 次或3 次以上
Ⅲ. 眼部体征:下述检查任何1 项或1 项以上阳性:
; ^/ p3 q5 v8 \4 w% u6 R* }# U      1. Schirmer I 试验( + ) ( ≤5 mm/ 5 min)
      2. 角膜染色( + ) ( ≥4 van Bijsterveld 计分法)
Ⅳ. 组织学检查:小唇腺淋巴细胞灶≥1
Ⅴ. 唾液腺受损:下述检查任何1 项或1 项以上阳性:
     1. 唾液流率( + ) ( ≤1. 5 ml/ 15min)
3 G4 C. J" ~9 Y/ o/ d     2. 腮腺造影( + )
6 O, s# z+ w4 e* C     3. 唾液腺核素检查( + )
Ⅵ. 自身抗体:抗SSA 或抗SSB ( + ) (双扩散法)
诊断具体条例
" L( Q% {. n- _+ @9 Q5 G- P1. 原发性干燥综合征:无任何潜在疾病情况下,按下述2 条诊断:
        a. 符合上述标准中4 条或4 条以上,但条目Ⅳ(组织学检查) 和条目Ⅵ(自身抗体) 至少有1 条阳性
- i/ [5 ^! a- y( F  M         b. 标准中Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ4 条中任何3 条阳性
2. 继发性干燥综合征:患者有潜在的疾病(如任何一种结缔组织病) ,符合条目Ⅰ和Ⅱ中任何1 条,同时符合条目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ中任何2 条
: S, B0 _! k7 T* e- Y3. 诊断1 或2 者必须除外:颈、头面部放疗史,丙型肝炎病毒感染,艾滋病,淋巴瘤,结节病,移植物抗宿主病,抗乙酰胆碱药的应用(如阿托品,莨菪碱,溴丙胺太林,颠茄等 其中霍奇金病1 例,非霍奇金淋巴瘤24 例,包括20 例B 细胞系淋巴瘤和4 例T细胞系淋巴瘤;另有2 例为多发性骨髓瘤。恶性肿瘤和SS 的关系引起与会者高度关注。

可乐加水

干燥综合征目前尚无理想的治疗方法，其治疗包括局部治疗(如口干、眼干以及其他部位的干燥)、系统性治疗(如出现血管炎和/或神经系统病变)以及其他的对症治疗，如乏力、睡眠障碍等。治疗的目标在于缓解症状，减轻疾病对机体长期损害造成的危险。在进行治疗前需对病变范围、活动程度以及严重程度进行评估。

5 L: H& R: o9 r   一、局部治疗   

      1.眼干的治疗   
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& G7 [6 d6 v6 f% Y: k- A      (1)人工泪液:人工泪液是治疗眼干燥症的主要药物，其主要成分有两种，一种是0.9%的生理盐水和其他电解质，代替泪液中的水分;另一种是具有固水作用的按甲基纤维素或葡聚糖以增加人工泪液的粘性，可在眼球表层形成一层薄膜，延长人工泪液的保湿时间，从而减少人工泪液的使用次数。如果患者晨起时眼睛分泌物多导致视物模糊，应该在睡前使用粘性较大的眼滑润剂。需注意的是，使用含有粘性成分的人工泪液可产生短暂的视觉模糊，而且可能堵塞下眼睑的睑板腺引起眼睑炎症，并可加重眼干燥症。   
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      人工泪液可分为含防腐剂和无防腐剂的两类，常用的防腐剂为洁尔灭 (benzalkonium chloride)和硫柳汞(thimerosal)，近年来不断有新的刺激性小的防腐剂用于人工泪液。含有防腐剂的制剂会刺激眼球造成不适，如果使用频率大于每4小时一次，最好使用不含防腐剂的人工泪液。   
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      意大利学者最近发现含有透明质酸钠(sodium hyaluronate)的人工泪液可以改善眼干燥症，加速眼球表面的损伤修复。其药理作用除与透明质酸的滑润作用和保水作用有关外，还与透明质酸刺激CD4《透明质酸受体)在角膜和结膜细胞的表达、抑制局部炎症有关。  

4 k; p) ~6 o. u1 {5 j4 f8 k5 K      应根据患者的具体情况选用合适的人工泪液，使用时无量的限制。   
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3 z8 B" `7 C( g5 M+ @      (2)泪点封闭:眼球表面泪液的含量取决于泪腺分泌的速度和数量以及从泪小管排出和蒸发量之间的平衡。如果患者每日需使用多次人工泪液或泪腺已基本无分泌功能，可以考虑行泪点封闭术。开始时可以考虑用胶原蛋白、塑料塞或小管内填塞术进行暂时性封闭以观察疗效，如有效则用电烙术或激光术行永久泪点填塞术。对于泪腺仍有分泌能力的患者，慎行泪点封闭术，以免引起溢泪而给患者带来新的痛苦。   

4 J4 y+ i! N, Y$ s      (3)增加空气湿度:使用加湿器增加空气湿度有助于保持眼睛湿润，最好使用蒸馏水。另有特制的含水眼罩可以减轻眼睛水分的蒸发。    另外，SS患者应该避免使用抗胆碱能和抗组胺类药物。   
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4 g2 x  k) K% W2 D, @$ L      2.口干的治疗   

- K. S# l6 C0 X& K7 q* r3 P% d      (1)补充水分:SS患者口干最直接的解决办法之一是大量饮水。必要时可以使用人工唾液，其成分包括甲基纤维素、山梨醇和盐分，起到湿润和润滑口腔的作用，部分患者可能不耐受。患者尽可能避免使用抗胆碱能和抗组胺药物。使用加湿器增加空气湿度有助于减轻患者口干症状，如果水硬度大，建议使用蒸馏水。   
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      (2)刺激唾液腺分泌:较简单的方法是咀嚼无糖口香糖等刺激唾液腺的分泌。目前可供选用的药物主要为胆碱能受体激动剂，包括salagen(匹罗卡品片，pilocarpine)及evoxac(化学名:cevimeline )。乙酞胆碱能受体分为毒V-碱样(M型)和烟碱样(N型)两类，其中毒覃碱样受体至少又可有 5种亚型，其中M3对于唾液腺和泪腺的分泌功能最为重要。因此能特异性刺激M3受体的药物是治疗SS口干和眼干的首选药物之一，但其功效有赖于残存腺体的数目。   

) J, \& }- }4 Z8 x6 n; N      匹罗卡品于1992年首次用于治疗SS患者的口干症取得成功，该药也用于头颈部放疗引起的口干。最近新研制的药物为cevimeline，与匹罗卡品相比，cevimeline对胆碱醋酶受体 1和3(M1和M3)有较为特异性的作用(M1和M3主要分布于唾液腺和泪腺上皮细胞)且疗效持续时间较长(其半衰期较匹罗卡品更长，3.7h对1h). cevimeline刺激唾液腺和泪腺的分泌作用类似匹罗卡品在于刺激M3受体使尚正常的腺体分泌，而其出汗和腹痛等副作用明显小于匹罗卡品，对SS患者口干和眼干的治疗都取得了满意的疗效，因此其为一有希望的改善SS患者干燥症状的口服药。匹罗卡品的使用剂量为5mg口服，3--4次//do cevimeline 30mg口服，3次//d。

$ ?0 |9 ^( b) B) f: i4 w1 U! n     上述2种药物常见的副作用包括出汗(镇29%)、头痛、视力障碍、流泪、呼吸窘迫、低血压、休克、心律失常、震颤、胃肠痉挛以及精神错乱。避免用于胆石症、胆管疾病、肾结石、未控制的哮喘、急性虹膜炎、闭角型青光眼以及有认知和精神障碍的患者。与其他胆碱能药物合用时有协同作用，与R受体阻滞剂合用时会加重心脏传导系统的异常;与 CYP2D6的抑制剂(如氟西汀、胺碘酮、奎尼丁、帕罗西汀)和CYP3A3 /4的抑制剂(如伊曲康哇、硫氮罩酮、酮康哇、维拉帕米)等药物联用，会增加cevime-line的毒性。   
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" ~0 C# s' e- v; Z5 g      另有研究发现基因重组的干扰素a2，能改善口干、眼干的症状。   

4 c. c+ w0 r8 J      3.皮肤以及阴道千燥   

      皮肤干燥可使用皮肤润滑剂和皮肤保湿剂。阴道干燥可以使用阴道润滑剂，对于绝经后妇女可以阴道局部使用雌激素。注意预防阴道的酵母菌感染。   
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4 d- e% w0 i- m1 X% \' D      4.呼吸道的管理   

9 _+ h  Q9 |( V0 }. G5 H6 \      (1)口腔卫生:患者应定期行口腔科检查;选用不含除垢剂的牙膏以减少对口腔的刺激，使用含氟化物的牙膏以减少牙釉质的丢失。配戴义齿的患者需要给义齿定期消毒。如发现口腔念珠菌感染和口角炎可局部使用抗真菌药物治疗，如制霉菌素片，偶尔需口服氟康哇。

      (2)鼻腔和鼻窦炎:SS患者因鼻腔和鼻窦分泌物减少，易患鼻窦炎，在这种情况下患者常张口呼吸而加重口干症状，睡觉时尤其如此，因此需及时治疗。治疗时可用生理盐水行鼻窦冲洗;同时可于鼻腔局部使用糖皮质激素，推荐使用布地奈德(Budesonide)，该药在吸收后即分解为无活性成分，很少引起激素的系统性不良反应，如青光眼，而且该药不含防腐剂，无局部刺激和不适等副作用。避免使用抗组胺药物。   

      必嗽平可缓解呼吸系统症状，剂量为16mg,3次//d，或更大剂量。

   二、全身治疗   

      1.非系统受累的治疗   
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/ {" F3 c) m  C4 o* Q      非系统受累包括关节痛、关节炎、皮疹、疲劳乏力、肌肉疼痛以及淋巴结病等，如此时患者查血沉增快、7一球蛋白升高，则上述症状多由炎症造成，可选用适当的药物治疗。关节肌肉疼痛可以使用对乙酞氨基酚或NSAIDs治疗。部分原发干燥综合征患者可以出现滑膜炎，此时可以加用经氯唠治疗，5-7mg/(kg"d)，国内常用200mg, 2次//d，在此剂量下副作用很少见。经氯唆还可用于皮疹、疲劳乏力的治疗。对于难治性关节炎可以考虑使用慢作用药，如甲氨蝶吟7.5一15mg/周，来氟米特也可供选用。   

      部分患者可能出现腮腺感染，常见的致病菌包括金黄色葡萄球菌、链球菌或肺炎球菌。常表现为单侧腮腺肿大，伴有局部的红、肿、热、痛。有时需警惕腮腺肿瘤的可能，此时腮腺质地变硬，需活检证实。   
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( |" }7 {* b) }( y8 R      2.系统受累的治疗   
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      SS病理基础是以淋巴细胞浸润为主的炎性病变，局部干燥症亦不例外。一旦诊断清楚、临床症状较明显时，应考虑使用中、小剂量的糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，这对提高体内多种腺体分泌功能有益。炎症控制后，可解除因炎症水肿对腺体挤压的作用，发挥正常组织的潜在作用，有利于腺体达到最大限度的分泌功能。当SS患者出现主要脏器受累时，如间质性肺病、神经系统病变、血管炎、溶血性贫血、肾炎，需用糖皮质激素和环磷酞胺等免疫抑制剂治疗。糖皮质激素如泼尼松用量0.5一lmg/(kg "d),甲氨蝶吟(MTX 7.5一20mg，每周一次)、硫哇嗓岭 (50一100mg/d)、环磷酞胺(CTX) 1-3 mg/(kg"d)口服，或0.75 g/m2,平均0.5一lg/m2，静脉冲击治疗，每月1次。环抱素A也可考虑使用。有严重脏器活动性受累者可予甲泼尼龙冲击治疗，l gm/次静脉点滴，每3一4周一次。SS患者使用糖皮质激素时更应注意副作用，如胃肠分泌减少，而且可能加重猖撅龋。   
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9 D: X  C, H: _      已经由临床试验证实TNF+的受体拮抗剂etanercept(商品名Enbrel)和TNF。的单抗in-fliximab(商品名Remicade)对SS的治疗有效，但远期疗效仍有待于进一步观察。   

      3.合并症的治疗   

' N; @$ o5 I$ V      (1)肾小管酸中毒:对于合并肾小管酸中毒的患者，除应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗外，还应对症治疗，给予补钾和纠正代谢性酸中毒。补钾以构椽酸钾为佳。   

( o6 P5 l3 J- o8 E: A! h9 y* Y. q      (2)肝脏损害:和SS相关的肝病主要包括原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎和丙型病毒性肝炎，应针对各种肝病分别给予治疗。   

      (3)恶性肿瘤:ss患者合并淋巴瘤最常见，包括非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病以及粘膜相关性淋巴组织淋巴瘤(MALT)。最初多发生于唾液腺或颈部淋巴结，随后可在淋巴结以外的区域如胃肠道、甲状腺、肺、肾、眼眶等处出现。淋巴瘤一旦诊断明确，即应积极治疗。

      (4)抗磷脂综合征:伴有抗磷脂综合征的ss患者需要长期抗凝治疗。

9 Q) e5 k4 O: S1 @+ \: z   三、造血干细胞移植   
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      包括国内国外，目前共检索到4例SS患者行造血干细胞移植。1例SS患者合并慢性髓性白血病而行异基因造血干细胞移植，抗SSA/SSB在移植6个月后转阴，但ANA一直没有转阴;另2例SS合并淋巴瘤，为治疗淋巴瘤而行自体干细胞移植，移植后淋巴瘤得以完全缓解，其中1例于移植后 2个月内SS症状和实验室指标有缓解，但2个月后SS病情复发;另1例患者移植后临床症状和实验室指标一直无改善。北京协和医院的1例 SS患者是4例患者中惟一针对SS原发病而行自体干细胞移植的，目前已随诊2年余，患者的临床症状和实验室指标皆有显著改善。目前进行自体干细胞移植的SS患者人数较少，其远期效果仍有待于进一步观察。
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   四、SS妊娠的治疗   

$ t( J9 a. a6 D" i1 I      SS患者妊娠后应定期进行胎儿的监测，尤其是对抗-SSA/SSB阳性的患者。如果监测发现胎儿出现心率减慢，提示房室传导阻滞，则推荐使用地塞米松。与泼尼松相比，该药可以通过胎盘，而且不需要经过体内代谢即能发挥作用。经治疗后，部分胎儿出生后心率能维持正常水平。   

1 b# G( l7 ~9 [8 a# k   五、预后   
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      干燥综合征患者的预后良好，无内脏受累生存时间接近普通人群。死亡原因主要为纤维性肺泡炎、肺动脉高压、’肾功能衰竭、恶性淋巴细胞增生、中枢神经病变。     
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