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发表于 2008-12-10 17:09:05
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47-4-第四节 类风湿关节炎的关节外表现
关节外表现是类风湿关节炎临床表现的重要组成部分,了解关节外表现对认识类风湿关节炎的全貌非常重要。关节外组织器官受累症状的出现有时先于关节病变。病程早期时,RA患者的全身表现如疲倦、体重减轻也可以较关节病变更为突出,这些均反应出RA是一个系统性疾病,而不仅局限于关节。 4 L6 K3 N* I, H! u8 d8 c' z0 P
7 _3 \ S# e6 p8 t2 d( b 血管炎、浆膜炎、肉芽肿以及多因素所致的贫血、骨质疏松、皮肤变脆等多种表现都可见于RA,而且类风湿因子阳性的RA患者出现的频率高于血清阴性的患者。除了如胸膜炎、血管炎、心包炎等关节外器官受累多见于男性外,其他的症状在男女患者中的比例大致相同。相应的实验室检查结果有助于了解各器官受累的情况,常见的表现有:血沉增快、贫血、血小板计数的变化、肝功异常等。; \4 N' _/ J: Q, D; Z# _# o
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一、类风湿结节0 v' h8 |+ A8 Q: X
) I+ j5 T& d" K$ q' P( P4 U 平均每4例RA患者中就有1例发生类风湿结节,10%左右的患者结节出现于病程的第1年。类风湿结节的出现多与类风湿因子(RF)相伴,很少见于RF阴性者。常见部位为关节伸面、受压部位或经常受到机械摩擦处,如尺骨近端鹰嘴、足跟、枕部、坐骨结节等处。结节可以单发或多发,直径从几毫米到两厘米以上不等,质地较硬,常与其下的骨面粘连,通常无压痛,但可形成溃疡,特别是在长期卧床的病人,最终可发展为瘘管。病理显示肉芽肿样改变,结节中央是纤维素样坏死,其外包绕多数成纤维细胞。目前认为,类风湿结节的发生是由于局部损伤导致血管破裂、RF以及各种免疫复合物进入组织引起局部炎症所致。 - B5 t9 V4 Y8 k# q( G, L3 n# ~
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类似的结节也可见于某些肉芽肿疾病,因此类风湿结节的出现并不具有诊断的特异性。 3 L+ I7 o2 x% b% [
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有的学者根据结节位置的深浅,将类风湿结节分为皮内结节、皮下结节和深部结节。通常所说的类风湿结节多指皮下结节。皮内结节较少见,手指及臀部为好发部位,伴疼痛,其发生与血管炎有关,一般持续数周后可以完全消失,抗风湿治疗有效。深部结节常见于跟腱,查体容易发现。但位于指屈肌腱鞘内的小结节需仔细触诊方能发现,此部位的结节可阻碍肌键在腱鞘内滑动,产生“扳机指”现象。其他部位如胸膜、肺实质、心包、心肌等处,均可见结节样病变。肉芽肿是类风湿的基本病理改变之一,血管炎为其发病基础。 3 ~9 q% V3 u9 S; h( f
P+ {1 L% {9 R( j/ W$ d) s* O 多数情况下,类风湿结节的出现与 RA病清活动相关,随RA的病情好转而消失。少数RA患者可以多发的结节为突出的表现。使用药物治疗后,关节炎明显好转的同时,部分患者的结节可能反常性地增加。" M, V2 l3 z% L' ?, O& O1 L. V, E( D
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二、血管炎' n+ K% K- D8 R$ ?5 J- ]
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RA患者的尸检材料显示,血管炎的发生率约为25%,没有性别差异,多见于病程较长者。少数 RA患者可以血管炎为首发症状。有血管炎的RA患者多伴有高滴度的RF、低补体血症、冷球蛋白血症以及血清中含有大量免疫复合物。伴有血管炎的患者还多有血沉增快、贫血、血小板增多以及白、球蛋白浓度降低等异常表现。RA的血管炎,可累及大、中、小血管,导致多种临床表现,在同一个病人可呈现不同类型和出现在不同部位的血管炎。
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小血管炎与多种临床表现有关,类风湿结节的形成就是从小血管炎开始的。皮肤是小血管炎最常累及的部位,可导致皮疹,甲周小面积的皮肤梗死,指端坏疽,腿部溃疡。指端感觉神经功能障碍亦是小血管炎的一种表现,一般不进展为广泛的血管炎。有中小动脉炎症的RA病人中,HLA-DR4出现率较高,提示血管炎的发生有一定的遗传基础。病理表现与多动脉炎相似。急性期病变为血管壁的纤维样坏死和炎症细胞浸润。慢性病变表现为动脉壁纤维化,阻塞和再通。 0 B2 q4 [! D& L9 t
1 N+ W! s( ~' k3 k3 `' x' s& Y7 O 突发的单神经病变是血管炎较特异的表现,发生率很低。中枢神经系统可以受累,眼部表现如巩膜炎见于20%的RA患者,角膜溶解为少见的严重并发症。一项使用血管造影筛查的研究显示,25%的患者有隐匿的视网膜血管受累。心肺部的血管受累大约见于33%的患者。肺部的常见表现是肺泡炎和胸膜炎;出现心包炎者比较常见,心律失常则较少见,一部分病人可发生主动脉根部扩张和瓣膜破裂。肾脏表现为坏死性血管炎,少数病例可进展为肾功能衰竭,尿沉渣与血管炎的预后关系紧密。胃肠受累者比较少见,有时可能以急腹症就诊。直肠粘膜活检有时可显示坏死性血管炎。
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手指的坏死和神经病变是较严重的血管炎的表现,可能快速进展。有时血管炎可累及肠系膜动脉、冠状动脉和脑供血动脉。多部位的血管炎提示广泛的病变,预后不良。另外,Felty综合征合并血管炎较多。总体上,系统性血管炎少见,多出现于病程大于10年的患者,且多有关节骨质破坏,类风湿结节,高滴度类风湿因子等表现。有学者认为广泛的血管炎与激素使用有关,但是未用激素的患者也会发生血管炎。有些研究提示激素突然停用、剂量改变过快,可以引起血管炎加重。 ! p3 n4 r5 p' f, @( r1 j2 v6 p
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血管炎的表现常有波动性,其活动性与关节滑膜炎的活动性并不一致,如果系统性血管炎为RA首发症状,预后不佳,治疗要积极。& g2 c+ T2 {3 S3 I# K) v1 k2 u
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三、呼吸系统病变 E. _+ U- s6 P1 e8 A" M C
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RA患者的肺纤维化的发病率约为 11%,在多数情况下关节炎发生在先,但也有肺纤维化首先出现的病例,其临床表现与特发性肺纤维化相似,但症状稍轻,伴有柞状指者比较常见。影像学检查显示肺间质改变。肺功能检查显示肺活量下降。肺功能受损的程度与病情发展以及关节外表现成正比。急性期的病理改变为淋巴细胞和浆细胞浸润,慢性期可见广泛的肺间质纤维化。继发性肺功脉高压仅见于少数病例。 / D# x/ z# q, Z6 V+ L9 _
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胸腔积液多见于RF阳性、有类风湿结节以及男性的患者,常无明显的临床表现,须借助影像学检查方能发现。但也有一些病人症状出现较早,甚至是首发的临床表现。积液的常规、生化检查多为不典型的漏出液。积液中糖浓度低,补体浓度偏低,RF浓度可高于血清中的浓度。白细胞内可见RF的包含体。较特异的表现是巨噬细胞内含Igm包含体,偶有多核巨细胞,其胞浆拉长形成尾状,称为慧星细胞。若同时见到大量的无定形的蛋白样物质沉积(免疫球蛋白片段),几乎可以明确诊断。胸膜可显示肉芽肿改变。随着RA的病情控制,胸膜炎和胸腔积液可以随之缓解。长期积液会导致胸膜纤维化。
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& A$ h; f) m3 d% u4 \# Q 肺内的类风湿结节多数无临床症状,常见于RF阳性、有广泛的关节炎以及其他部位有类风湿结节的患者。肺内结节可发生于RA的任何阶段,甚至在出现关节症状之前,多分布于肺的外围和上叶,可单发或多发,大小为 1~8cm不等。结节中可形成空洞,亦可导致支气管胸膜痰。鉴别诊断上要考虑肿瘤、结核和霉菌感染等可能形成结节的疾病。对于孤立结节,诊断不清者,应考虑活检。
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RA患者合并尘肺时,可表现为多发的或散在分布于肺周边部位的、直径大于1cm 的结节,称为Caplan综合征,主要见于接触大量粉尘的患者。肺部的结节可以突然出现,同时伴有关节炎症状的加重。结节内亦可见空洞。病理学检查显示结节中央有坏死组织,含有胶原组织和为数不等的粉尘,外周为增生的成纤维细胞与类风湿结节相似。
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" F& U- b+ ^0 g s1 L5 w 闭塞性支气管炎是RA中的一种少见的肺部表现,其主要症状为突发的气短,有时伴有干咳。在双肺底可闻及散在的爆裂音,没有典型的肺气肿和肺纤维化的体征。胸片仅显示轻度的过度通气。肺功能检查显示小气道阻塞。 . r1 R& Y+ U* R; b, E8 a) e7 T
& V3 s, c9 W( y& W: ^( l9 p$ E 独立的肺部血管炎少见,多伴有其他肺部表现,如肺纤维化和结节等。- l, s& j/ A* i& g( m
' }6 n- i( W$ `5 D: t四、心脏病变
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RA患者合并的心脏病变中以心包受累最为常见,RA病人伴有心包损害临床表现者约占10%,有超声心动图异常征象者约为20%~30%,50%的RA病人在尸检时发现有心包损害。1%的RA患者以心包损害为首发临床表现,急性心包炎可出现于病程的任何阶段,多见于关节炎活动和RF阳性的患者。大约有一半伴有心包炎的RA患者同时合并胸腔积液。心包积液中可检出类风湿因子、免疫复合物以及多形核白细胞和红细胞,胆固醇浓度高,有时可形成胆固醇结晶。心包活检显示非特异的急、慢性炎症改变,有上皮细胞增生,淋巴细胞或浆细胞浸润,心包表面可见片状纤维素样坏死。有时心包表面可见散在分布的肉芽肿或结节。心包常常显著增厚。
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通常心包炎随RA病情的控制而缓解。一部分病人对NSAIDs治疗有效。如症状严重或者是通常的治疗效果不好,则需使用激素。激素可以有效地控制急性心包炎的症状,但不能预防复发,复发见于15%左右的患者。心包填塞和缩窄性心包炎并不多见。
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30%的RA患者可有心瓣膜受累,但只有少数病人出现瓣膜关闭不全,瓣膜狭窄者比较少见。瓣膜的病理改变主要为弥漫的增厚及纤维化。5%的尸检病人可见瓣膜有结节。
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RA患者可因结节性肉芽肿或弥漫的纤维化而引起心肌损害,通常无临床症状,很少影响心脏功能和形态,但是也有报道发生严重的坏死性心肌炎、弥漫性心肌病以及肥厚性心肌病的病例。根据尸检资料显示,15%的RA患者有非特异性的局灶性心肌炎,5%的患者有心肌结节,局灶性心肌纤维化亦可见到。 / B c* U T7 _% \9 z; W
8 k- v/ N% w9 ]3 e 肉芽肿、血管炎和心包炎继续发展,可以影响心脏的传导系统,导致心律失常,包括部分或完全束支传导阻滞。理论上淀粉样变可累及心脏,但临床上并不常见。 , B8 R3 S$ Q, S+ ]7 Q, F, K
1 ^7 \* U' {1 e- B2 B( k 有临床表现的冠状动脉炎较少见,确诊需行血管造影。尸检结果可见20%的患者有不同程度的冠状动脉受累。& t* y8 m8 k7 s6 s( r: O& v
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五、血液系统病变
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RA病人有贫血者比较常见,其原因是多方面的。譬如,血清铁和转铁蛋白浓度往往同时减低,提示存在铁的利用障碍。其原因可能由于机体中的铁蛋白和含铁血黄素合成增加,网状内皮细胞过多利用从衰老红细胞而来的铁,以及乳铁蛋白增加而使血清铁浓度降低。此外,亦可能与骨髓对促红细胞生成素的反应下降,无效红细胞生成,红细胞寿命缩短以及淋巴结和滑膜细胞对红细胞的吞噬作用增强有关。贫血的程度通常与RA病情的活动性相关。当伴有失血、营养缺乏、血液稀释、感染、自身免疫性溶血以及药物的骨髓抑制作用等其他情况时,贫血较重。 # Q: ~1 P& P! d
; d, O! s" J5 u. c 血小板增多常见于活动性RA,其程度与有活动性滑膜炎的关节数和关节外表现相关。RA中血小板增多并不伴随血栓发生几率的增加。RA患者伴有血小板减少者比较少见,可发生于某些药物治疗后和Felty综合征中。( B0 Z* \* a( `) c8 ^& W0 b( T
. a. U, A& j. Q. r4 G' | 高滴度的RF可诱发血液粘滞度增高,可导致神经系统症状和血管栓塞的临床表现。另外,在部分 RA患者的血清可含有抗凝物。
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/ A' q' d$ U/ K/ [! C1 g 在RA患者可有嗜酸性粒细胞增多,其原因可能与高滴度的类风湿因子、血浆球蛋白升高和补体水平降低有关。也有人认为免疫复合物和细胞因子有刺激嗜酸性粒细胞生成的作用。治疗RA的药物金制剂也可以引起嗜酸性粒细胞增加。 ; |& I3 R4 P/ E5 G
! Q8 o% } e5 ~+ y, i, T 淋巴结肿大常见于活动性RA,在腋窝、滑车上均可触及肿大、活动、无压痛的淋巴结。当RA病情被控制后,肿大淋巴结亦逐渐缩小。病理活检可见淋巴滤泡增生,有时与淋巴瘤相似。目前尚无RA与淋巴肿瘤相关的报告,但已知 RA与干燥综合征有关,因而推测RA患者淋巴瘤的发生率会较对照组偏高。" {# R5 P8 ?* R U% d/ b5 n
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六、肾脏病变
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/ A, O8 N/ C0 `) A 有许多因素可使 RA患者的肾脏受损,其中以淀粉样变、血管炎和药物最为常见。肾功能受损的程度与RA的病程、活动性、类风湿结节、类风湿因子阳性相关,说明肾脏受累是 RA整体表现的一部分。RA患者的淀粉样变是由AA蛋白的沉积导致的,肾脏为主要沉积部位。虽然近来的一项尸检结果表明,在严重 RA中有较高频率的肾脏受累,但临床上表现肾衰的病人却很少,即便有发生广泛的血管炎时也是一样。通过认真随诊,可发现一部分病人出现轻度的一过性的肾小球滤过率下降。另外,一过性血尿提示局灶的炎症。这与尸检研究的结果是基本一致的,一般少见严重的组织损伤。 0 O- V9 H2 p) ]
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在治疗类风湿关节炎的过程中,肾损害主要与三类药物有关:NSAIDs类药物是环氧酶的抑制剂,阻断前列腺素的合成,可导致肾灌注减少。在有高危因素的病人,如老年人、有肾衰病史、合并充血性心衰、使用利尿药后细胞外液减少,使用NSAID类药物很有可能引起肾功能恶化。NSAIDs可引起间质性肾炎并导致急性肾衰发生。对于使用NSAIDs药物后发生急、慢性肾衰的患者进行肾活检的结果提示间质性肾损害,并可进展至纤维化。②慢作用药物,如金制剂、D一青霉胺等,可致肾脏损害。同时,RA患者对环孢素A的肾毒性更加敏感,有人认为可能与同时使用NSAIDs有关。国外报道,约10%使用金制剂的患者出现蛋白尿,但很少进展至肾病综合征。1/3使用D一青霉胺的患者出现蛋白尿,肾病综合征的发生率为 10%左右。蛋白尿可出现在金制剂治疗过程中的任何阶段,但对于使用 D一青霉胺者,第二个 6个月的疗程中发生率最高。尿蛋白定量在停药后 1个月内有可能继续增加,而后逐渐减少,在有些患者尿蛋白完全消失需2年时间。多数患者肾功能检查结果正常。肾病理显示与早期的原发膜性肾病相同,光镜下为正常肾小球和轻度系膜细胞增生以及上皮侧的钉突形成;免疫荧光见颗粒状免疫球蛋白,特别是IgG,以及补体沉积。电镜示上皮下电子致密物,上皮细胞足突消失。免疫复合物在肾脏沉积提示免疫病本身参与肾脏损害,加重药物对RA患者肾脏的影响。③去痛剂肾病在20世纪50年代开始为人们所认识,与止痛剂的滥用有关,以后的20年中在世界各地广泛发现,其病理改变为间质性肾炎和毛细血管坏死。近年去痛剂肾病的发病率已随着Paraectamol使用的减少而显著下降。在处理上,及时发现并及时停药,对肾功能恢复至关重要。' N& q6 ]5 O" g) e7 [4 v8 p
k5 n6 e: ^/ K" C. g" t; _七、神经系统受累 4 a9 @) K0 g; p* E
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RA的神经系统受累分为中枢性和外周性两大类。其中中枢神经系统病变绝大多数是继发于颈椎破坏后的脊髓或脑干损伤。类风湿结节直接累及硬脑膜或脊髓硬膜造成神经压迫,血管炎累及中枢神经系统的情况非常少见。
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Y0 d h: ^; w: y 外周神经受压是RA外周神经系统受累最常见的形式,通常是由于神经通过炎症增生的滑膜和一个固定结构之间受到压迫所致。RA是腕管综合征最常见的病因之一。除正中神经外,尺神经、胫后神经及桡神经骨间后支也经常受累。神经压迫常起病隐匿,肌电图研究结果显示,2/3的病人在RA早期就已有神经受压。受累多从感觉系统开始,主要的临床症状是神经支配区感觉异常、疼痛,可自受压处向周围放射,以上症状可在夜间加重。随后受累神经支配的肌肉出现无力,甚至萎缩的表现。查体时,叩击跺管和腕管处可诱发相应症状(Tinel's sign)。尺神经受压会导致手指的不能伸展,临床上应与伸肌键断裂相鉴别。内科治疗包括控制滑膜炎症、休息、局部固定、注射激素等。如无缓解,需行手术治疗。另外,与血管炎相关的弥漫性外周感觉神经病变和单神经病变也属于RA外周神经病变的范畴。# i( i6 l2 [" [$ Q* f" \/ t) {* G
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八、胃肠道受累
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在病情活动或并存有其他的关节外病变的RA患者中,消化道病变的发病率较高。临床上可有消化不良、消化道溃疡甚至穿孔等表现。事实上,RA本身和各种治疗用药(如非类固醇抗炎药类药物)均可导致消化道溃疡,两者的作用有时很难区分。RA患者累及消化道的血管炎很少见,一旦发生症状较重,可表现为急腹症、消化道出血或穿孔等症状,预后较差,胃镜和直肠检查可明确诊断。淀粉样变有时也可累及消化道。
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& h2 ]3 P8 i& T) D九、肝脏病变 8 |, X' d4 O8 C6 v
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活动性RA可表现为肝酶升高。肝功能异常的程度与贫血、血小板增多、血沉增快相平行。炎症控制后,肝酶可恢复正常。肝组织病理改变主要为非特异性的单核细胞浸润。 $ R% X7 `3 x+ r- K3 j4 X! D5 k
5 ?8 e/ X( u- C/ g+ T2 d 65%的Felty综合征患者伴有肝脏损害。即使肝功能正常,亦可能发生组织学改变,包括汇管区纤维化、小叶结构异常和结节再生。结节再生可能继发于门静脉分支的炎症,是由免疫复合物介导的。由于存在上述病理基础,有些病例会发生门脉高压症,并发食管静脉曲张和上消化道出血。
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NSAIDs药物亦可导致肝功能异常,停药后可恢复正常,很少出现严重的肝脏损害。; |0 E2 S1 o1 C9 |$ a' T% U
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十、眼部受累 ) r7 L) [+ O4 \ @8 g4 A- k
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RA可直接累及结膜、角膜、巩膜和前葡萄膜导致病变。前葡萄膜更常见于强直性脊柱炎和幼年类风湿关节炎。
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结膜和角膜干燥症可见于10%-35%的RA患者,是RA最常见的眼部症状。有的患者只有眼干的感觉,而有的患者表现典型的干燥综合征的症状,如眼部灼烧感、异物感、泪少、畏光等。Schirmer试验和角膜染色可阳性。干燥症状的严重程度与病情并不一致。
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巩膜表层炎与RA病情活动相关,起病急,病变可以局限为结节,也可弥漫累及整个巩膜。临床症状为眼红、眼痛,但很少影响视力。该病常发生于巩膜前部。典型的病变是直径为几毫米的暗紫色的隆起,外周为充血的血管,可同时累及双眼。病程长短不等,可为一过性出现,亦可持续数日或数周。在有巩膜表层炎的患者中,发生系统性血管炎的比例显著提高。 ' ^2 }/ j0 [( ]4 l6 f6 v, V
8 L: Y- G7 u$ b6 f3 z 巩膜炎较巩膜表层炎少见,但与长期活动性关节炎、血管炎的关系更为密切。未经控制的巩膜炎可以逐渐进展到巩膜软化,甚至巩膜穿孔。巩膜变得透明,呈青石板样,常出现于巩膜前上部。患者常主诉眼部疼痛。病理组织学显示无细胞结构的类风湿结节和弥漫的巩膜组织坏死。如病变波及角膜,可导致角膜溶解、穿孔,亦称为角膜溶解综合征。
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$ Z/ V0 S7 ~, } 一种少见的眼部并发症,被称为Brown综合征,患者的症状是向上内注视时,出现复视,这是由于上斜肌腱鞘炎引起的。一些药物亦可影响眼部,肾上腺皮质激素可引起白内障和青光眼,金制剂可在角结膜沉积,奎宁类药物引起角膜病变和视网膜病变。
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十一、淀粉样变
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淀粉样变见于病程较长的RA患者,其发病率约为6%-15%。目前认为淀粉样变是由淀粉样蛋白A过度沉积所致。组织中的淀粉样蛋白A是一种纤维样蛋白,其前体为急性反应蛋白SAA,后者于炎症反应时在血浆中的浓度增高,并随着抗风湿治疗恢复正常范围。有人推测淀粉样蛋白A的沉淀发生于炎症恢复期,但具体发生机制尚不清楚。事实上,所有RA患者急性炎症期内SAA均升高,但只有少数发生淀粉样变,说明淀粉样物质沉积可能有其他因素,如遗传因素的参与。 ; k; K3 u# R, T: Y- L
! F$ c6 k9 p" o# N! D0 H RA的继发性淀粉样变可累及几乎所有的器官,如肾脏、心脏、肝脏、脾脏、胃肠道,胰腺、肾上腺、甲状腺及皮肤等,其中以肾脏病变最为突出。蛋白尿是肾脏淀粉样变最常见的临床表现。多数淀粉样变的患者行尿常规检查可发现尿蛋白增多,近1/4的患者表现为肾病综合征,部分病人最终进展为慢性肾功能衰竭。胃肠道从胃到直肠均可受累,多表现为间断腹泻,或腹泻与便秘交替。
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% Q; [0 }. V8 v( w 确诊淀粉样变需要有病理组织学的结果。皮下脂肪和直肠可取活检。出现淀粉样变者预后较差,肾脏受累是病死率增加的主要因素。目前尚无令人满意的治疗方案。有人报告,应用细胞毒药物、苯丁酸氮芥或瘤可宁后,可使淀粉样病变减轻,但其效果尚缺乏随机对照的临床试验的验证。临床上,应慎用肾毒性药物,积极治疗高血压,以保护肾脏功能。出现肾功能不全时,加用对抗慢性肾衰的保守治疗,以提高生活质量。处于尿毒症期的患者可行透析和肾脏移植。 |
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